譚賽 黃世敬

川芎，原名“芎?”，為傘形科藁本屬多年生草本植物川芎Ligusticum chuanxiong Hort.的干燥根莖，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，也有文獻(xiàn)記載出自《湯液本草》。性溫，味辛，歸肝、膽、心包經(jīng)，能溫通血脈，辛散氣滯，具有活血行氣、祛風(fēng)止痛之功效?，F(xiàn)代研究表明，其主要成分包括生物堿、揮發(fā)油和有機(jī)酸等，廣泛應(yīng)用于心腦血管、神經(jīng)系統(tǒng)等疾病的治療，作用機(jī)理有抗血小板聚集、抗血栓、抗氧化、改善血液流變學(xué)等［1］。血管性抑郁癥(vascular depression，VD)為老年期血管相關(guān)性情感障礙性疾病，隨著人口老齡化和心腦血管疾病發(fā)病率增加，本病發(fā)病率明顯升高。川芎為治療VD 的常用中藥，本文對川芎在本病的防治研究中的腦保護(hù)作用及其相關(guān)機(jī)制綜述如下。

1 川芎活血護(hù)腦抗抑郁

VD 與腦血管病或血管危險因素緊密相關(guān)，其概念由Alexooulos 等［2］在1997年首次提出，認(rèn)為腦血管障礙及其危險因素會引起腦代謝及微小解剖學(xué)的變化，從而導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。近年研究進(jìn)一步證實(shí)抑郁癥與腦血管疾病存在緊密的聯(lián)系，嚴(yán)重影響其治療和預(yù)后。腦白質(zhì)損傷是VD 的主要病理學(xué)改變，目前研究認(rèn)為腦白質(zhì)損傷大多是由于慢性缺血引起［3］。通過核磁共振、腦組織病理學(xué)檢測等手段證實(shí)，血管性抑郁癥患者深部白質(zhì)區(qū)域多伴有缺血灶，紋狀體—蒼白球—丘腦—皮質(zhì)通路有腦血管損傷的跡象［4］。大腦長期的慢性缺血缺氧，使炎性介質(zhì)、氧自由基及興奮性氨基酸等物質(zhì)蓄積體內(nèi)產(chǎn)生毒性作用，誘導(dǎo)激活凋亡基因，腦白質(zhì)少突膠質(zhì)細(xì)胞變性壞死，最終導(dǎo)致腦白質(zhì)病變。川芎具有活血化瘀、行氣解郁作用，應(yīng)用于血管性抑郁癥，具有改善腦血流、保護(hù)腦組織抗缺血損傷，從而發(fā)揮抗抑郁作用［5-6］。

2 護(hù)腦抗抑郁作用機(jī)理

2.1 改善腦血流

腦白質(zhì)病變是血管性抑郁癥的主要病理改變，與腦缺血關(guān)系密切，腦缺血導(dǎo)致的組織慢性低灌注是腦白質(zhì)損傷的重要危險因素。改善腦部微循環(huán)、增加腦血流量是減輕腦白質(zhì)損傷的首要手段。川芎嗪是川芎的主要有效成分之一，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為四甲基吡嗪，它可以通過血腦屏障，改善腦循環(huán)障礙［6］。楊光田等［7］報道川芎嗪能使腦血流量顯著增加，對改善腦部微循環(huán)有明顯作用。其可能機(jī)制為阻止腦血管平滑肌內(nèi)鈣離子堆積，防止血管痙攣;抗血小板聚集，改善血液循環(huán);減輕腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，降低血管通透性。

2.2 調(diào)控凋亡基因的表達(dá)

腦缺血后，機(jī)體內(nèi)出現(xiàn)的凋亡誘導(dǎo)因素激活相關(guān)凋亡調(diào)控基因并啟動細(xì)胞凋亡過程。凋亡調(diào)控基因的表達(dá)是腦白質(zhì)病變的直接原因。其中Bcl-2基因家族中Bcl-2、Bcl-x1 等抑制凋亡，Bax、Bcl-xs 等促進(jìn)凋亡;Caspase 半胱氨酸蛋白酶家族的表達(dá)是凋亡的標(biāo)志和凋亡過程的最終階段。朱曉琴等［8］采用川芎嗪注射液干預(yù)實(shí)驗(yàn)性腦缺血/再灌注模型，發(fā)現(xiàn)川芎嗪能上調(diào)Bcl-2 蛋白表達(dá)，下調(diào)Caspase-3蛋白表達(dá)，說明川芎嗪可能通過抑制腦缺血/再灌注損傷后細(xì)胞凋亡的機(jī)制，發(fā)揮對腦組織的保護(hù)作用。

