陶安陽 李蓉

糖尿病患者與流感及肺炎疫苗接種

陶安陽 李蓉

糖尿病患者是感染的高危人群，感染后易并發(fā)急、慢性并發(fā)癥，預(yù)后不佳。其主要機制包括中性粒細胞功能障礙、細胞和體液免疫功能缺陷、細菌定植率增高等。流感和肺炎是最常見的兩種可預(yù)防性感染性疾病。通過接種流感和肺炎疫苗，可以安全有效地降低糖尿病患者的住院率和病死率。多國相繼出臺了相關(guān)文件推薦糖尿病患者接受流感和肺炎疫苗接種。但目前我國疫苗接種的現(xiàn)狀并不理想，接種率低的原因可能與患者對疫苗的認識程度低等因素有關(guān)。

糖尿??；流感；肺炎；疫苗

糖尿病是一組以高血糖為特征的慢性代謝性疾病。糖尿病患者由于存在代謝和免疫功能障礙，容易并發(fā)各種感染，進而加重基礎(chǔ)病情，增加住院率和病死率。呼吸道感染是糖尿病患者常見的感染類型，通過疫苗接種可以有效地預(yù)防流行性感冒（簡稱流感）和肺炎鏈球菌性肺炎。由于認識到流感和肺炎疫苗對糖尿病患者的重要性，各國陸續(xù)頒布相關(guān)指南，推薦所有年齡＞6個月的糖尿病患者接受規(guī)律流感和肺炎疫苗接種[1-5]。但在我國，疫苗接種的現(xiàn)狀并不理想。

1 糖尿病患者的感染風(fēng)險及其危害

1.1 糖尿病與流感 流感是一種累及鼻腔、咽喉和肺部的病毒感染性疾病。自20世紀(jì)初始，人們便認識到流感等傳染性疾病在糖尿病人群中有更高的發(fā)病率和死亡率[6]。據(jù)統(tǒng)計，在流感大爆發(fā)時期糖尿病患者因罹患流感而住院的風(fēng)險比非糖尿病者高6倍以上[6]。加拿大學(xué)者Allard等[7]對比了2009年H1N1流感大流行期間，住院患者的基礎(chǔ)疾病與流感病情的關(guān)系，認為糖尿病是流感發(fā)病的獨立危險因素。在校正了年齡和心血管疾病的因素后，合并糖尿病可使流感患者的重癥監(jiān)護室入住率增加4.72倍。而心血管疾病僅使重癥監(jiān)護室入住率增加1.77倍。流感不僅使糖尿病患者基礎(chǔ)疾病的病情加重，還會導(dǎo)致病毒性肺炎、繼發(fā)細菌性肺炎或其他病毒/細菌合并感染，增加全因死亡率[7]。

1.2 糖尿病與肺炎 肺炎鏈球菌是社區(qū)獲得性肺炎的主要致病原，也是引起中耳炎、肺炎、腦膜炎和菌血癥的主要病原菌[8]。近年來，越來越多的證據(jù)證明糖尿病是肺炎鏈球菌感染最重要的危險因素之一[9-11]。Kornum等[9]進行的大規(guī)模病例-對照研究調(diào)查了1997—2005年，丹麥普通人群肺炎相關(guān)住院率與糖尿病的關(guān)系。該研究共納入376 629例觀察對象，證實糖尿病可顯著增加肺炎的住院風(fēng)險，是后者的獨立危險因素，其中1型和2型糖尿病分別使肺炎相關(guān)住院風(fēng)險增加4.4倍和1.2倍。Seminog等[10]分析了1999—2011年來自全英聯(lián)合的醫(yī)院情景統(tǒng)計資料（all-England linked hospital episode statistics），發(fā)現(xiàn)在推行國家接種政策后，糖尿病患者的肺炎鏈球菌疾病住院風(fēng)險雖然有所下降，但仍然很高[1999—2002年風(fēng)險比（RR）=1.92，2007—2011年RR下降到1.68]。60歲以下成年糖尿病患者RR更高，近年住院風(fēng)險下降也更明顯。Benfield等[11]對10063例糖尿病患者進行了長達7年的隨訪，觀察到糖尿病患者的肺炎發(fā)病率與血糖控制程度有關(guān)，患者的基線非空腹血糖水平每升高1 mmol/L，感染肺炎的RR將增加6%。糖尿病患者病程越長、血糖控制越差，肺炎住院風(fēng)險也越大。

