唐 瓏 張勝容

(首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院腎內(nèi)科，北京 100010)

超聲促透給藥，即超聲給藥(ultrasound drug delivery)，又稱超聲促滲、聲透(phonophoresis)，是指利用超聲波促進藥物經(jīng)皮膚或黏膜吸收而達到全身治療的效果［1］，是經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(transdermal drug delivery system，TDDS)的一種物理促滲方法，可分為低頻超聲促滲(LFS，20～100 kHz)和高頻超聲促滲(HFS，0.7～1.6 MHz)。它是突破超聲波在現(xiàn)代醫(yī)學中大多被運用在診斷上的一種新型的、用于治療的手段。這種經(jīng)皮給藥方式已有將近60年歷史，20世紀50年代便出現(xiàn)關于超聲藥物導入的應用，如非侵入性治療神經(jīng)性疾病，包括帕金 森 ?。?］。 其 中 Fellinger 和Schmid(1954年)利用超聲導入氫化可的松治療手指多發(fā)性關節(jié)炎備受關注。此后，超聲促透給藥技術在國內(nèi)外醫(yī)藥學者的大量臨床及實驗研究中日趨成熟，并逐漸滲透到中國傳統(tǒng)醫(yī)學領域。茲就超聲促透給藥療法的優(yōu)勢、作用機制、中醫(yī)臨床應用相關研究等進行系統(tǒng)探討及總結(jié)。

1 優(yōu)勢

作為一種非侵入性、無創(chuàng)性的新型給藥方式，TDDS逐漸發(fā)展成為繼口服、注射之后的第三代給藥方法。因其獨特的優(yōu)點，更容易被患者所接受:①避免口服藥物在胃腸道滅活及肝臟首過效應的降解;②具有釋放藥物的人為可控性，可自主減少個體差異;③維持恒定的血藥濃度或藥理效應;④避免因注射帶來的疼痛等不適;⑤提高藥物安全性，降低不良反應。盡管有這些優(yōu)勢，經(jīng)皮給藥制劑仍被人體的先天屏障—皮膚的防御功能所限制，而其中角質(zhì)層屏障是藥物透皮的最主要障礙［3］。一般來說，相對分子量＜500的親脂性小分子有著較高的透皮滲透率［4］，大多數(shù)藥物透過皮膚的速度慢，給藥時間長，并且不能達到有效的治療濃度，尤其是大分子藥物，甚至需要借助特殊的方法才能提高皮膚滲透率。研究如何克服皮膚的屏障作用，逐漸成為新型經(jīng)皮給藥制劑研發(fā)的重點。而眾多超聲促透的研究已經(jīng)被證明能夠增加皮膚滲透性，包括親水性和大分子量的化合物，特別是在低頻超聲促透中［1，2，5］，最早且研究最廣泛的是蛋白質(zhì)。20世紀90年代初，Tachibana等［6］應用 48 kHz超聲促透對無毛小鼠成功導入胰島素。Tezel等［7］甚至能夠運用高分子量疫苗(破傷風內(nèi)毒素)作用于小鼠模型朗格漢斯細胞發(fā)生免疫反應，低頻超聲經(jīng)皮輸送1.3 μg可相當于皮下注射10 μg。

2 機制

超聲促透的原理主要是通過超聲波產(chǎn)生的能量，直接或間接作用于人體皮膚組織，產(chǎn)生某種生物效應，從而達到治療疾病的效果。目前較公認的超聲促透機制是 Mitragotri等［8］提出的 4 個方面:①熱效應，②空化作用，③機械效應，④對流作用。

2.1 熱效應 超聲波在傳播過程中，被藥物介質(zhì)、皮膚、組織吸收部分能量，由聲波轉(zhuǎn)化成熱能，引起目標組織局部溫度升高，同時與周圍組織產(chǎn)生溫差，造成熱傳導，從而增強局部血液循環(huán)，擴張皮膚毛囊、汗腺等進入點的導管口徑，增加藥物擴散率，達到提高皮膚透氣性、促進藥物吸收的效果。

