吳瓊 姜祎群 孫建方

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞研究進(jìn)展

吳瓊 姜祎群 孫建方

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞是腫瘤相關(guān)慢性炎癥中的關(guān)鍵細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、增殖、血管生成、侵襲、轉(zhuǎn)移及化療抵抗。巨噬細(xì)胞根據(jù)環(huán)境不同大致可極化為經(jīng)典活化型巨噬細(xì)胞（M1型）及替代活化型巨噬細(xì)胞（M2型）。環(huán)氧酶2、核因子κB、Toll樣受體信號(hào)途徑、缺氧、原癌基因MYC、Notch信號(hào)通路及細(xì)胞因子等參與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞發(fā)生M1-M2型別轉(zhuǎn)化。巨噬細(xì)胞的表型及功能隨著腫瘤進(jìn)展的不同階段而變化，針對(duì)巨噬細(xì)胞的抗腫瘤藥物治療，應(yīng)取決于腫瘤所處的階段。

巨噬細(xì)胞；腫瘤；表型

巨噬細(xì)胞是人類天然免疫系統(tǒng)的重要組成部分，巨噬細(xì)胞在組織修復(fù)及重塑、應(yīng)激反應(yīng)中起重要作用，是機(jī)體抵抗病原微生物的第一道防線。巨噬細(xì)胞起源于骨髓前體細(xì)胞，根據(jù)所在組織及免疫微環(huán)境獲得不同的形態(tài)及功能［1］。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）是腫瘤相關(guān)慢性炎癥中的關(guān)鍵細(xì)胞，是炎癥微環(huán)境的重要組成部分，一旦被激活，TAM就成為腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和蛋白酶的主要來源。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、增殖、血管生成、侵襲、轉(zhuǎn)移及化療抵抗［1-2］。

1 巨噬細(xì)胞的分類

巨噬細(xì)胞屬單核-巨噬系統(tǒng)，包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞。巨噬細(xì)胞根據(jù)環(huán)境不同大致可極化為經(jīng)典活化型巨噬細(xì)胞（M1型）及替代活化型巨噬細(xì)胞（M2型）［3］。M1型巨噬細(xì)胞介導(dǎo) Th1型免疫應(yīng)答，殺滅細(xì)胞內(nèi)微生物及腫瘤細(xì)胞，并釋放大量促炎癥因子；M2型巨噬細(xì)胞參與誘導(dǎo)Th2型免疫應(yīng)答，清除殘留物，促進(jìn)血管生成，參與組織重塑和修復(fù)，并具有促腫瘤的作用。有學(xué)者進(jìn)一步將M2型巨噬細(xì)胞細(xì)分為M2a、M2b及M2c三個(gè)亞型，M2a型由經(jīng)典的Th2細(xì)胞因子IL-4及IL-13誘導(dǎo)，M2b型由免疫復(fù)合物及TLR共同或IL-1受體拮抗劑誘導(dǎo)，M2c型則由葡萄糖及IL-10誘導(dǎo)。M2a及M2b亞群激活Th2型免疫反應(yīng)，M2c亞群則抑制Th1型免疫反應(yīng)［4］。在正常組織中，巨噬細(xì)胞常呈現(xiàn)出M1/M2混合型，因此，M1型及M2型極化被認(rèn)為是巨噬細(xì)胞一系列活化狀態(tài)的兩個(gè)極端，極化的程度取決于所在特定微環(huán)境的信號(hào)刺激［5］。

2 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞

2.1 起源：TAM是由腫瘤細(xì)胞及周圍間質(zhì)細(xì)胞釋放的多種細(xì)胞因子，如 CCL2、CCL5、CCL7、CXCL8、CXCL12等從外周血中的單核細(xì)胞招募至腫瘤微環(huán)境的不同部位，根據(jù)周圍細(xì)胞及刺激因子進(jìn)行分化［6］。在腫瘤形成的早期階段，活化的巨噬細(xì)胞通過產(chǎn)生自由基導(dǎo)致DNA損傷，從而造成突變。隨著腫瘤的生長(zhǎng)，微環(huán)境改變，TAM逐漸形成［7］，進(jìn)入腫瘤原發(fā)區(qū)域及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位。有助于腫瘤細(xì)胞的增殖、存活、增加腫瘤細(xì)胞的活力及血管形成，抑制抗腫瘤免疫［5］。