糖尿病患者合并肺炎時，呼吸道癥狀可不典型，而常以糖尿病病情惡化為突出表現(xiàn)，這可能與糖尿病患者自身宿主防御機制的功能障礙有關(guān)[12]。Yacovo等[12]進行的前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者罹患肺炎后，臨床表現(xiàn)咳嗽、咳痰和胸痛癥狀者明顯少于非糖尿病者，而意識障礙者更多，病情傾向于重癥化。糖尿病患者在住院期間容易并發(fā)急性代謝性并發(fā)癥（如酮癥酸中毒等），合并慢性并發(fā)癥的患者心血管事件和代謝性并發(fā)癥發(fā)生率更高，早期死亡率顯著增加。

2 糖尿病患者感染易感性增加的機制

2.1 中性粒細胞功能障礙 中性粒細胞參與機體非特異性免疫和特異性免疫過程，有吞噬、殺死病原體的作用，是機體抗感染的第一道防線，中性粒細胞功能障礙使機體不能及時有效清除病原體，容易并發(fā)感染或使感染擴散。在長期高血糖狀態(tài)下，患者體內(nèi)細胞黏附分子（如E-選擇素、細胞間黏附分子-1、血管細胞黏附分子-1）對內(nèi)毒素反應(yīng)低下，影響中性粒細胞及其他細胞的趨化、黏附功能[13]。此外，中性粒細胞的吞噬及殺菌功能也有不同程度降低，且與病情控制及代謝紊亂的程度相關(guān)[14]。

2.2 細胞和體液免疫功能缺陷 大量研究資料證實糖尿病患者機體存在CD3+細胞數(shù)減少、CD4+/CD8+細胞比例失調(diào)、自然殺傷細胞活性降低等細胞免疫功能缺陷[6，14]。CD4+細胞增殖受抑制后，協(xié)助B細胞產(chǎn)生抗體和輔助其他淋巴細胞的功能也隨之減弱。糖尿病患者常合并營養(yǎng)不良和低蛋白血癥，使B淋巴細胞產(chǎn)生免疫球蛋白量減少。高血糖狀態(tài)下，免疫球蛋白和補體的過度糖基化反應(yīng)也有可能是造成糖尿病患者抗體免疫應(yīng)答能力低下的原因之一[15]。

2.3 細菌定植率增高 糖尿病患者血液的高糖狀態(tài)有利于細菌繁殖，血糖控制不佳者的皮膚黏膜（如鼻咽部）往往有更高的細菌定植率[16]。定植尚不是感染，卻是感染的來源和院內(nèi)獲得性肺炎最危險的因素?？谘什烤旱恼`吸及肺部正常清除機制的障礙，可導(dǎo)致肺部感染的發(fā)生，增加病死率并延長住院時間[6，16]。

3 糖尿病患者流感和肺炎的預(yù)防

糖尿病與感染是一種惡性循環(huán)，即糖尿病患者容易感染，而感染又會導(dǎo)致難以控制的高血糖。糖尿病患者一旦感染流感或肺炎容易重癥化，導(dǎo)致預(yù)后不良。因此，對于糖尿病患者感染的控制重在預(yù)防。流感和肺炎是最常見的兩種可預(yù)防性疾病，接種流感和肺炎疫苗可以安全有效地減少糖尿病患者的住院率和病死率。

3.1 流感疫苗和肺炎疫苗 傳統(tǒng)流感疫苗包括減毒疫苗和滅活疫苗。前者為毒力顯著減弱或基本無毒但具有活性的微生物制成的疫苗，在機體內(nèi)具有有限的繁殖能力，相較后者免疫效果較強而持久。滅活疫苗具有免疫原性，可以刺激機體產(chǎn)生相應(yīng)的免疫力，然而由于其沒有生物活性，已失去對機體的感染力，所以免疫效果相對較弱，但安全性更佳[17]。流感病毒的抗原變異速度快，每年疫苗所含毒株成分因流感優(yōu)勢株不同而有所變化，疫苗效力持續(xù)時間也有限，因此患者每年都需要進行當(dāng)年度流感疫苗的注射。

