魯佳瑩 吳文育

局限性硬皮病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

魯佳瑩 吳文育

局限性硬皮病是一種以局部皮膚及皮下組織纖維化為特征的疾病。病因不明，發(fā)病機(jī)制可能涉及小血管的損傷、T細(xì)胞的活化以及結(jié)締組織生成增加等多個(gè)過程。T細(xì)胞活化釋放各種細(xì)胞因子，趨化因子，主要包括腫瘤壞死因子α、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、可溶性白細(xì)胞介素受體2和可溶性白細(xì)胞介素受體6等。血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷也可介導(dǎo)纖維化相關(guān)的細(xì)胞因子釋放。局限性硬皮病和系統(tǒng)性硬皮病在發(fā)病機(jī)制上有一定的區(qū)別和聯(lián)系，概述局限性硬皮病發(fā)病機(jī)制的最新進(jìn)展。

硬皮病，局限性；硬皮病，系統(tǒng)性；細(xì)胞因子類；趨化因子類

局限性硬皮病（LSC），也稱硬斑病，病因不明，可能與感染、藥物、化學(xué)物品、惡性腫瘤、創(chuàng)傷、遺傳因素、自身免疫、激素水平等有關(guān)。病變通常僅累及皮膚，但有時(shí)也可累及皮下組織，例如，脂肪、肌肉、骨骼，少部分病例可出現(xiàn)內(nèi)臟器官的損害［1］。皮損表現(xiàn)為軀干，四肢，面部等處色素減退斑。斑塊的大小及皮損的分布因人而異，有些皮損可引起面部畸形，若硬皮病累及關(guān)節(jié)，可引起活動(dòng)障礙。臨床上將局限性硬皮病分為點(diǎn)滴型硬皮病、泛發(fā)型硬皮病、線狀硬皮病和深部硬皮?。?-3］。現(xiàn)將對(duì)LSC的發(fā)病機(jī)制及其研究進(jìn)展做闡述，并比較其與SSC發(fā)病機(jī)制的區(qū)別與聯(lián)系。

1 發(fā)病機(jī)制

LSC的具體發(fā)病機(jī)制至今尚未明確。根據(jù)以往文獻(xiàn)報(bào)道，LSC的發(fā)病機(jī)制主要包括：小血管損傷、T細(xì)胞活化以及結(jié)締組織生成增加［4］。

疾病早期病理過程主要是皮損處小血管的變化，包括血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，隨后黏附分子和趨化因子表達(dá)上調(diào)，以及皮損處小血管血流量明顯減少。黏附分子促使多種炎癥因子包括CD4+T細(xì)胞，單核巨噬細(xì)胞以及嗜酸性粒細(xì)胞等通過內(nèi)皮進(jìn)入真皮內(nèi)，這些抗原提呈細(xì)胞具有產(chǎn)生自身抗原的可能性，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生自身抗體。內(nèi)皮細(xì)胞的損傷不僅可介導(dǎo)局部炎癥因子的活化，還可導(dǎo)致促進(jìn)纖維化的細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子（TNF）α，白細(xì)胞介素（IL）1α，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）β及趨化因子等的釋放。這些細(xì)胞因子及趨化因子可導(dǎo)致纖維增生以及細(xì)胞外基質(zhì)的沉淀增加［5］。

許多自身免疫性疾病，包括硬皮病都與輔助性T細(xì)胞（Th）及其釋放的細(xì)胞因子有關(guān)。研究證明，在SSC的發(fā)病過程中Th2細(xì)胞及其細(xì)胞因子占主導(dǎo)地位，然而，在對(duì)LSC的研究中發(fā)現(xiàn)，Th1、Th2、Th17及其細(xì)胞因子占有同等重要的地位。通常認(rèn)為，Th1細(xì)胞釋放IL-2、IFN-γ和TNF-α，并且被IL-2和IL-12活化。Th2細(xì)胞被IL-4活化并產(chǎn)生IL-4、5、10、13。Th17細(xì)胞改變了LSC發(fā)病機(jī)制中經(jīng)典的Th1/Th2細(xì)胞平衡破壞的理論。Th17細(xì)胞主要產(chǎn)生IL-17、21、22，IL-1、6、23 以及 TGF-β［6］。