2.2 表型：傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，TAM表現(xiàn)出M2型巨噬細(xì)胞的特質(zhì)。TAM通過分泌高水平IL-10、低水平IL-12、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、前列腺素E2（PGE2）及胎盤生長(zhǎng)因子、CCL17、CCL22，基質(zhì)金屬蛋白酶9等，參與腫瘤微環(huán)境的免疫調(diào)節(jié)、組織重構(gòu)及血管生成［6，8］。然而，小鼠及人類 TAM 的流式細(xì)胞學(xué)及基因表達(dá)譜表明除M2型巨噬細(xì)胞外，不同亞型的巨噬細(xì)胞共同存在于腫瘤中，其數(shù)量取決于腫瘤的類型及局部環(huán)境。M1樣或M2樣TAM的基因表達(dá)譜顯示，TAM亞型在不同程度上同時(shí)表達(dá)經(jīng)典M1型及M2型的表面標(biāo)志。M2樣TAM存在于血管周圍及缺氧區(qū)域。血管相關(guān)性TAM，即表達(dá)Tie-2的巨噬細(xì)胞亦呈現(xiàn)出M2型巨噬細(xì)胞的表型。原發(fā)腫瘤及轉(zhuǎn)移性腫瘤中TAM的來源及表型可能不同。在腫瘤的初期或退行期、進(jìn)展期的壞死區(qū)域，TAM表型偏向于 M1 型［5］。

2.3 腫瘤發(fā)展過程中TAM的M1-M2型別轉(zhuǎn)化：腫瘤形成的早期微環(huán)境內(nèi)的巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出M1型的特性，而后期則呈現(xiàn)M2型的表型特征，導(dǎo)致M1-M2轉(zhuǎn)換的信號(hào)途徑尚未明確。

環(huán)氧合酶（COX）-2被認(rèn)為參與這一轉(zhuǎn)換。研究表明，選擇性COX-2抑制劑塞來昔布能夠減少Apo（Min/+）結(jié)腸癌模型中M2型細(xì)胞的數(shù)量，提高干擾素（IFN）γ的水平，延緩腫瘤的進(jìn)展。臨床研究表明，COX-2抑制劑對(duì)于延緩乳腺癌進(jìn)展以及預(yù)防家族性腸息肉患者罹患結(jié)腸癌起到化學(xué)保護(hù)作用［9］。另一個(gè)參與TAM分化的重要轉(zhuǎn)錄因子是核因子（NF）κB，在腫瘤發(fā)生早期階段及發(fā)展過程中均起作用。TAM在腫瘤發(fā)展過程中通過產(chǎn)生p50二聚體致NF-κB活性缺失，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶表達(dá)量減少，脂多糖刺激后分泌一氧化氮及腫瘤壞死因子（TNF）α減少。這種情況在p50缺乏的小鼠得到逆轉(zhuǎn)，TAM重新獲得M1型的特征，從而延緩腫瘤的生長(zhǎng)［10］。Hageman 等［11］研究證明：IκB 激酶 β/NF-κB在維持TAM免疫抑制功能的重要性，靶向阻斷NF-κB將逆轉(zhuǎn)腫瘤的惡性度并使TAM獲得M1型的表型。

Toll樣受體（TLR）信號(hào)途徑對(duì)TAM的分化起調(diào)控作用。TLR信號(hào)途徑包括依賴髓樣分化因子88或β干擾素TIR結(jié)構(gòu)域銜接蛋白途徑。在TAM中，髓樣分化因子88依賴的信號(hào)途徑缺陷，而β干擾素TIR結(jié)構(gòu)域銜接蛋白依賴的途徑完好，將導(dǎo)致細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2高水平磷酸化，最終使TAM分泌的 IL-10 增加［12］。

腫瘤發(fā)展過程中另一個(gè)影響TAM分化的因素是腫瘤細(xì)胞快速擴(kuò)增區(qū)域的局部缺氧。缺氧環(huán)境誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中的缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1）表達(dá)，該因子與NF-κB活化相關(guān)。HIF-1由HIF-1 α及HIF-1β兩個(gè)亞基構(gòu)成，在低氧條件下，HIF-1 α及HIF-1β上調(diào)導(dǎo)致血管生成、增殖及轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄活化［13］。