2.3 抗自由基損傷

自由基損傷在血管性抑郁腦損傷中是一個重要的發(fā)病機(jī)制，也是導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的原因之一。正常情況下，細(xì)胞內(nèi)超氧化物歧化酶，谷胱甘肽過氧化物酶等可迅速清除自由基，使其處于平衡狀態(tài)。腦缺血缺氧使機(jī)體生成與清除自由基平衡失控，氧自由基及其相關(guān)代謝產(chǎn)物過量聚集，對細(xì)胞產(chǎn)生多種毒性作用，并能激活caspase 基因，促進(jìn)Bax 表達(dá)，進(jìn)而啟動細(xì)胞凋亡［9-10］。李朝輝等［11］采用雙側(cè)頸總動脈結(jié)扎的方法建立慢性大鼠腦缺血模型，研究川芎提取物對慢性腦缺血大鼠認(rèn)知功能的影響，結(jié)果表明川芎提取物治療組大鼠Y 迷宮錯誤反應(yīng)次數(shù)減少，丙二醛含量顯著下降，超氧化物歧化酶活性顯著升高，說明川芎提取物可能通過清除氧自由基，緩解腦缺血引起的腦白質(zhì)損傷，進(jìn)而改善認(rèn)知功能障礙。

2.4 降低免疫炎癥反應(yīng)

慢性缺血及應(yīng)激均可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫炎癥反應(yīng)。炎癥是腦缺血級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞損傷的重要病理環(huán)節(jié)，同時也是導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的誘發(fā)因素。小膠質(zhì)細(xì)胞是腦白質(zhì)區(qū)的免疫活性細(xì)胞，完全活化的小膠質(zhì)細(xì)胞的效應(yīng)是雙向的［12］，既具有神經(jīng)營養(yǎng)作用，又具有神經(jīng)毒性作用。腦缺血缺氧后，小膠質(zhì)細(xì)胞通過分泌大量的細(xì)胞活性因子，如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-3、白細(xì)胞介素-6 等引起免疫炎癥反應(yīng)，加重細(xì)胞損傷，促進(jìn)凋亡的發(fā)生，并可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙［13］。凌婧等［14］采用線栓法建立大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷模型，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)川芎油能夠降低腦缺血再灌注損傷大鼠血漿中腫瘤壞死因子含量，提示川芎油可能通過降低免疫炎癥反應(yīng)以發(fā)揮腦組織保護(hù)作用。

2.5 降低氨基酸興奮性毒性

腦白質(zhì)氨基酸興奮性毒性是誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的另一因素，另外可導(dǎo)致軸突損害，影響軸突的傳輸功能。楊永飛等［15］研究結(jié)果表明，丹參素、川芎嗪、丹參川芎嗪注射液均能不同程度降低永久性大腦中動脈阻塞大鼠的神經(jīng)行為學(xué)評分，降低興奮性氨基酸谷氨酸含量，降低腦含水量，減小腦梗死體積，并且能改善腦組織病理變化，但以丹參川芎嗪注射液組的效果最優(yōu)。此外，鄧常青等［16］研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽還五湯及其有效部位方均具有抗缺血性腦損傷的作用，可能機(jī)制為對抗EAA 的興奮毒性，改善神經(jīng)元的超微病理結(jié)構(gòu)，防止神經(jīng)元凋亡。由于以上研究為含有川芎的復(fù)方研究，化學(xué)反應(yīng)復(fù)雜，具體機(jī)制尚未明確，川芎在反應(yīng)中是否發(fā)揮主要作用不易確定。

2.6 調(diào)控核轉(zhuǎn)錄因子кB 表達(dá)