目前我國已經(jīng)上市的肺炎鏈球菌疫苗有兩種：23價肺炎鏈球菌多糖疫苗（PPV23）和7價肺炎鏈球菌結(jié)合疫苗（PCV7）。PPV23包含了23個常見血清型的肺炎鏈球菌莢膜多糖，具有多價、安全（無菌）等優(yōu)點。莢膜多糖是T細胞非依賴性抗原，能直接刺激B細胞產(chǎn)生IgM抗體，但不產(chǎn)生記憶性B細胞，不能誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫記憶。PCV7包含7個最常見的血清型，通過結(jié)合莢膜多糖與蛋白載體使其成為T細胞依賴性抗原，從而誘導(dǎo)記憶細胞，增強B細胞應(yīng)答，增強免疫效果。PCV7對兒童、老人等免疫力低下人群有更好的保護力，缺點是血清型少，而且價格昂貴[18]。

3.2 疫苗的有效性 流感疫苗可以有效降低流感與流感并發(fā)癥對糖尿病患者健康的威脅。中國臺灣的一項回顧性隊列研究對年齡≥65歲的糖尿病患者接種流感疫苗的臨床效果進行評估。發(fā)現(xiàn)在接種疫苗后，老年糖尿病患者流感、肺炎及呼吸衰竭的發(fā)病人數(shù)明顯減少，累計住院率降低11%，重癥監(jiān)護室入住率降低70%，全因死亡率降低56%，每人每年減少醫(yī)療費用1282.6美元[19]。Lau等[20]隨訪了91 605例糖尿病患者的疫苗接種效果，結(jié)果表明在流感季節(jié)，流感疫苗可以使處于工作年齡（＜65歲）的糖尿病患者流感和肺炎的發(fā)病率降低43%，全因住院率降低28%，老年（≥65歲）糖尿病患者兩者分別下降55%和33%，證實流感疫苗對于年輕及年老的糖尿病患者均有顯著保護作用。

關(guān)于肺炎鏈球菌疫苗對糖尿病人群保護效果的臨床研究資料較少。Butler等[21]采用1978年5月至1992年4月美國疾病控制預(yù)防中心國家肺炎球菌監(jiān)測研究的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)肺炎球菌多糖疫苗對4歲以上人群肺炎球菌侵襲性疾病的平均保護率為57%，其中對糖尿病人群的保護率則高達84%。另一項大型回顧性隊列研究對47 365名65歲以上人群進行了3年的隨訪，結(jié)果表明肺炎球菌多糖疫苗可以有效預(yù)防老年人發(fā)生肺炎鏈球菌菌血癥（RR=0.56）[22]。

3.3 疫苗的安全性 機體對流感疫苗和肺炎鏈球菌疫苗的耐受性一般良好，少數(shù)人接種后可出現(xiàn)注射部位輕微反應(yīng)，如疼痛、紅腫、硬結(jié)等不適。接種肺炎鏈球菌疫苗的人群，出現(xiàn)低熱(＜38.0℃)、肌肉痛和嚴(yán)重的局部反應(yīng)者不到1%[23]。嚴(yán)重的過敏反應(yīng)極為罕見，發(fā)生率約為5/100萬次[23]。

流感減毒疫苗具有部分病毒活性，可以在高危人群中引發(fā)流感，故不推薦用于糖尿病患者[24]。全病毒滅活疫苗可用于所有＞6個月且無疫苗禁忌證的人群，安全性較佳，最主要的不良反應(yīng)是發(fā)熱和過敏反應(yīng)。流感疫苗病毒是在雞胚中培養(yǎng)的，對雞蛋蛋白過敏或?qū)σ呙缙渌魏纬煞诌^敏的患者不可接種。此外，接種禁忌證還包括：格林巴利綜合征患者；懷孕3個月以內(nèi)的孕婦；急性發(fā)熱性疾病患者；慢性病發(fā)作期；嚴(yán)重過敏體質(zhì)者；其他醫(yī)生認為不適合接種的人員[25]。

