張靜宇 張靜波

三七Panax notoginseng(Burk.)F.H.Chen，又名田七、人參三七、田三七、山漆，為五加科植物三七的干燥根和根莖。三七味甘、微苦、性溫，歸肝、胃經(jīng)，具有散瘀止血，消腫定痛等功效［1］。三七總皂苷(panax notoginseng saponins，PNS)含量高達(dá)12% ，包括三七獨(dú)有的三七皂苷 R1、R2、R3、R4、R5、R6和人參皂苷 Rb1、Rd、Re、Rg1、Rg2、Rh1等多種單體皂苷成分［2］。本文綜述了三七部分單體皂苷和PNS具有的多種抗腫瘤活性:抑制腫瘤細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)、促腫瘤細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥、抗腫瘤轉(zhuǎn)移等。

1 對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接抑制作用

1.1 對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的直接抑制作用

程馥艷等［2］發(fā)現(xiàn)PNS對(duì)人肝癌細(xì)胞HepG2移植瘤增殖有較強(qiáng)抑制作用，該作用與給藥劑量呈一定量效關(guān)系。黃清松等［3］以肝癌H-22瘤細(xì)胞移植性腫瘤為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，研究發(fā)現(xiàn)三七皂苷Rgl對(duì)其有明顯的抑制效果，三七皂苷Rgl對(duì)機(jī)體DNA損傷有明顯的保護(hù)作用，抗腫瘤的機(jī)制可能與其抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成復(fù)制有關(guān)。尚西亮等［4］以人肝癌細(xì)胞SMMC-7721為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，對(duì)其增殖、凋亡及縫隙連接細(xì)胞間通訊功能的影響進(jìn)行研究，研究發(fā)現(xiàn)PNS可抑制SMMC-7721細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并能將細(xì)胞生長(zhǎng)阻滯于 G0/G1期 ;PNS通過抑制SMMC-7721細(xì)胞磷酸化，進(jìn)而上調(diào)SMMC-7721細(xì)胞的縫隙連接細(xì)胞間通訊功能，從而抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)其調(diào)亡。吳映雅等［5］以體外培養(yǎng)的大鼠肝癌細(xì)胞CBRH-791為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，研究顯示PNS對(duì)其增殖具有直接的抑制作用，且在一定范圍內(nèi)呈濃度依賴性。

王國(guó)俊等［6］、鄭文球等［7］的研究顯示三七皂苷R1可顯著抑制白血病HL-60細(xì)胞增殖，且隨著藥物濃度及時(shí)間增加而作用增強(qiáng)。齊曉燕等［8］發(fā)現(xiàn)三七皂苷R1抑制Hela細(xì)胞的增殖，可以上調(diào)細(xì)胞縫隙連接功能，增強(qiáng)順鉑的細(xì)胞毒性，從而起到緩解癌癥病癥的作用。鄒存華等［9］研究發(fā)現(xiàn)三七總皂苷阻斷宮頸癌Hela細(xì)胞rnTOR信號(hào)通路，降低mRNA翻譯效率，抑制蛋白質(zhì)翻譯起始復(fù)合物形成，從而達(dá)到抑制宮頸癌Hela細(xì)胞增殖的作用。

三七提取物可以抑制SW480人結(jié)腸癌細(xì)胞的活性，能阻滯細(xì)胞周期中 S期和 G2/M期，阻斷DNA的合成，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)三七皂苷R1等主要的皂苷類化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖均有抑制的作用［10］。張龍江等［11］以人結(jié)腸癌細(xì)胞SW480為實(shí)驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rgl對(duì)其增殖有明顯抑制效果。研究結(jié)果表明人參皂苷Rgl能通過下調(diào)腫瘤細(xì)胞周期及增殖相關(guān)蛋白的表達(dá)從而有效的抑制結(jié)腸癌腫瘤的增殖。

王琦俠等［12］以多發(fā)性骨髓瘤BPM18226細(xì)胞為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，研究發(fā)現(xiàn)PNS可抑制其增殖，且在一定范圍內(nèi)呈劑量依賴性。

1.2 對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的直接抑制作用

三七皂苷 Rh2、Rg3能夠抑制小鼠黑素瘤(B16)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)并增強(qiáng)荷瘤小鼠免疫功能，提高荷瘤小鼠的免疫應(yīng)答［13］。三七活性成分 Rh2、Rg3能夠增強(qiáng)荷瘤小鼠免疫功能，提高其免疫應(yīng)答，同時(shí)抑制荷瘤小鼠的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)［14］。