原癌基因myc參與TAM的替代活化途徑，在人結(jié)腸癌標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)CD68陽性的TAM表達(dá)myc。在體內(nèi)，巨噬細(xì)胞表達(dá)的myc誘導(dǎo)M2型相關(guān)基因如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、HIF-1α、MMP9及VEGF等表達(dá)［13-14］。

Notch信號(hào)通路亦參與M2樣TAM的產(chǎn)生，Notch信號(hào)通路在M1型巨噬細(xì)胞內(nèi)表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致IL-12產(chǎn)生增加；進(jìn)展期腫瘤中的TAM下調(diào)Notch。有研究表明，活化Notch通路后巨噬細(xì)胞向M1型分化，并呈現(xiàn)出抗腫瘤的活性。然而，活化Notch信號(hào)通路后導(dǎo)致抑制Notch配體的分子產(chǎn)生，這一反饋機(jī)制可能在腫瘤進(jìn)展過程TAM的M1-M2表型轉(zhuǎn)化中起作用。重新活化Notch信號(hào)通路可能使巨噬細(xì)胞重新向經(jīng)典型分化［15-16］。

細(xì)胞因子也參與TAM的M2型分化。CXCL12在腫瘤微環(huán)境中高表達(dá)，不僅趨化單核細(xì)胞，而且通過上調(diào)CCL1及VEGF參與巨噬細(xì)胞向促血管生成及免疫抑制型TAM分化［17］。IL-10是TAM表達(dá)的一種抗炎癥介質(zhì)，不僅抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，而且抑制抗原提呈。

Wong 等［18］發(fā)現(xiàn)，B1 細(xì)胞分泌的 IL-10 能夠誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型方向的特殊表型分化，提示B細(xì)胞活化參與調(diào)控TAM的分化過程。

2.4 TAM在腫瘤中的作用：上皮細(xì)胞源性腫瘤生長(zhǎng)在一個(gè)由多種細(xì)胞、基質(zhì)蛋白及可溶性因子組成的復(fù)雜動(dòng)態(tài)的環(huán)境里，腫瘤微環(huán)境提供腫瘤生存、生長(zhǎng)及侵襲的所有必要條件。近期研究表明，病原體刺激所致的炎癥可能通過募集不同炎癥細(xì)胞至腫瘤所處的微環(huán)境，從而促進(jìn)腫瘤的形成。促進(jìn)腫瘤侵襲性的生物學(xué)過程包括：血管生成、缺氧、腫瘤微環(huán)境細(xì)胞因子的作用，基底膜降解。巨噬細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境中主要的炎癥細(xì)胞［4，7］。巨噬細(xì)胞與腫瘤形成的關(guān)系目前尚未完全明確，慢性炎癥與腫瘤的發(fā)生及進(jìn)展呈正相關(guān)，許多腫瘤相關(guān)臨床研究的結(jié)果表明，腫瘤內(nèi)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)的密度越高，血管生成及轉(zhuǎn)移的發(fā)生越多，預(yù)后越差［5-7］。

巨噬細(xì)胞的表型及功能隨著腫瘤進(jìn)展的不同階段而變化，具有雙重作用：在腫瘤早期，巨噬細(xì)胞起到促進(jìn)炎癥反應(yīng)及免疫監(jiān)視的作用，提呈腫瘤相關(guān)抗原，并具有直接抗腫瘤的細(xì)胞毒性效應(yīng)，從而抑制腫瘤的發(fā)展。在腫瘤的進(jìn)展期，腫瘤微環(huán)境發(fā)生了改變，其中的巨噬細(xì)胞將促進(jìn)血管生成，抑制T細(xì)胞及NK細(xì)胞活性，抑制免疫系統(tǒng)抗腫瘤效應(yīng)，缺氧抑制TAM的抗腫瘤活性如吞噬及抗原提呈作用，缺氧刺激生成強(qiáng)效免疫抑制因子如，IL-10及PGE2，從而協(xié)助腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散及抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)［6，19-20］。