2.2 空化作用 空化作用被認為是超聲促透的主要機制，可分為穩(wěn)態(tài)空化和瞬間空化。是指超聲波引起藥物介質(zhì)(尤其是液體介質(zhì))和皮膚細胞內(nèi)的氣泡形成、增長、振蕩、破裂，形成沖擊波，導致細胞膜出現(xiàn)空隙，這樣形成的通道大大增加了藥物的經(jīng)皮透過。有學者使用電子顯微鏡發(fā)現(xiàn)，低頻超聲輻照后的皮膚角質(zhì)層有亞微米水平的凹面出現(xiàn)，推測這可能由皮膚表面的空化效應形成［9］。Lavon 等［10］通過數(shù)字模型發(fā)現(xiàn)，超聲波會引起分布在角質(zhì)層脂質(zhì)雙分子層中氣泡的振動，整流擴散后角質(zhì)層中相鄰的氣泡合并并繼續(xù)增長擴散，形成通道。若不斷引向邊界，最終形成內(nèi)部傳輸路徑。亦有學者認為，在低頻超聲給予過程中，空化作用主要發(fā)生在耦合劑(超聲換能器和皮膚之間的介質(zhì))中［11］。

2.3 機械效應 超聲波將聲能轉(zhuǎn)化為機械能，其本質(zhì)便是一種機械震動，可以直接用來治療(如超聲手術刀、超聲碎石等)。超聲波通過震動傳遞能量，產(chǎn)生聲壓，促進細胞組織和藥物分子產(chǎn)生運動，從而增加滲透性，多用于改善局部循環(huán)障礙、促進慢性傷口愈合或軟化堅硬的結(jié)締組織等。Wollina等［12］應用不同頻率的低頻超聲作用于下肢靜脈潰瘍傷口患者發(fā)現(xiàn)，34 kHz的低頻超聲具有暫時性刺激、改善傷口微循環(huán)的作用。

2.4 對流作用 超聲波在多孔介質(zhì)作用下，引起周圍液體產(chǎn)生流動和旋轉(zhuǎn)，出現(xiàn)對流。這種對流能促使藥物向皮膚、汗腺、毛囊的通道流動和轉(zhuǎn)運，并能產(chǎn)生切變力，降低皮膚屏障，增加藥物的擴散性。

3 臨床應用

早在公元前1 300年的甲骨文中就有關于中藥外治的記載，隨著醫(yī)學理論的發(fā)展、制藥技術的改進及用藥輔料的多元化等，中醫(yī)經(jīng)皮給藥逐漸在臨床中受到重視。超聲促透技術因其能有效增強藥物局部濃度，方便應用于不同病變部位的特點，被廣泛應用于中醫(yī)領域。目前，中藥超聲促透療法在臨床中應用比較成熟的主要涉及以下幾個領域。

3.1 皮膚美容 張俊等［13］運用超聲波治療尋常性痤瘡195例，其中對照組98例應用超聲波美容儀給予超聲導入夫西地酸乳膏并外擦。治療組97例先予中藥面膜(主要成分為黃芩、野菊花、大黃、白芷、金銀花、赤芍藥、丹參)外敷，再予超聲導入夫西地酸乳膏及外擦。結(jié)果:治療組痊愈率(57.73%)和有效率(80.41%)均顯著高于對照組(6.28%，4.95%，均P＜0.05)，2組不良反應輕微，停藥可消失。邱雁等［14］將635例痤瘡患者分為肺經(jīng)風熱、濕熱蘊結(jié)、痰濕凝結(jié)3型，研究組300例以中藥面膜辨證加減作為耦合劑進行穴位超聲透入治療，其效果(88.00%)明顯優(yōu)于口服西藥治療(50.67%，P＜0.01)。秦建文等［15］亦證明了中藥超聲導入輔助治療痤瘡的有效性及安全性。