張龍江等［11］以 Lewis結(jié)腸癌模型小鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rgl使小鼠腫瘤大小均有所降低，對(duì)腫瘤生長(zhǎng)有抑制作用，且在一定范圍內(nèi)呈藥物濃度依賴性。研究結(jié)果表明人參皂苷Rgl能通過下調(diào)腫瘤細(xì)胞周期及增殖相關(guān)蛋白的表達(dá)從而有效的抑制結(jié)腸癌腫瘤的增殖與生長(zhǎng)。

倪曉辰等［15］以前列腺癌 Pc-3細(xì)胞為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，研究發(fā)現(xiàn)PNS對(duì)其有明顯的的抑制作用，該作用呈量效及時(shí)效關(guān)系。黃梅等［16］以乳腺癌細(xì)胞為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，研究發(fā)現(xiàn)PNS對(duì)其有直接抑制作用，該作用具有時(shí)間和濃度依賴性;高濃度PNS與三苯氧胺聯(lián)合可以增強(qiáng)三苯氧胺對(duì)乳腺癌細(xì)胞的抑制作用，二者聯(lián)合應(yīng)用會(huì)使抗腫瘤作用增強(qiáng)。陳鵬等［17］以肝癌高轉(zhuǎn)移細(xì)胞HCCM3L帕為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，研究發(fā)現(xiàn)PNS對(duì)其生長(zhǎng)有抑制作用。

2 促腫瘤細(xì)胞凋亡

2.1 三七單體皂苷促腫瘤細(xì)胞凋亡

王國(guó)俊等［6］研究發(fā)現(xiàn)三七皂苷R1抑制白血病HL-60細(xì)胞增殖同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞凋亡，且作用隨著藥物濃度增加而增強(qiáng)。有學(xué)者研究認(rèn)為三七中人參皂苷Rh2具有較強(qiáng)的抗癌活性，能誘導(dǎo)人肝癌SKHEP 1細(xì)胞、鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤C6Bu-1細(xì)胞等多種腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡［18］。

2.2 PNS促腫瘤細(xì)胞凋亡

細(xì)胞間最重要的信息交流形式是縫隙連接細(xì)胞間通訊，其能夠調(diào)節(jié)組織細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和增殖，保持組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展可能密切相關(guān)。

尚西亮等［4］研究發(fā)現(xiàn)PNS可抑制SMMC-7721細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并能將細(xì)胞生長(zhǎng)阻滯于G0/G1期;PNS通過抑制SMMC-7721細(xì)胞磷酸化，進(jìn)而上調(diào)SMMC-7721細(xì)胞的縫隙連接細(xì)胞間通訊功能，從而抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)其凋亡。

吳再起等［19］發(fā)現(xiàn) PNS可誘導(dǎo)人胃細(xì)胞株MKN-28細(xì)胞凋亡且使細(xì)胞周期阻滯于Gl期。黃梅等［20］研究發(fā)現(xiàn)三苯氧胺及PNS單用或聯(lián)用均可加速乳腺癌MCF-7細(xì)胞凋亡，并顯示出時(shí)間及濃度依賴。張志亮等［21］以肺腺癌A549細(xì)胞為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，研究發(fā)現(xiàn)一定劑量PNS可顯著降低肺腺癌細(xì)胞存活率，顯示出效應(yīng)與時(shí)間及藥物濃度依賴性。馬強(qiáng)等［22］研究發(fā)現(xiàn)PNS對(duì)肝癌細(xì)胞mcl-ll有明顯的促凋亡作用，使細(xì)胞增殖受到抑制。

3 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化

三七單體皂苷及PNS可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化，是其抗腫瘤重要機(jī)制之一。

徐羅玲等［23］發(fā)現(xiàn)三七皂苷R1對(duì)白血病HL-60細(xì)胞粒細(xì)胞有誘導(dǎo)分化作用，且成劑量依賴關(guān)系。有研究顯示三七皂苷Rh2可抑制小鼠黑色素瘤(B16)生長(zhǎng)，呈濃度依賴關(guān)系，并能使瘤細(xì)胞再分化誘導(dǎo)轉(zhuǎn)成非瘤細(xì)胞。

