陳 麗， 陳 瑞， 梁鳳霞△， 舒 晴， 吳 群， 徐 芬， 王 華

1湖北中醫(yī)藥大學(xué)針灸骨傷學(xué)院/針灸治未病湖北省協(xié)同創(chuàng)新中心，武漢 4300612華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，武漢 430022

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綜 述

NF-κB信號(hào)通路與胰島素抵抗*

陳 麗1， 陳 瑞2△， 梁鳳霞1△， 舒 晴1， 吳 群1， 徐 芬1， 王 華1

1湖北中醫(yī)藥大學(xué)針灸骨傷學(xué)院/針灸治未病湖北省協(xié)同創(chuàng)新中心，武漢 4300612華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，武漢 430022

胰島素抵抗； NF-κB； 炎癥

胰島素抵抗是指胰島素靶器官如脂肪組織、骨骼肌組織及肝臟對(duì)胰島素反應(yīng)性減低而引起的一種生理或病理狀態(tài)，在這種狀態(tài)下，胰島素所介導(dǎo)的葡萄糖攝取和利用效能減弱，其降血糖效應(yīng)受損[1-2]。胰島素抵抗的發(fā)生與多種因素有關(guān)，如胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常、線粒體功能障礙[3]、微血管損傷[4]和炎癥[5]等。

核因子κB(NF-κB)是最重要的核轉(zhuǎn)錄因子之一，由P50、P52、P65、c-Rel和RelB 5個(gè)Rel蛋白家族成員組成，并分別由NF-κB1、NF-κB2、RelA、Rel和RelB基因進(jìn)行編碼。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，高血糖、機(jī)械牽張、蛋白尿、血管緊張素Ⅱ、氧自由基(ROS)和游離脂肪酸(FFA)均可導(dǎo)致NF-κB的激活。在NF-κB眾多的誘導(dǎo)因子中，Toll樣受體(TLRs)通常被認(rèn)為是固有免疫最重要的啟動(dòng)子，可識(shí)別特定的病原相關(guān)性脂肽、肽聚糖和其他脂質(zhì)集團(tuán)，觸發(fā)分子信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)并最終激活NF-κB信號(hào)通路[6]。正常情況下，NF-κB與IκB蛋白結(jié)合游離于細(xì)胞質(zhì)中，在經(jīng)典激活途徑中，IκB蛋白激酶(IKK)被激活，從而磷酸化IκB，導(dǎo)致IκB的降解，NF-κB則被釋放出來進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，調(diào)節(jié)多種基因的表達(dá)。而在非經(jīng)典激活途徑中，NF-κB誘導(dǎo)激酶(NIK)可通過激活I(lǐng)KKα使P100磷酸化和泛素化，形成P52，RelB-P52二聚體入核，從而激活NF-κB信號(hào)通路。NF-κB信號(hào)通路的激活可以實(shí)現(xiàn)對(duì)下游基因的調(diào)控，從而參與調(diào)節(jié)大量關(guān)鍵的生理過程，如細(xì)胞增殖、分化和死亡，固有免疫和適應(yīng)性免疫。其中，腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素6(IL-6)和白介素1β(IL-1β)等炎性介質(zhì)是其重要的下游產(chǎn)物，可見，NF-κB與炎癥有密切關(guān)系。越來越多的研究表明，NF-κB通路的激活不僅與炎癥關(guān)系密切，而且可從多種途徑誘發(fā)胰島素抵抗，現(xiàn)論述如下。

1 NF-κB與炎癥

炎癥是機(jī)體應(yīng)對(duì)外來有害刺激所產(chǎn)生的復(fù)雜性宿主反應(yīng)，以紅、腫、熱、痛等典型癥狀為特征。大量研究表明，機(jī)體的急慢性炎癥狀態(tài)與多種疾病有關(guān)，如血管疾病、代謝疾病、阻塞性肺疾病、傳染性疾病等，其中機(jī)體慢性低水平炎癥與肥胖和胰島素抵抗的發(fā)病有關(guān)。在肥胖環(huán)境下，巨噬細(xì)胞浸潤顯著增加，引起脂肪組織炎癥，脂肪因子分泌和表達(dá)失常，導(dǎo)致胰島素抵抗和內(nèi)皮損傷，而內(nèi)皮損傷也是心血管疾病的危險(xiǎn)因素之一。