巨噬細(xì)胞存在于腫瘤侵襲及破壞基底膜前鋒，提示其參與基質(zhì)重塑。腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟包括浸潤(rùn)周圍基質(zhì)、血管、淋巴管及遠(yuǎn)處定植。腫瘤細(xì)胞與巨噬細(xì)胞的相互作用參與細(xì)胞外基質(zhì)的形成及重塑、腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移。巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)密度越高，腫瘤細(xì)胞移入血管的數(shù)目越多，腫瘤侵襲性越高，TNF依賴性基質(zhì)金屬蛋白酶的誘導(dǎo)產(chǎn)生在提高腫瘤侵襲性中起到了關(guān)鍵作用。TAM產(chǎn)生的IL-β亦參與了腫瘤轉(zhuǎn)移過程［7］。TAM促進(jìn)腫瘤的血管生成、侵襲及誘導(dǎo)免疫抑制。一旦被招募到腫瘤中，巨噬細(xì)胞表達(dá)組織蛋白酶B增高，在腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移中起到重要的作用。此外，巨噬細(xì)胞還通過上皮間質(zhì)化及腫瘤干細(xì)胞化影響腫瘤細(xì)胞［19］。

2.5 TAM與皮膚腫瘤：鱗狀細(xì)胞癌是常見的惡性皮膚腫瘤，皮膚鱗狀細(xì)胞癌微環(huán)境中TAM的活化呈異質(zhì)性，既有向M1型分化，又有向M2型分化或兩者特征兼有［21］。Kluger和 Colegio［22］研究表明，皮膚鱗狀細(xì)胞癌皮損附近的TAM能夠產(chǎn)生VEGF-C，從而導(dǎo)致新生的淋巴管血管形成，可能與促進(jìn)皮膚鱗狀細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移相關(guān)。

基底細(xì)胞癌也是常見的皮膚腫瘤，K?nig等［23］研究表明，皮膚巨噬細(xì)胞及樹突細(xì)胞起抑制基底細(xì)胞癌小鼠模型腫瘤生長(zhǎng)的作用，腫瘤間質(zhì)可見這些細(xì)胞浸潤(rùn)，去除這些細(xì)胞后腫瘤間質(zhì)的膠原生成細(xì)胞減少，皮膚中的巨噬細(xì)胞及樹突細(xì)胞起到抗腫瘤作用。

Kale等［24］研究表明，骨橋蛋白信號(hào)途徑參與黑素瘤中TAM的招募，后者通過分泌骨橋蛋白、PGE2及基質(zhì)金屬蛋白酶9誘導(dǎo)血管生成及腫瘤生長(zhǎng)。惡性黑素瘤原發(fā)腫瘤中存在大量活性氧，Lin等［25］發(fā)現(xiàn)，惡性黑素瘤中TAM表型呈現(xiàn)異質(zhì)性，即同時(shí)有不同水平的M1型及M2型標(biāo)記；高水平的活性氧通過促進(jìn)TAM分泌TNF-α，在TAM促進(jìn)黑素瘤轉(zhuǎn)移中起重要作用。

關(guān)于巨噬細(xì)胞在皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的研究甚少，Wu等［26］用皮膚T細(xì)胞淋巴瘤中最常見的蕈樣肉芽腫患者作為研究對(duì)象，與正常對(duì)照比較，蕈樣肉芽腫的皮損巨噬細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)增多，且皮損活檢中發(fā)現(xiàn)CD163陽性表達(dá)的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，人T細(xì)胞淋巴瘤小鼠體外模型研究顯示，巨噬細(xì)胞與血管形成相關(guān)，因此，針對(duì)巨噬細(xì)胞的干預(yù)對(duì)治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤提供了新策略。TAM在皮膚鱗狀細(xì)胞癌、惡性黑素瘤及T細(xì)胞淋巴瘤中起到促進(jìn)腫瘤發(fā)展的作用，而在基底細(xì)胞癌中，則起抑制腫瘤的作用，可能與TAM的型別構(gòu)成相關(guān)，提示不同腫瘤的TAM具體構(gòu)成有其獨(dú)特性。

3 結(jié)語

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在腫瘤發(fā)展中起關(guān)鍵作用，可以針對(duì)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤進(jìn)行靶向治療，途徑包括：①抑制對(duì)單核/巨噬細(xì)胞的募集：阻斷CCL2或者其受體CCR2，阻止單核細(xì)胞從骨髓入血；CD11b中和性單克隆抗體亦能阻止髓系細(xì)胞向腫瘤的招募；②阻斷巨噬細(xì)胞活化；③通過誘導(dǎo)凋亡減少TAM；④增加抗腫瘤的巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)向M1型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化［24］。根據(jù)腫瘤微環(huán)境中巨噬細(xì)胞在腫瘤不同時(shí)期的相反作用，針對(duì)巨噬細(xì)胞的抗腫瘤藥物治療應(yīng)取決于腫瘤所處的階段，即在腫瘤進(jìn)展期及轉(zhuǎn)移期。在不同腫瘤及其不同的發(fā)展階段，TAM的具體構(gòu)成及與腫瘤細(xì)胞的相互作用均處在動(dòng)態(tài)變化之中，因此，對(duì)于TAM參與的每一種腫瘤均有單獨(dú)研究的價(jià)值，有助于對(duì)腫瘤發(fā)展的理解及探索。