曾小莉等［24］發(fā)現(xiàn)三七中人參皂苷 Rh2能降低人SMMC-7721肝癌細(xì)胞γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和耐熱型堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)活性，升高ALP總活性，明顯減少甲胎蛋白分泌量，增加白蛋白分泌量，對(duì)人肝癌細(xì)胞SMMC-7721具誘導(dǎo)分化作用。

李曉紅等［25］發(fā)現(xiàn)PNS可提高白血病NB4細(xì)胞硝基藍(lán)四氮唑還原能力，表明PNS在形態(tài)及功能方面可誘導(dǎo)NB4細(xì)胞部分分化，進(jìn)而使NB4細(xì)胞的增殖受到抑制。

4 逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥

腫瘤細(xì)胞一旦對(duì)某種化療藥物產(chǎn)生耐藥，常常對(duì)不同類型、結(jié)構(gòu)、細(xì)胞靶點(diǎn)和作用機(jī)理的抗癌藥物同時(shí)產(chǎn)生耐受，稱為腫瘤細(xì)胞多藥耐藥。耐藥現(xiàn)象成為腫瘤治療面臨的一個(gè)難題，它降低了化療藥的療效，是腫瘤治療失敗的一個(gè)重要原因。逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥已經(jīng)成為臨床治療腫瘤很具實(shí)際意義的研究?jī)?nèi)容。

4.1 通過抑制細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力、減低細(xì)胞膜的流動(dòng)性逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥

王艷等［26］將人參皂苷 Rg3與人肺癌細(xì)胞株A549/順鉑DDP細(xì)胞共培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，三七中的人參皂苷可通過上調(diào)nm23的表達(dá)，抑制人肺癌細(xì)胞株A549/順鉑DDP細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力，還可通過上調(diào)caspase-3的表達(dá)，減低細(xì)胞膜的流動(dòng)性達(dá)到逆轉(zhuǎn)耐藥的作用。

4.2 抑制多藥耐藥基因表達(dá)P糖蛋白和(或)與 P糖蛋白相結(jié)合逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥

許多研究表明鈣離子阻滯劑在耐藥逆轉(zhuǎn)方面作用確切，中藥 PNS本身具有鈣通道阻滯的活性，同時(shí)抑制多藥耐藥基因表達(dá)P糖蛋白(P-glyco-protein，P-gp)和(或)與 P-gp相結(jié)合，進(jìn)而抑制其藥物泵，因此在逆轉(zhuǎn)耐藥方面具有很大的優(yōu)勢(shì)。

史亦謙等［27］發(fā)現(xiàn)三七和維拉帕米都能夠增加阿霉素在耐藥細(xì)胞中的藥物濃度，且PNS能夠下調(diào)P-gp糖蛋白的表達(dá)。史曦凱等［28］發(fā)現(xiàn)Rbl在體外通過增加耐藥細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞毒藥物濃度水平而逆轉(zhuǎn)白血病多藥耐藥細(xì)胞系(K562/HHT)的多藥耐藥性，且呈劑量依賴性。劉麗麗等［29］發(fā)現(xiàn)在無細(xì)胞毒性范圍內(nèi)PNS能夠提高阿霉素對(duì)人乳腺癌耐藥細(xì)胞MCF-7/ADM的細(xì)胞毒作用，而且存在藥物濃度依賴，PNS通過下調(diào)多藥耐藥基因?qū)-gp的表達(dá)，并與多藥耐藥基因表達(dá)的P-gp結(jié)合，使藥物的外排作用減小，發(fā)揮其逆轉(zhuǎn)耐藥細(xì)胞 MCF-7/ADM的多藥耐藥性的作用。

4.3 可能通過其他機(jī)制逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥

王琦俠等［30］通過細(xì)胞培養(yǎng)、MTr實(shí)驗(yàn)及黏附實(shí)驗(yàn)，顯示PNS可以降低多發(fā)性骨髓瘤RPM18226細(xì)胞與纖連蛋白黏附率，并能部分逆轉(zhuǎn)黏附介導(dǎo)的骨髓瘤耐藥。

5 抗腫瘤轉(zhuǎn)移

5.1 抗腫瘤血管生成、抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和運(yùn)動(dòng)能力而抗腫瘤轉(zhuǎn)移