3.2 組織損傷修復 周明儒等［16］對閉合性亞急性軟組織損傷的給藥途徑的研究發(fā)現(xiàn)，應用多功能理療儀于損傷患部行1 000 kHz高頻超聲導入中藥制劑(主要藥物為黃柏、延胡索、血竭、紅花、桂枝、羌活、伸筋草、蘆薈)，效果優(yōu)于中頻離子導入。楊鵬飛等［17］對50例膝關節(jié)骨性關節(jié)炎患者進行超聲治療(應用超聲關節(jié)炎治療儀，探頭頻率:1 MHz，參數(shù):先進入治療模式1，檔位為4，時長15 min;再進入康復模 式 2，檔 位 為 1，時 長20 min)，并與無超聲安慰治療50例對照。結(jié)果:治療組疼痛視覺模擬評分(VAS)低于對照組(P＜0.05)，明確了超聲在治療膝關節(jié)骨性關節(jié)炎中的應用價值，可緩解關節(jié)腫脹疼痛，減輕炎癥反應，促進組織修復。董海欣等［18］則以中藥藥液(藥物組成:白芷 10 g，赤芍藥 10 g，當歸15 g，制川烏頭 6 g，川芎頭 10 g，羌活5 g，威靈仙20 g，制草烏頭6 g，制天南星 6 g，蒲公英 5 g，乳香10 g，沒藥10 g)加淀粉為耦合劑超聲透入治療膝關節(jié)骨性關節(jié)炎(于患者膝關節(jié)壓痛和腫脹處行超聲透藥，頻率為1 MHz，聲強1.0 ～1.8 W/cm2，聲頭直徑3.5 cm，連續(xù)波與脈沖波交替，每日1次，每次15～20 min)25例，并與普通耦合劑超聲透入治療25例對照觀察。結(jié)果:治療組總有效率、膝關節(jié)Lysholm評分均高于對照組(P＜0.05)，VAS評分低于對照組(P＜0.05)。說明中藥超聲透入治療膝關節(jié)骨性關節(jié)炎具有顯著療效。馬玉峰［19］在對膝關節(jié)骨性關節(jié)炎的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，通絡止痛凝膠片(主要藥物為桃仁、紅花、桂枝、草烏頭等)的超聲促透法療效優(yōu)于其外敷法，并證明超聲通過降低患者血清炎性因子水平來發(fā)揮治療作用。

3.3 心血管系統(tǒng) 歐莉君［20］選取120例冠心病患者，隨機分為中藥組、中藥+超聲波組、西藥+超聲波組，每組各40例。中藥組給予單純口服補腎活血化痰方(藥物組成:制何首烏20 g，補骨脂 20 g，懷牛膝 20 g，三七 15 g，川芎20 g，石菖蒲20 g)，中藥 +超聲波組在此基礎上聯(lián)合虛里、內(nèi)關穴超聲波治療，西藥+超聲波組則給予口服西藥單硝酸異山梨酯緩釋片聯(lián)合超聲治療。經(jīng)治療后中藥+超聲波組在改善患者心絞痛評分、心電圖療效及降低內(nèi)皮素(ET)－1、白細胞介素(IL)－18值方面療效明顯優(yōu)于單純中藥組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

3.4 消化系統(tǒng) 劉淑艷等［21］研究超聲透藥治療慢性乙型病毒性肝炎(以下簡稱乙肝)肝纖維化的效果。對照組26例給予基本保肝治療，治療組26例在此基礎上加用黃芪注射液肝俞穴超聲導入(將黃芪注射液充分浸潤藥墊，置于患者肝俞穴，選用PW－5多功能超聲波治療儀進行導入，輸出頻率 1.6 MHz，功率1.5 W/cm2，速度 2 ～ 3 cm/s，時長25 min)。結(jié)果:治療后2組患者在厭食、腹脹、脅痛、肝脾大方面均有明顯改善(P＜0.05)，治療組肝纖維化指標下降程度明顯優(yōu)于對照組(P＜0.05)，肝功能及影像學指標［(門靜脈內(nèi)徑(PV)、脾靜脈內(nèi)徑(SV)］改善亦優(yōu)于對照組(P＜0.01)。陸勇等［22］觀察腹部手術術后患者胃腸功能的恢復情況，其中對照組50例給予常規(guī)支持治療，治療組50例在此基礎上聯(lián)合超聲導入胃腸寧(即大承氣湯加減，將胃腸寧貼片置于術后患者降結(jié)腸腹部體表部位，利用超聲藥物導入儀進行藥物導入30 min，再將胃腸寧貼片保留60 min，每日2次，連續(xù)治療5 d。超聲治療劑量為2 W/cm2，低強度≤25 W/cm2)。結(jié)果:治療組術后腸鳴音、排氣、排便等胃腸功能恢復時間及手術前后納差、惡心嘔吐的發(fā)生例數(shù)均少于對照組(P＜0.05)。孫立民等［23］對比胃腸寧的超聲藥物透入與口服2種給藥方式改善胸腰骨折后腹脹的臨床效果發(fā)現(xiàn)，超聲導入組排氣、排便時間明顯縮短，總有效率明顯高于口服藥物組(P＜ 0.05)。林偉等［24］研究證明，胃腸寧超聲促透給藥治療可明顯促進粘連性腸梗阻患者胃腸道功能的恢復。