4 國內(nèi)、外相關(guān)指南推薦

美國糖尿病協(xié)會發(fā)表的《糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)》推薦年齡＞6個月的糖尿病患者均應(yīng)接種肺炎疫苗和年度的流感疫苗接種[2]。美國疾病控制預(yù)防中心在推薦所有年齡＞6個月的人群接種流感和肺炎疫苗的基礎(chǔ)上，特別指出糖尿病患者作為高危人群，應(yīng)優(yōu)先得到接種[3]。加拿大糖尿病協(xié)會、澳大利亞預(yù)防接種咨詢委員會等亦有類似推薦[4-5]。

《2013年中國2型糖尿病防治指南》中指出：良好的血糖控制，加強自身衛(wèi)生及必要的免疫接種在一定程度上可有效預(yù)防嚴(yán)重感染的發(fā)生。所有2歲以上的糖尿病患者必須接種肺炎球菌多糖疫苗。年齡＞64歲的患者如果65歲以前曾經(jīng)接種過疫苗，接種時間超過5年者需再接種1次。年齡＞6個月的糖尿病患者每年都要接種流感疫苗[1]。

5 接種現(xiàn)狀

全世界范圍內(nèi)每年有30%～65%的人群接種流感疫苗，對于糖尿病患者臨床上要求更高的接種率。2004年美國平均僅49.0%糖尿病患者接種了流感疫苗[26]。西班牙糖尿病患者流感疫苗覆蓋率在2010年達到了65.0%[27]。歐盟理事會的目標(biāo)是2014—2015年在老年人、危險人群和孕婦中達到75%的流感疫苗接種率[28]。

肺炎疫苗接種在歐盟國家較為普及，大部分地區(qū)都達到了80%以上的接種率，部分國家如英國、比利時等接種率甚至達到90%以上[29]。美國2012年65歲及以上人群有59.9%接種了PPV23[30]。

而我國目前總?cè)巳旱牧鞲幸呙缃臃N率不到10%，糖尿病等慢性病人群接種率也只有約9.4%。5歲以下兒童接種率稍高，達到26%[31]。成人肺炎疫苗的接種率也很低。大多數(shù)人對流感和肺炎的危害性和疫苗作用的認識不足，或許是造成低接種率的主要原因之一。疫苗接種率與年齡有關(guān)，年齡越大，接種率越高[32-33]。地區(qū)經(jīng)濟發(fā)展?fàn)顩r也會對接種率產(chǎn)生影響，我國城鎮(zhèn)居民的疫苗接種率普遍高于農(nóng)村人群，東部發(fā)達地區(qū)高于其他地區(qū)[31]。肺炎疫苗在我國尚未納入醫(yī)保范圍，其昂貴的價格是許多人猶豫是否接種的原因之一[33]。北京市自2007年開展大規(guī)模流感疫苗接種的減免政策以來，疫苗接種率逐年增高[34]?？傊?，影響疫苗接種率的因素包括：糖尿病患者的年齡、是否合并慢性病、對流感、肺炎及疫苗的認識程度以及地區(qū)經(jīng)濟發(fā)展?fàn)顩r、疫苗接種補助政策等。接種率低和接種年齡、地區(qū)差異的狀況說明醫(yī)療工作者還有很大的空間對這類人群提供幫助。

6 結(jié)論

充分的研究資料證實，流感及肺炎會對糖尿病患者的生命健康造成極大威脅，目前有效且簡便的解決方法是接種相應(yīng)疫苗。流感和肺炎疫苗對于減少糖尿病患者流感和肺炎發(fā)病率和死亡率有顯著作用。目前多個國家都出臺了相關(guān)指南，倡導(dǎo)糖尿病患者接受至少1次肺炎疫苗及一年一度的流感疫苗接種。但目前我國的疫苗接種率較低，多數(shù)人因缺乏對感染與危險因素的認識或擔(dān)心疫苗的安全性而未進行接種。因而提高醫(yī)療工作者對防治糖尿病患者罹患流感的重視程度，增強對這類人群的健康教育顯得尤為重要。國內(nèi)尚缺乏關(guān)于糖尿病患者接種流感疫苗和肺炎疫苗的安全性和有效性的大規(guī)模統(tǒng)計數(shù)據(jù)，有待于今后進一步完善相關(guān)臨床研究。

［1］中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南（2010年版）[J].中國糖尿病雜志，2012，20（1）：S1-S37.