1.1 TNF-α：是由Th1細(xì)胞產(chǎn)生的一種促炎癥及免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，在組織纖維化的過程中起重要作用。有學(xué)者調(diào)查了45例LSC患者（女33例，男12例），根據(jù)不同的亞型分為3組，同時(shí)調(diào)查20例健康成年人，平衡了年齡及性別等混雜因素。血清ELISA分析結(jié)果顯示，在LSC患者中有24%血清TNF-α水平升高，對(duì)照組中未見明顯的TNF-α水平升高。且在不同的亞型中，泛發(fā)型硬皮病以及線狀硬皮病TNF-α升高較點(diǎn)滴型硬皮病明顯。同時(shí)，TNF-α與血清抗組蛋白抗體、抗單鏈DNA抗體、IL-6水平呈正比。硬皮病皮損數(shù)目以及患者肌肉受累的概率也和血清 TNF-α 水平呈正比［7］。Fukaya 等［8］也證實(shí)，TNF-α轉(zhuǎn)化酶，一種在炎癥反應(yīng)中刺激TNF-α表達(dá)上調(diào)的酶，使硬皮病皮膚的Ⅰ型膠原基因表達(dá)上調(diào)，而且皮膚Ⅰ型膠原基因的表達(dá)可以被TNF-α轉(zhuǎn)化酶抑制劑所抑制。

1.2 IL-6：是一個(gè)多功能的細(xì)胞因子，IL-6的信號(hào)傳導(dǎo)通路被低氧誘導(dǎo)因子1α所調(diào)控，在SSC患者的活檢組織中，可以檢測(cè)到皮膚氧含量明顯降低激發(fā)了低氧誘導(dǎo)因子1α的活性，促進(jìn)纖維化的發(fā)生。此外，血流動(dòng)力學(xué)的增加也可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞中IL-6的信號(hào)傳導(dǎo)通路。而SSC患者中血流動(dòng)力學(xué)明顯減少，也是導(dǎo)致纖維化發(fā)生的一個(gè)重要原因［9］。Kitaba等［10］檢測(cè)了用博來霉素誘導(dǎo)的硬皮病小鼠模型及對(duì)照組中小鼠血清IL-6水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，硬皮病小鼠血清IL-6水平明顯升高。用抗小鼠IL-6受體單抗干擾之后，硬皮病小鼠的皮膚硬化情況較前明顯改善。

1.3 TGF-β：是原始T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化過程中產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子。TGF-β主要表現(xiàn)為刺激成纖維細(xì)胞，使細(xì)胞外基質(zhì)蛋白產(chǎn)生增加，如膠原蛋白，纖維連接蛋白。同時(shí)也是一種成纖維細(xì)胞的化學(xué)誘導(dǎo)因子，可抑制細(xì)胞外基質(zhì)的凋亡［11］。在一項(xiàng)對(duì)55例兒童LSC患者的調(diào)查中，Uziel等［12］發(fā)現(xiàn)，LSC患者血清中，TGF-β水平較對(duì)照組明顯升高。但是，與TNF-α不同的是，TGF-β的表達(dá)在LSC各亞型中的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Furuzawa-Carballeda等［13］發(fā)現(xiàn)，Ⅰ型膠原聚合物對(duì)下調(diào)LSC中TGF-β水平有顯著影響，進(jìn)一步研究可能會(huì)給硬皮病治療帶來新的突破。

1.4 可溶性IL-2受體以及可溶性IL-6受體：在LSC以及SSC患者的血清中，除細(xì)胞因子表達(dá)上調(diào)之外，可溶性IL-2受體以及可溶性IL-6受體表達(dá)也上調(diào)。細(xì)胞因子受體的表達(dá)由T淋巴細(xì)胞活化所致，進(jìn)一步證實(shí)了在LSC及SSC發(fā)病過程中包含了Th1/Th2 細(xì)胞的表達(dá)失衡［14-15］。Nagaoka 等［16］研究了45例LSC患者，20例SSC患者以及20例健康對(duì)照。用ELISA方法測(cè)得LSC患者血清可溶性IL-2受體及可溶性IL-6受體濃度明顯高于對(duì)照組，其中泛發(fā)型及線型患者濃度升高較點(diǎn)滴型多。

1.5 趨化因子配體5：在纖維化的過程中有促炎癥趨化因子的表達(dá)上調(diào)。Gambichler等［17］在LSC患者的皮損活檢標(biāo)本中，通過實(shí)時(shí)定量PCR觀察到實(shí)驗(yàn)組相對(duì)于對(duì)照組，趨化因子配體5/受激活調(diào)節(jié)正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌因子，以及趨化因子受體7（CCR7）mRNA表達(dá)有明顯上調(diào)上調(diào)。