有學(xué)者研究認(rèn)為腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移有賴于血管的形成，但腫瘤能否形成血管則取決于促血管生成因子和抗血管生成因子二者之間的平衡。研究發(fā)現(xiàn)，在人類乳腺癌細(xì)胞(McF-7)中，人參皂苷Rgl可通過激活ERa通路發(fā)揮其雌激素樣作用從而抑制血管生成［31］。

有學(xué)者研究認(rèn)為色素上皮衍生因子(pigment epithelium-derived factor，PEDF)是一種血管生成抑制劑，研究表明人參皂苷Rbl是雌激素受體(estrogen receptor，ERβ)的選擇性激動(dòng)劑，Rbl能夠直接作用于人類PEDF基因啟動(dòng)子，它能夠顯著增加PEDF的轉(zhuǎn)錄、蛋白表達(dá)和分泌。結(jié)果表明Rbl的抗血管生成作用源于PEDF的特異性，即人參皂苷Rbl通過ERβ調(diào)節(jié) PEDF來抑制內(nèi)皮細(xì)胞的管狀結(jié)構(gòu)形成［32］。

在血液高黏狀態(tài)下其流動(dòng)速度比較慢，腫瘤細(xì)胞容易形成癌栓且易與血管壁接近和黏附。陳培豐等［33］以脾荷B16黑素瘤肝轉(zhuǎn)移小鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，研究發(fā)現(xiàn)參三七醇提液可以改善荷瘤小鼠的血液高黏狀態(tài)，降低紅細(xì)胞聚集性，使紅細(xì)胞運(yùn)行加快，有利于促進(jìn)血液循環(huán)防止癌栓形成，具有較明顯的抑瘤和抗肝轉(zhuǎn)移作用。進(jìn)一步研究表明，不同劑量的參三七醇提液對(duì)腫瘤組織的微血管密度、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)均有明顯的抑制作用，推測(cè)參三七醇提液抑制腫瘤肝轉(zhuǎn)移的作用機(jī)制與抗腫瘤血管生成、抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和運(yùn)動(dòng)能力等有關(guān)。

PNS及其單體皂苷抗腫瘤血管生成的作用機(jī)制尚待進(jìn)一步探索研究。

5.2 抑制腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的血小板聚集而抗腫瘤轉(zhuǎn)移

在血液高黏狀態(tài)下，腫瘤細(xì)胞與血小板的作用變得非常活躍，腫瘤細(xì)胞分泌的血小板凝集活性因子促進(jìn)血小板在腫瘤細(xì)胞表面聚集、變形和脫顆粒，腫瘤細(xì)胞表面被血小板遮掩，腫瘤特異性抗原更不易被宿主免疫監(jiān)控系統(tǒng)識(shí)別，保護(hù)了腫瘤細(xì)胞不被宿主免疫細(xì)胞破壞，避免被殺傷和清除。

可燕等［34］對(duì)PNS抗人乳腺癌細(xì)胞誘導(dǎo)的血小板聚集進(jìn)行研究，結(jié)果表明PNS無論在體內(nèi)和體外均可顯著抑制腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的血小板聚集，具有潛在的抗腫瘤血行轉(zhuǎn)移能力。

6 結(jié)語與展望

三七所含多種活性成分具有高效、低毒、多靶點(diǎn)抗腫瘤作用。三七能夠直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖與生長(zhǎng)，還可通過促腫瘤細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化等途徑發(fā)揮抗腫瘤作用。三七作為鈣離子慢通道阻滯劑，實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)其具有與傳統(tǒng)的鈣離子拮抗劑的逆轉(zhuǎn)機(jī)制不同的逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥的作用。三七在抗腫瘤轉(zhuǎn)移方面的機(jī)制可能為抗腫瘤血管生成、抑制腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的血小板聚集，降低血液黏稠度等有關(guān)。

隨著人們?cè)絹碓角嗖A于植物提取的天然藥物，對(duì)三七各種活性成分的藥理作用研究也日漸受到重視，但三七單體皂苷及PNS作用機(jī)制等方面還有諸多不明確領(lǐng)域。如果能從細(xì)胞、分子或基因水平明確其抗腫瘤作用機(jī)制，將為三七臨床應(yīng)用和新藥研發(fā)提供有力的科學(xué)理論依據(jù)，也將對(duì)其治療腫瘤產(chǎn)生更重大影響。

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(本文編輯:蒲曉田)