［2］American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes—2014[J].Diabetes Care，2014，37（Suppl 1）：S14-S80.

［3］Advisory Committee on Immunization Practices.Prevention and control of influenza with vaccines[J].Morb Mortal Wkly Rep，2013，62（18）：1-43.

［4］Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee.Influenza and pneumococcal immunizations[J].Can J Diabetes，2013，37（Suppl 1）：S93.

［5］National Health and Medical Research Council.The Australian Immunization Handbook.9th ed[M].Canberra：Prier Printers，2008：184-194.

［6］Smith SA，Poland GA.Use of influenza and pneumococcal vaccines in people with diabetes[J].Diabetes Care，2000，23（1）：95-108.

［7］Allard R，Leclerc P，Tremblay C，et al.Diabetes and the severity of pandemic influenza A（H1N1） infection[J].Diabetes Care，2010，33（7）：1491-1493.

［8］WHO.Pneumococcal disease.（2014-01-24）.[2014-08-10].http：//www.who.int/immunization/diseases/pneumococcal/en/#

［9］Kornum J，Thomsen R，Riis A，et al.Diabetes，glycemic control，and risk of hospitalization with pneumonia[J].Diabetes Care，2008，31（8）：1541-1545.

［10］Seminog OO，Goldacre MJ.Risk of pneumonia and pneumococcal disease in people hospitalized with diabetes mellitus：English record-linkage studies[J].Diabet Med，2013，30（12）：1412-1419.

［11］Benfield T，Jensen JS，Nordestgaard BG.Influence of diabetes and hyperglycaemia on infectious disease hospitalisation and outcome[J].Diabetologia，2007，50（3）：549-554.

［12］Di Yacovo S，Garcia-Vidal C，Viasus D，et al.Clinical features，etiology，and outcomes of community-acquired pneumonia in patients with diabetes mellitus[J].Medicine（Baltimore），2013，92（1）：42-50.

［13］Andreasen AS，Pedersen-Skovsgaard T，Berg RM，et al.Type 2 diabetes mellitus is associated with impaired cytokine response and adhesion molecule expression in human endotoxemia[J].Intensive Care Medicine，2010，36（9）：1548-1555.

［14］Fisher-Hoch SP，Mathews CE，McCormick JB.Obesity，diabetes and pneumonia：the menacing interface of non-communicable and infectious diseases[J].Trop Med Int Health，2013，18（12）：1510-1519.

［15］Yan SF，Ramasamy R，Schmidt AM.Receptor for AGE（RAGE）and its ligands-cast into leading roles in diabetes and the inflammatory response[J].J Mol Med，2009，87（3）：235-247.

［16］Olsen K，Danielsen K，Wilsgaard T，et al.Obesity and staphylococcus aureus nasal colonization among women and men in a general population[J].PLoS One，2013，8（5）：e63716.

［17］蔡一村，黃川，庫志強，等.流感病毒VS流感疫苗——一場已經(jīng)進行了百年的戰(zhàn)爭[J].自然雜志，2009，31（4）：213-222.

［18］萬華杰.肺炎鏈球菌及其疫苗[J].醫(yī)學(xué)信息旬刊，2011，24（7）：4430-4432.

［19］Wang IK，Lin CL，Chang YC，et al.Effectiveness of influenza vaccination in elderly diabetic patients a retrospective cohort study[J].Vaccine，2013，31（4）：718-724.

［20］Lau D，Eurich DT，Majumdar SR，et al.Effectiveness of influenza vaccination in working-age adults with diabetes：a populationbased cohort study[J].Thorax，2013，68（7）：658-663.