NF-κB可通過多種途徑導(dǎo)致細(xì)胞和組織炎癥：抵抗素是一種脂肪源性細(xì)胞因子，在巨噬細(xì)胞中，抵抗素可通過激活NF-κB轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮促炎作用，刺激TNF-α和IL-12的合成和分泌[7]；在血管內(nèi)皮細(xì)胞中，血管擴(kuò)張刺激磷蛋白(VASP)信號(hào)缺失可激活NF-κB并通過RhoA激酶介導(dǎo)血管炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化[8]；趨化因子是一類具有化學(xué)選擇性的細(xì)胞因子，其功能是協(xié)調(diào)白細(xì)胞移行至炎癥或損傷部位。研究發(fā)現(xiàn)，基于NF-κB通路，TNF-α可調(diào)節(jié)多種趨化因子的分泌，介導(dǎo)脂肪組織白細(xì)胞浸潤[9]；在腸道組織中，短期的高脂飲食可激活其TLR4/NF -κB信號(hào)通路，誘發(fā)局部腸道低水平炎癥[10]。

在某些炎性疾病中，如關(guān)節(jié)炎和胃炎，NF-κB都處于長期活躍的狀態(tài)，因而，分析NF-κB通路的活性可作為評(píng)估炎癥的方式之一；越來越多的研究也發(fā)現(xiàn)，抑制NF-κB信號(hào)通路可減輕組織和細(xì)胞炎癥，因此，在治療上應(yīng)注重降低NF-κB活性和炎性因子釋放[11-12]。

2 NF-κB與胰島素信號(hào)通路

胰島素由胰島β細(xì)胞分泌，主要作用是調(diào)節(jié)糖代謝，β細(xì)胞損傷可引起胰島素分泌障礙，導(dǎo)致糖代謝紊亂。胰淀素是胰島β細(xì)胞分泌的多肽，單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP-1)可誘導(dǎo)其表達(dá)增高，導(dǎo)致胰島淀粉樣蛋白沉積，引起胰島β細(xì)胞體積減小、胰島素分泌障礙和胰島素敏感性下降，而NF-κB通路也參與了這一過程[13]；除此之外，NF-κB活性增強(qiáng)引起其下游細(xì)胞因子及趨化因子表達(dá)增多，導(dǎo)致胰島白細(xì)胞增多，直接損傷β細(xì)胞[14]。

葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(GLUT4)是維持機(jī)體血糖穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵蛋白，其主要作用是協(xié)助葡萄糖從細(xì)胞外進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，基礎(chǔ)狀態(tài)下，GLUT4主要存在于細(xì)胞內(nèi)，而其發(fā)揮作用的地方則是細(xì)胞膜，因此，細(xì)胞膜GLUT4的數(shù)量也決定了葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)率，胰島素信號(hào)通路對(duì)GLUT4的膜轉(zhuǎn)運(yùn)過程至關(guān)重要，通路中的關(guān)鍵分子如胰島素受體底物(IRS)、磷脂酰肌醇-3羥激酶(PI3K)和蛋白激酶B(Akt)均參與了這一過程。IKK是NF-κB通路中的關(guān)鍵激酶，研究發(fā)現(xiàn)，抑制IKK的活性不僅可以促進(jìn)Akt磷酸化(Ser473)，還可以增加細(xì)胞GLUT4蛋白，有利于維持機(jī)體血糖平衡[15-16]。除此之外，IKK/NF-κB可催化IRS-1在絲氨酸位點(diǎn)的磷酸化，同時(shí)抑制其酪氨酸磷酸化，導(dǎo)致胰島素敏感性降低。而阿司匹林的應(yīng)用可延緩這一進(jìn)程，阿司匹林作為最常用的非甾體類抗炎藥，在一定程度上也提示了NF-κB與炎癥的相關(guān)性[17]。

NF-κB與胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間并不局限于單向抑制或活化作用，胰島素信號(hào)通路中的關(guān)鍵分子對(duì)NF-κB及其下游炎癥介質(zhì)同樣具有調(diào)節(jié)作用，如在肥大細(xì)胞中，PI3K可以通過調(diào)節(jié)TLR誘導(dǎo)NF-κB的激活，增加TNF-α和IL-6的表達(dá)，也可以通過激活A(yù)kt增強(qiáng)叉頭轉(zhuǎn)錄因子(FoxO1)磷酸化，下調(diào)其核轉(zhuǎn)錄活性，降低IL-1β的表達(dá)，可見PI3K既有促炎作用也有抗炎作用[18]。

3 NF-κB與外周胰島素靶器官

3.1 肝臟

肝臟是2型糖尿病中胰島素抵抗的關(guān)鍵器官，肝臟的胰島素敏感性降低可導(dǎo)致糖異生作用增強(qiáng)、餐后高胰島素血癥和肝細(xì)胞中三酰甘油含量增多。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖和高脂飲食可導(dǎo)致肝臟內(nèi)脂質(zhì)堆積，從而激活I(lǐng)KKβ和NF-κB，并通過旁分泌或內(nèi)分泌機(jī)制激活肝臟內(nèi)IL-6信號(hào)，其中，IL-6已被證實(shí)可誘導(dǎo)肝細(xì)胞胰島素抵抗[19]。NF-κB還可通過介導(dǎo)肝細(xì)胞中胎球蛋白A的分泌，抑制過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARγ)及其下游脂聯(lián)素、脂肪細(xì)胞蛋白(aP2)和FAT/CD36的表達(dá)并上調(diào)促炎因子TNF-α和IL-6，而這些炎癥因子又可以激活c-jun氨基末端激酶(cJNK)形成惡性循環(huán)，加重胰島素抵抗和組織損傷[20-21]。