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2015年全國皮膚病理學(xué)術(shù)會(huì)議通知

2015年全國皮膚病理學(xué)術(shù)會(huì)議定于2015年5月28-31日在湖南省長(zhǎng)沙市召開。本次會(huì)議由中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)和中國醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科醫(yī)師分會(huì)共同舉辦，由中南大學(xué)湘雅醫(yī)院承辦，參加會(huì)議者將授予國家繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育學(xué)分。我們誠摯邀請(qǐng)全國皮膚科同道前來參加會(huì)議，共同推進(jìn)我國皮膚病理學(xué)的發(fā)展。本次會(huì)議將邀請(qǐng)國際知名皮膚病理學(xué)專家進(jìn)行專題講座，并參加本次會(huì)議讀片討論。本次會(huì)議將面向全國皮膚病理學(xué)組各委員單位征集疑難討論病例，請(qǐng)各學(xué)組委員單位提供1～2個(gè)疑難病例，從中篩選高質(zhì)量病例進(jìn)行充分討論。要求每個(gè)病例提供2張高質(zhì)量HE染色切片（質(zhì)量不佳的切片不予接受），診斷不明的病例請(qǐng)務(wù)必在會(huì)議召開之前完善免疫組化染色及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查。HE染色切片郵寄到以下地址：陜西省西安市長(zhǎng)樂西路15號(hào)，第四軍醫(yī)大學(xué)西京皮膚醫(yī)院皮膚病理室劉兆紅收，郵編710032，電話：02984775406-8205，13571498776。由于需提前篩選和刻錄光盤，接收切片截止日期為2015年3月15日。征集病例聯(lián)系方式：長(zhǎng)沙中南大學(xué)湘雅醫(yī)院皮膚科陳明亮，短信13875868939，Email：chenmingliang65@aliyun.com；西安第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院皮膚科王雷，短信 13991315632，Email：wangleidermatology@qq.com。參會(huì)報(bào)名方式：長(zhǎng)沙中南大學(xué)湘雅醫(yī)院皮膚科趙嘉虹（短信15580949490）、黃瑩雪（短信18627556448），郵箱 xyyypfk@163.com。

Tumor-associated macrophages

Wu Qiong,Jiang Yiqun,Sun Jianfang.Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College;Jiangsu Key Laboratory of Molecular Biology for Skin Diseases and STIs,Nanjing 210042,China

Tumor-associated macrophages （TAMs） are key cells in tumor-associated chronic inflammation,and can promote tumorgrowth,proliferation,angiogenesis,invasion,metastasis and chemotherapy resistance.Under different circumstances,macrophages can be polarized into classically activated macrophages （M1） and alternatively activated macrophages （M2）.Cyclooxygenase 2,nuclear factorκB,Toll like receptor（TLR） signaling pathway,anoxia,the protooncogene MYC,Notch signaling pathway and cytokines are all involved in the transition of TAMs from M1 to M2 phenotype.The phenotype and function of TAMs vary with tumor progression,so antitumor drug therapies targeting macrophages should depend on the stage of tumors.

Macrophages;Neoplasms;Phenotype

s:Jiang Yiqun,Email:yiqunjiang@qq.com;Sun Jianfang,Email:sunjf57@163.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.02.018

2012年高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)科研基金（20121106110040）；江蘇省自然科學(xué)基金（BK20131063）；中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院青年基金（5201-01-6068）

210042南京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病研究所，江蘇省皮膚病與性病分子生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

姜祎群，Email:yiqunjiang@qq.com；孫建方，Email:sunjf57@163.com

本文主要縮寫：TAM：腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，VEGF：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，PGE2：前列腺素 E2，COX：環(huán)氧合酶，NK：核因子，TLR：Toll樣受體，HIF：缺氧誘導(dǎo)因子

2014-07-25）