2 LSC與SSC發(fā)病機(jī)制的區(qū)別與聯(lián)系

LSC和SSC的臨床表現(xiàn)有很大的區(qū)別，從LSC發(fā)展為SSC的病例很少見。SSC患者最初的病理改變是血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)，導(dǎo)致小血管損害以及一些黏附分子，細(xì)胞抗原的釋放，引起炎癥和自身免疫反應(yīng)，血管內(nèi)皮細(xì)胞損害的過程在LSC和SSC患者中均會(huì)發(fā)生［5］。LSC和SSC患者在血管內(nèi)皮細(xì)胞損害這一階段的發(fā)病機(jī)制基本相同。

SSC發(fā)病機(jī)制中，先天性和獲得性免疫系統(tǒng)的激活非常重要。研究顯示，Th比例失調(diào)，Th2＞Th1在組織纖維化過程中起重要作用［18］。很多研究只是證明了SSC發(fā)病機(jī)制中存在這種現(xiàn)象，研究已證實(shí)，來自LSC以及SSC的患者血清均高表達(dá)Th2細(xì)胞表面特異性抗原CD30［7］。然而，LSC與SSC患者體內(nèi)的抗體卻有所不同。SSC患者體內(nèi)的抗體主要包括抗著絲點(diǎn)抗體，抗Scl-70抗體，抗RNA聚合酶抗體等，在LSC患者血清中均未被發(fā)現(xiàn)［19］。這些抗體與SSC患者并發(fā)腫瘤也有一定相關(guān)性。在LSC患者中發(fā)現(xiàn)了不一樣的抗體，包括抗核抗體，抗單鏈DNA抗體，以及抗組蛋白抗體。這些抗體在SSC患者血清中含量則相對(duì)較低［20］。

纖維化是硬皮病最重要的特征，成纖維細(xì)胞的激活以及多種細(xì)胞因子如TGF-β、趨化因子導(dǎo)致了細(xì)胞外基質(zhì)沉淀的增加。研究顯示，LSC與SSC在組織纖維化的過程中有相似的發(fā)病機(jī)制［21］。

3 結(jié)語

近年來關(guān)于LSC的研究雖然取得了較大的進(jìn)展，但確切的發(fā)病機(jī)制尚不明確。進(jìn)一步的研究需要關(guān)注疾病發(fā)生過程中多種細(xì)胞因子，趨化因子的作用及其相互作用的復(fù)雜關(guān)系網(wǎng)絡(luò)，以及LSC和SSC發(fā)病機(jī)制的區(qū)別與聯(lián)系。對(duì)LSC發(fā)病機(jī)制的深入理解有助于尋找更有效的治療方法。

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本刊常用縮寫

本刊對(duì)一些大家比較熟悉的常用詞匯允許直接用縮寫，即第一次出現(xiàn)時(shí)，可以不標(biāo)注中文，公布如下：

Pathogenesis of localized scleroderma

Lu Jiaying,Wu Wenyu.Department of Dermatology,Huashan Hospital,Fudan University,Shanghai 200040,China

Localized scleroderma is a chronic skin disease characterized by local fibrosis of skin and subcutaneous tissue.The etiology of localized scleroderma is unknown.Damage to small blood vessels,activation of T lymphocytes and overproduction of connective tissue may contribute to the pathogenesis of localized scleroderma.The activation of T lymphocytes can lead to the release of several kinds of cytokines and chemokines,including tumor necrosis factor-α,transforming growth factor-β,soluble interleukin-2 receptor,soluble interleukin-6 receptor,etc.Damage to vascular endothelial cells can also mediate the release of cytokines associated with fibrosis.Both differences and links exist between the pathogenesis of localized scleroderma and that of systemic scleroderma.The authors summarize latest progress in the pathogenesis of localized scleroderma.

Scleroderma,limited;Scleroderma,systemic;Cytokines;Chemotactic factors

Wu Wenyu,Email:wuwenyu@medmail.com.cn

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.02.011

200040上海，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科

吳文育，Email:wuwenyu@medmail.com.cn

本文主要縮寫：LSC：局限性硬皮病，SSC：系統(tǒng)性硬皮病，IFN：干擾素，TNF：腫瘤壞死因子，IL：白細(xì)胞介素，TGF：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子

2014-04-04）