肝臟中的NF-κB非經(jīng)典途徑可被NIK激活，其激活狀態(tài)可增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰高血糖素的高血糖反應(yīng)，從而促進(jìn)肝糖生成，導(dǎo)致高血糖和葡萄糖耐受[22]。因此，抑制肝臟中的NF-κB信號(hào)通路有利于改善胰島素抵抗。

3.2 脂肪組織

脂肪組織炎癥被認(rèn)為可介導(dǎo)全身性胰島素抵抗，而脂肪細(xì)胞中TNF-α可通過激活NF-κB導(dǎo)致PPARβ/δ活性降低和去乙酰化酶(SIRT1)表達(dá)減少。由于PPARβ/δ和SIRT1可抑制促炎因子表達(dá)，因此，TNF-α的這一作用也加重了脂肪組織炎性反應(yīng)，增加了胰島素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)[23]。

高脂飲食可誘導(dǎo)ROS和蛋白激酶C(PKCs)激活脂肪組織的NF-κB信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，在這一狀態(tài)下，抵抗素的表達(dá)增高，糖耐量和胰島素作用受損，胰島素敏感性降低；同時(shí)，增高的MCP-1可引起巨噬細(xì)胞浸潤急劇上升，其下游促炎因子TNF-α和IL-6分泌增加，并最終上調(diào)C反應(yīng)蛋白(CRP)和血清淀粉樣蛋白(SAA-2)的表達(dá)，而這些炎性標(biāo)志物正是誘發(fā)和加重脂肪組織胰島素抵抗的因素[24]。因此，抑制脂肪細(xì)胞中的NF-κB的激活，可以減輕細(xì)胞炎癥，減少脂肪組織巨噬細(xì)胞積聚，改善糖耐量，減輕胰島素抵抗。

3.3 骨骼肌

骨骼肌占人體總體重的40%～50%，是胰島素依賴型葡萄糖利用的主要組織，其糖原合成異常在胰島素抵抗和非胰島素依賴型糖尿病的發(fā)病中都占有重要地位。骨骼肌中的NF-κB通路激活可能與FFA有關(guān)，TLR4是NF-κB的上游信號(hào)分子之一，長鏈FFA如肉豆蔻酸、棕櫚酸和硬脂酸均為TLR4的配體，骨骼肌中的FFA還可通過激活PKCε介導(dǎo)NF-κB的高表達(dá)，降低胰島素敏感性[25-26]。IKKβ不僅通過磷酸化IRS-1特定絲氨酸位點(diǎn)干擾正常胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，直接抑制胰島素刺激的骨骼肌葡萄糖攝取和糖原合成，還間接通過IKKβ/IκB/NF-κB信號(hào)通路激活重要促炎性轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，誘導(dǎo)機(jī)體低水平慢性炎性反應(yīng)狀態(tài)，在骨骼肌胰島素抵抗的發(fā)生中起重要作用[27]。

NF-κB與骨骼肌炎癥和胰島素抵抗均有相關(guān)性，以C2C12細(xì)胞系肌管為對(duì)象，觀察骨骼肌炎癥與NF-κB的關(guān)系，結(jié)果顯示PPARγ具有抗炎作用，可抑制TNF-α或IL-1β等炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)的NF-κB轉(zhuǎn)錄活性和靶基因表達(dá)，而這種作用與RelA核移位和DNA結(jié)合能力無關(guān)，其確切機(jī)制還有待研究，但值得注意的是，抑制NF-κB活性是治療炎癥相關(guān)骨骼肌疾病的有效方法[28]；以肌肉前體細(xì)胞為研究對(duì)象可發(fā)現(xiàn)，磷酸腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)可降低NF-κB活性，增強(qiáng)胰島素敏感性[29]；而以L6肌管為對(duì)象的研究則發(fā)現(xiàn)，抑制NF-κB可減少IRS-1絲氨酸磷酸化，增加GLUT4介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，改善胰島素抵抗[30]。氧化表型(OXPHEN)是一類具有細(xì)胞特異性的集合體，決定了機(jī)體抗疲勞強(qiáng)度和線粒體的基質(zhì)氧化能力，骨骼肌氧化表型則與慢性低水平炎癥具有相關(guān)性，參與多種疾病的發(fā)病過程，如慢性阻塞性肺疾病、慢性心力衰竭、胰島素抵抗和2型糖尿病等，而經(jīng)典激活途徑的NF-κB可通過損傷骨骼肌OXPHEN誘發(fā)胰島素抵抗[31]。可見，在骨骼肌中，NF-κB可在多種細(xì)胞內(nèi)以多種形式誘導(dǎo)炎癥和胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展。