3.5 呼吸系統(tǒng) 韓春生等［25］將中藥溫肺化飲散(藥物組成:細辛 3 g，芥子10 g，干姜10 g，萊菔子10 g)加入凝膠片內(nèi)，經(jīng)雙側(cè)肺俞穴超聲導入治療緩解期哮喘60例。超聲導入?yún)?shù):致孔強度4檔，超導強度3檔，電導強度5檔。并與必可酮氣霧劑吸入治療40例對比。結(jié)果:2組均可預防哮喘急性發(fā)作，改善肺功能，但差異不大(P＞0.05)。超聲給藥的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在降低嗜酸粒細胞(EOS)計數(shù)及血免疫球蛋白(Ig)E上，并隨治療時間而加強，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。王微等［26］運用超聲導入溫肺化飲散治療支氣管哮喘(寒哮證)，證明了該法主要通過降低血IgE、IL－5及EOS水平來改善肺功能來治療哮喘。趙長江［27］于小兒肩胛下區(qū)超聲透入中藥(主要藥物為柴胡、金銀花、杏仁、川貝母、板藍根、魚腥草、蒲公英、陳皮、膽南星、款冬花等)輔助治療支氣管肺炎30例，并與對照組常規(guī)抗感染、化痰、退熱等治療30例對照觀察。結(jié)果:治療組患兒平均住院日、咳嗽咯痰消失時間、肺部啰音消失時間等觀察指標均短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

3.6 婦科疾病 王雅娟［28］運用紅藤散(藥物組成:川續(xù)斷10 g，淫羊藿10 g，大血藤30 g，赤芍藥10 g，白芍藥 10 g，生山楂 10 g，延胡索15 g，皂角刺10 g，三棱10 g，蒲公英 30 g，敗醬草 30 g，薏苡仁30 g，黃柏10 g)配合雙側(cè)子宮穴應用超聲電導儀(額定功率8 W，超聲頻率 1 MHz，功率1.5 W)超聲透入復方當歸注射液治療腎虛瘀濁型盆腔炎性疾病后遺癥，效果明顯。治療早期出現(xiàn)皮膚瘙癢、紅腫等不良反應，考慮貼片貼敷時間過長引起。劉輝等［29］以中低頻超聲波頻率 20 kHz的超聲電導儀導入中藥型超聲電導凝膠貼片(藥由三棱、莪術、貫眾、三七粉、丹參等組成)透射治療婦科盆腔炎、子宮內(nèi)膜異位癥等71例?？傆行蔬_98.6%，且見效快，療程短。

3.7 男科泌尿系統(tǒng)疾病 寧克勤等［30］應用超聲電導前列腺治療儀經(jīng)體內(nèi)直腸及體外關元穴超聲導入八味黃柏敗醬湯治療Ⅲ型前列腺炎113例。其中體內(nèi)治療頭超聲頻率為1.2 MHz，體外治療頭超聲頻率為600 kHz。經(jīng)治療后，患者排尿、疼痛、生活質(zhì)量評分均較治療前明顯改善(P＜0.05)，總有效率85.85%，未見嚴重不良反應。

3.8 癌性疼痛 肖俐等［31］將90例中晚期癌癥患者根據(jù)疼痛程度隨機分為3組。治療組30例于疼痛部位超聲導入中藥鎮(zhèn)痛方(藥物組成:川烏頭10 g，草烏頭10 g，花椒 10 g，細辛 6 g，丁香10 g，延胡索 10 g，沒藥 15 g，干蟾皮15 g，桂枝 15 g，全蝎 10 g，蜈蚣2條。打粉備用)治療，觀察組30例使用中藥鎮(zhèn)痛方局部外敷治療，對照組30例予布桂嗪肌肉注射治療。結(jié)果:治療組總有效率、顯效率、起效時間及持續(xù)時間均優(yōu)于觀察組及對照組(P＜0.05)，尤其表現(xiàn)在治療中重度疼痛上。何佩珊等［32］證明中藥超聲導入具有優(yōu)越性，但過程中出現(xiàn)輕微皮膚不良反應。