［21］Butler JC，Breiman RF，Campbell JF，et al.Pneumococcal polysaccharide vaccine efficacy.An evaluation of current recommendations[J].JAMA，1993，270（15）：1826-1831.

［22］Jackson LA，Neuzil KM，Yu O，et al.Effectiveness of pneumococcal polysaccharide vaccine in older adults[J].N Engl J Med，2003，348（18）：1747-1755.

［23］黃婷婷，高錦平，何洪濤.肺炎球菌疫苗及其應(yīng)用[J].中國國境衛(wèi)生檢疫雜志，2010，33（1）：52-55.

［24］Kesavadev J，Misra A，Das AK，et al.Suggested use of vaccines in diabetes[J].Indian J Endocrinol Metab，2012，16（6）：886-893.

［25］中華人民共和國衛(wèi)生部.中國流行性感冒疫苗預(yù)防接種指導(dǎo)意見[J].國際呼吸雜志，2006，26（1）：3-7.

［26］Centers for Disease Control and Prevention （CDC）.Influenza vaccination coverage—United States，2000-2010[J].Morb Mortal Wkly Rep，2011，14（60 Suppl）：38-41.

［27］Jimenez-Trujillo I，López-de Andrés A，Hernández-Barrera V，et al.Influenza vaccination coverage rates among diabetes sufferers，predictors of adherence and time trends from 2003 to 2010 in Spain[J].Hum Vaccin Immunother，2013，9（6）：1326-1332.

［28］Mereckiene J，Cotter S，Nicoll A，et al.Seasonal influenza immunisation in Europe.Overview of recommendations and vaccination coverage for three seasons：pre-pandemic（2008/09），pandemic（2009/10）and post-pandemic（2010/11）[J].Eur Surveill，2014，19（16）：20780.

［29］Torné AN，Dias JG，Quinten C2，et al.European enhanced surveillance of invasive pneumococcal disease in 2010：data from 26 European countries in the post-heptavalent conjugate vaccine era[J].Vaccine，2014，32（29）：3644-3650.

［30］Williams WW，Lu PJ，O'Halloran A，et al.Noninfluenza vaccination coverage among adults-United States，2012[J].Morb Mortal Wkly Rep，2014，63（5）：95-102.

［31］Zhou L，Su Q，Xu Z，et al.Seasonal influenza vaccination coverage rate of target groups in selected cities and provinces in China by season（2009/10 to 2011/12）[J].PLoS One，2013，8（9）：e73724.

［32］張國輝，鄭東旖，時念民，等.北京市朝陽區(qū)部分社區(qū)老年人的肺炎疫苗接種率及影響因素分析[J].中國生物制品學(xué)雜志，2013，26（1）：93-95.

［33］張意清.影響老年人肺炎疫苗接種的因素分析[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2012，20（10）：69-70.

［34］王富華，謝錚，呂敏，等.北京戶籍老人免費流感疫苗接種情況及城鄉(xiāng)差異分析[J].北京大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2013，45（3）：423-436.

Influenza and pneumococcalimmunization in diabetes

Tao Anyang，Li Rong.Department of Endocrinology，The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400042，China

Li Rong，Email：rongli232006@163.com

Patients with diabetes are at high risk of infections.They are more prone to develop acute and chronic complications after infection，and the prognosis are poor.The mechanisms include：impaired leukocyte function，cellular and humoral immunity abnormalities and increased colonization rates，etc.Influenza and pneumococcal infections are two of the most common vaccine-preventable infectious diseases.Through vaccination，it can safely and effectively decrease the hospitalization rate and mortality of diabetic patients due to pneumococcal disease and influenza.A number of scientific organizations have well defined guidelines for routine pneumococcal and influenza vaccinations in diabetes.The vaccination rates in our country is not satisfatory，the reasons maybe related tounawareness ofthe importance ofvaccines in diabetic patients.

Diabetes mellitus；Influenza；Pneumococcal；Vaccination

（Int J Endocrinol Metab，2015，35：117-120）

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.02.012

國家臨床重點?？平ㄔO(shè)項目

400042 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科

李蓉，Email:rongli232006@163.com

2014-10-10）