4 NF-κB與中樞神經(jīng)系統(tǒng)

下丘腦是調(diào)節(jié)能量平衡的“總指揮所”，主要是通過促食和厭食神經(jīng)元在下丘腦內(nèi)側(cè)基底部的表達(dá)實(shí)現(xiàn)，其中，前者共同表達(dá)神經(jīng)肽Y(NYP)和刺鼠基因相關(guān)蛋白(AGRP)，后者表達(dá)可卡因苯丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄物(CART)和阿黑皮素原(POMC)，這2種神經(jīng)元內(nèi)的瘦素和胰島素可通過調(diào)節(jié)相關(guān)神經(jīng)肽維持能量平衡，防止肥胖的發(fā)生。PI3K、FoxO1等通路可將下丘腦內(nèi)瘦素和胰島素信號(hào)整合在一起，而細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制因子(SOCS3)和酪氨酸磷酸酶(PTP1B)則對(duì)上述信號(hào)起抑制作用[32]。正常情況下，NF-κB在下丘腦中處于抑制狀態(tài)，當(dāng)機(jī)體營養(yǎng)攝取過量時(shí)，細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙可介導(dǎo)下丘腦NF-κB激活，不僅表現(xiàn)為TNF-α、IL-6等炎性因子表達(dá)增多，引發(fā)下丘腦炎癥，也可出現(xiàn)SOCS3和PTP1B表達(dá)增高，引起肝臟葡萄糖生成增加、脂肪沉積、瘦素和胰島素信號(hào)傳導(dǎo)減弱，導(dǎo)致代謝綜合征及其相關(guān)疾病如胰島素抵抗、2型糖尿病和高血壓的發(fā)生發(fā)展[33-35]。

一直以來，IKKβ是IκB激酶中的研究熱點(diǎn)，而近年的研究[36]發(fā)現(xiàn)，IKKε有可能是肥胖小鼠下丘腦的關(guān)鍵炎癥介質(zhì)，抑制IKKε可以減少NF-κB激活和IRS-1絲氨酸磷酸化，減輕瘦素和胰島素抵抗，改善能量和糖代謝。

大量研究也發(fā)現(xiàn)，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)NF-κB活性可改善炎癥和胰島素抵抗，如慢性大腦內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ER stress)可導(dǎo)致交感神經(jīng)失調(diào)引起神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂，引起瘦素和胰島素抵抗，而抑制NF-κB可逆轉(zhuǎn)這一影響[37-38]。IL-6作為炎性介質(zhì)，既有促炎作用，也有抗炎作用，它的抗炎作用主要是通過誘導(dǎo)IL-1Ra和IL-10實(shí)現(xiàn)，其中，IL-10可通過抑制IKK活性和NF-κB結(jié)合活性兩條途徑阻斷NF-κB途徑的激活。因此，通過適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)鍛煉增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)IL-10的表達(dá)可減輕與肥胖相關(guān)的下丘腦炎癥和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[39]。

5 結(jié)語

綜上所述，肥胖所導(dǎo)致的機(jī)體慢性低水平炎癥是胰島素抵抗發(fā)生發(fā)展的重要原因，NF-κB信號(hào)通路與炎癥關(guān)系密切，可從多方面影響胰島素抵抗。首先，NF-κB可引起β細(xì)胞體積和功能的改變，干擾胰島素分泌；其次，NF-κB可通過IRS、Akt、PI3K等關(guān)鍵分子影響胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路；更為重要的是，NF-κB不僅在肝臟、骨骼肌、脂肪組織等外周胰島素敏感器官發(fā)揮效應(yīng)，也可以影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，特別是下丘腦對(duì)能量和血糖的維持作用。因此，以NF-κB為靶點(diǎn)，抑制其轉(zhuǎn)錄活性，是治療外周或中樞炎癥及炎癥相關(guān)胰島素抵抗的潛在途徑。

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(2015-03-23 收稿)

*國家自然科學(xué)基金青年基金資助項(xiàng)目(No.81001557)；國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.81473787)；教育部歸國留學(xué)人員啟動(dòng)基金資助項(xiàng)目(No.[2012]1707)

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10.3870/j.issn.1672-0741.2015.05.026

陳 麗，女，1988年生，博士研究生，E-mail：262869088@qq.com

△通訊作者，Corresponding author，E-mail：unioncr@163.com(陳瑞)；fxliang5@hotmail.com(梁鳳霞)