4 實驗研究

李小晶等［33］研究在超聲波作用下馬錢子液中加入透皮促進劑氮酮是否對其透過小白鼠皮有加速作用，證明藥液透皮主要是靠超聲波的生物學效應，透過小白鼠皮的藥液量與超聲時間成正比，氮酮對藥物透入有加強作用，并在其對超聲波促進中藥紅花透皮的實驗研究中再次證明了上述結(jié)論［34］。王慶甫等［35］通過在膝關節(jié)腔內(nèi)注射木瓜蛋白酶制備兔膝關節(jié)炎動物模型，對其進行低頻超聲促透通絡止痛湯治療3周，并與無干預模型組對照。結(jié)果顯示，實驗組滑膜Mankin＇s組織學評分優(yōu)于模型對照組(P＜0.05)，關節(jié)液內(nèi)炎性因子水平顯著降低(P＜0.05)，而血清中含量較模型對照組無明顯變化(P＞0.01)。說明超聲促透中藥可以通過抑制滑膜細胞炎性因子達到治療膝關節(jié)炎的作用，而且作用靶點在局部。邱宇等［36］在超聲透藥促進骨折愈合機制的研究中，將橈骨骨折模型兔隨機分成3組:中藥組予以接骨Ⅰ號(藥物組成:由紅花、桃紅、桂枝、川芎、乳香、沒藥、延胡索、自然銅、續(xù)斷、狗脊各10 g)為耦合劑的低強度超聲透藥，超聲組予普通耦合劑超聲透藥治療，對照組行無輸出超聲波的探頭假刺激。結(jié)果:中藥組骨折愈合效果最好，愈合時間最短(P＜0.05);中藥組骨形態(tài)發(fā)生蛋白7(BMP－7)表達及平均吸光度值均高于超聲組和對照組(P＜0.05)，在術后第9 d和12 d最明顯(P＜0.01)。毛碧峰［37］證明了低頻超聲促透自然銅能夠明顯提高家兔骨痂中微量元素的含量，上調(diào)BMP－2基因的表達，提高血清堿性磷酸酶(ALP)的活性，增加鈣、磷的沉積，促進骨折愈合。

5 小結(jié)與展望

中藥外治法歷史悠久，與中藥內(nèi)服法有異曲同工之妙，早在《內(nèi)經(jīng)》中就有“內(nèi)者內(nèi)治，外者外治”的記載，為外治法的形成和發(fā)展提供了理論依據(jù)。張仲景在《傷寒論》中描述了“外敷、藥浴”等具體經(jīng)皮給藥方法。清代名醫(yī)徐靈胎則用“用膏貼之，閉塞其氣，使藥性從毛孔而入其腠理，通經(jīng)貫絡，或提而出之，或攻而散之，較之服藥尤有力，此至妙之法也”，闡述了皮膚吸收的機制，提出了中醫(yī)內(nèi)病外治的新途徑。時至今日，中醫(yī)內(nèi)病外治的理論為經(jīng)皮給藥提供了研究基礎，而超聲促滲技術又賦予了中醫(yī)外治法以新的生命力，其優(yōu)勢在內(nèi)科、外科、皮科、婦科、男科、兒科等各方面得到證明，然其在中醫(yī)腎臟病領域的研究仍是空白。腎臟病作為危害人類健康的常見病、多發(fā)病，開創(chuàng)局部給藥新途徑已經(jīng)發(fā)展成為近年來學者關注的熱點。早在90年代就有報道通過向大鼠腎囊內(nèi)注射川芎嗪證明腎臟病局部給藥的有效性［38］，經(jīng)腎區(qū)進行離子導入療法在腎病領域也應用廣泛。但利用超聲波促透中藥經(jīng)皮治療腎臟病在國內(nèi)外未見任何研究。綜上所述，筆者認為超聲促透藥物經(jīng)皮治療腎臟病具有很好的應用前景及價值。同時值得注意的是，目前超聲促透給藥技術并不成熟，中藥透皮給藥的安全性、中藥耦合劑型及劑量、不同機制的促滲法合用以及其在中醫(yī)腎病方面的研究仍有所欠缺，如何開發(fā)利用、傳承發(fā)揚還需進一步研究。

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