核錄因子кB(nuclear factor-kappa B，NF-кB)是一種具有多向轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用的蛋白質(zhì)，參與免疫刺激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡等，被認(rèn)為是炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激的共同樞紐。姜炎等［17］實(shí)驗(yàn)研究川芎嗪對腦缺血再灌注后NF-кB 的影響，其結(jié)果顯示NF-кB蛋白再灌注6 小時后開始升高，1 天達(dá)到高峰，7 天恢復(fù)至基礎(chǔ)水平，證明川芎嗪可能通過抑制NF-кB激活，從而減輕腦損傷，起到保護(hù)作用。另有研究表明，腦缺血后NF-кB 的激活能夠發(fā)揮抗凋亡作用。Lee 和Seegers 等［18-19］研究則認(rèn)為NF-кB 具有雙向調(diào)節(jié)作用，既有抗凋亡作用又具有促凋亡作用。對于NF-кB 參與細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制目前尚有爭議，在腦缺血時是起保護(hù)作用還是促進(jìn)損傷仍不能確定。

2.7 促神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)

血管內(nèi)皮生長因子(vacular endothelial gronth factor，VEGF)是一種高度特異性的促血管新生因子，在改善腦慢性缺血方面起到重要的神經(jīng)保護(hù)作用。何俐等［20］研究發(fā)現(xiàn)大川芎丸可上調(diào)大鼠缺血腦組織中VEGF 表達(dá)，并能明顯改善缺血再灌注腦組織的損傷程度，推斷可能通過此機(jī)制起到腦保護(hù)作用。由于大川芎丸是一種以川芎和天麻為主要組成的中藥復(fù)方制劑，故川芎單味藥對神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)作用以及作用效果仍有待進(jìn)一步研究。此外，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)也可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)，并與學(xué)習(xí)記憶能力有關(guān)。蔣麟［21］采用孤養(yǎng)與慢性應(yīng)激大鼠抑郁模型觀察越鞠丸對動物模型BDNF 的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示越鞠丸的抗抑郁作用可能與增加BDNF 的表達(dá)有關(guān)。有實(shí)驗(yàn)報道，其主要抗抑郁活性成分可能主要存在與川芎、蒼術(shù)兩味藥中［22］，但由于中藥復(fù)方作用機(jī)制復(fù)雜，可能是多靶點(diǎn)作用的綜合效應(yīng)，故川芎對BDNF 的作用需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 總結(jié)與展望

VD 作為一種特定疾病概念，是危害嚴(yán)重的晚發(fā)性血管障礙性抑郁癥。中風(fēng)后抑郁癥以及伴有血管危險因素者(如糖尿病、高血壓、高血脂癥、高皮質(zhì)醇血癥等)均屬于VD［23］。腦缺血及再灌注損傷是VD 腦損害的主要機(jī)制，腦白質(zhì)損傷是VD 的主要病理改變。本文從VD 缺血腦損傷角度歸納總結(jié)川芎的腦保護(hù)作用，主要包括改善腦血流、抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)三方面。其中，抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡包含調(diào)控凋亡基因的表達(dá)、抗自由基損傷、抗炎癥損傷和抑制免疫激活、降低氨基酸興奮性毒性、以及調(diào)控NF-кB 表達(dá)。

中藥川芎中發(fā)揮腦保護(hù)作用的成分主要以川芎嗪、川芎嗪揮發(fā)油等為主。但川芎嗪成分在川芎中含量極少，雖集中于這一成分的研究，但其在中藥中發(fā)揮的作用有待進(jìn)一步考證。除了單味川芎及其有效成分的研究外，還有川芎藥對在改善腦缺血方面的報道，如川芎與冰片［24-25］、川芎與丹參［26-27］、川芎與當(dāng)歸［28］、川芎與葛根［29］等，以及川芎復(fù)方如補(bǔ)陽還五湯、血府逐瘀湯、柴胡疏肝散、越鞠丸等對血管性抑郁癥防治的相關(guān)研究，其對腦組織的保護(hù)作用均優(yōu)于川芎單味藥的使用，但其具體作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究。在促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)方面還可從促進(jìn)神經(jīng)突觸重塑、保護(hù)神經(jīng)元的存活等角度進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究。此外，大部分實(shí)驗(yàn)研究模型多以缺血為主，而對于抑郁癥的動物模型還很少，不能確定川芎在改善抑郁行為及認(rèn)知功能障礙的起效途徑。從VD 發(fā)病機(jī)理的角度考慮，如對下丘腦—垂體—腎上腺軸的調(diào)節(jié)，腦內(nèi)5-羥色胺、去甲腎上腺素等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)以及對神經(jīng)再生修復(fù)的調(diào)控等方面，將更有利于全面認(rèn)識傳統(tǒng)中藥川芎在血管性抑郁癥中的防治作用，川芎對VD 腦保護(hù)作用方面仍有潛在的探索研究空間。

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