孫麗萍 綜述，胡新榮 審校

(廣東醫(yī)學院，廣東 東莞 523770)

Yb-1在腫瘤發(fā)展中的兩面性

孫麗萍 綜述，胡新榮 審校

(廣東醫(yī)學院，廣東 東莞 523770)

Yb-1(Y-box binding protein-1)基因屬于Y-盒家族成員之一，從細菌到人類的細胞質及細胞核中廣泛存在，并且它編碼的蛋白是一類高度保守的多功能蛋白。Yb-1蛋白含可變N-末端結構域(AP區(qū))、C末端結構域(CTD區(qū))及高度保守核苷酸結合結構域(CSD區(qū))。這些結構域對DNA或RNA的作用不同，導致YB-1對細胞功能調控的不一致性。多數(shù)研究報道YB-1能促進腫瘤的增殖、侵襲與轉移以及多藥耐藥性，但也有研究表明YB-1具有抑制腫瘤的作用。本文就YB-1對腫瘤的雙重作用做一綜述。

YB-1；腫瘤；增殖；EMT；多藥耐藥性

Yb-1(Y-box binding protein-1)是Y-盒家族成員之一，是一種從細菌到人類的細胞中廣泛存在的高度保守、功能多樣的蛋白質。研究表明YB-1在多種腫瘤組織中高表達并與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲轉移、耐藥、預后等密切相關。多數(shù)情況下，YB-1作為一種促癌蛋白被廣泛研究，但也有研究發(fā)現(xiàn)YB-1可以抑制腫瘤的過度增殖。然而，導致YB-1雙重作用的相關因素和分子機制是相當復雜的，需要更多研究。充分了解其對腫瘤的詳細作用和機制，才能更準確地防治腫瘤。

1 YB-1的結構與生物學功能

YB-1可以與Y-box序列5'-CTGATTGG-3'特異性結合，進而在轉錄水平和翻譯水平對下游基因轉錄進行調控。YB-1基因定位于染色體1p34(25，26)，跨越19 kb染色體DNA，蛋白分子量為42 kDa，包含8個外顯子[1]。其編碼的蛋白含三個典型的結構域：可變N-末端結構域(AP區(qū))、C末端結構域(CTD區(qū))及高度保守的核苷酸結合結構域(CSD區(qū))[2]。AP區(qū)富含丙氨酸和脯氨酸，可以與轉錄起始復合物eIF4F中的蛋白質特異性的結合，參與基因的轉錄調控；CSD區(qū)通過其RNA結合序列RNP1和RNP2與mRNA特異性地結合，進而發(fā)揮對mRNA的穩(wěn)定作用；CTD區(qū)包含相互交替的中性和堿性氨基酸區(qū)域，可以與非特定的DNA或RNA相互作用，在翻譯起始階段調控mRNA的翻譯[3]。YB-1在翻譯水平有正性調控和負性調控的雙重作用。并且研究已經表明，這種作用與其本身濃度無關，而是取決于YB-1/mRNA的相對比值。當YB-1/mRNA比值較低時，YB-1能完全結合mRNA的5'帽端，激活翻譯的起始；當比值較高時，YB-1與真核翻譯起始因子eIF4E競爭結合mRNA的5'帽端，抑制翻譯的起始，同時維持mRNA的穩(wěn)定性。此外，Yb-1的這種雙重作用與其結構域作用的不同有一定的關系。AP-CSD結構域取代eIF4E和eIF4A與mRNA結合，穩(wěn)定了mRNA，但不影響翻譯活性[4]；CTD區(qū)取代eIF4G結合mRNA，抑制翻譯的起始，但不影響mRNA的穩(wěn)定性。研究表明，YB-1對基因的轉錄、翻譯、DNA損傷后修復、RNA配對、mRNA穩(wěn)定、細胞增殖和再生等發(fā)揮了重要的作用[5]。

2 YB-1與腫瘤

研究已經證實，YB-1在多種腫瘤組織中異常表達，并在腫瘤的發(fā)生發(fā)展發(fā)揮著極其重要的作用。然而，大多數(shù)研究表明YB-1是一種促癌基因，它可以刺激腫瘤細胞增殖，誘導腫瘤細胞抗凋亡，促進腫瘤細胞侵襲與轉移及提高腫瘤的多藥耐藥性，但也有研究顯示YB-1是一種抑癌基因，它可以抑制腫瘤細胞的增殖。因此，YB-1在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著兩面性的作用。

2.1 YB-1對腫瘤的促進作用 在腫瘤細胞中，YB-1發(fā)生核移位或過表達就可以通過一系列的分子和信號通路促進腫瘤細胞的生長增殖、侵襲轉移及多藥耐藥性的產生。

2.1.1 YB-1促進腫瘤細胞的增殖 大量的研究表明，YB-1的過量表達促進了腫瘤細胞的增殖，而當YB-1的表達受到抑制時，許多類型的腫瘤細胞失去了穩(wěn)定生長的能力。然而，YB-1促進腫瘤細胞增殖的機制是相當復雜的，它涉及到一系列的分子和信號通路的改變。首先，YB-1作為一種細胞周期調節(jié)轉錄因子通過激活一系列增殖相關因子的異常表達促進腫瘤細胞過度增殖。研究發(fā)現(xiàn)，YB-1在細胞周期的G1/S期從細胞質定位到細胞核，這種核定位促進了細胞周期蛋白Cyclin A和Cyclin B1的基因表達，進而促進了細胞周期的進程，加速細胞的增殖。在乳腺癌中，YB-1通過Ser102位點的磷酸化與ERGF啟動子上的效應元件YREs特異性結合促進ERGF的表達,引起了癌細胞的快速增殖。相反，抑制YB-1的表達量或者活性能有效地抑制腫瘤細胞的生長增殖[7-8]。Lasham等[9]指出，YB-1可以調控增殖相關因子拓撲異構酶Ⅱα(TOPⅡα)和增殖細胞核抗原(PCNA)轉錄促進肺癌細胞的增殖。YB-1可以通過PI3K/Akt/mTOR、STAT3、E2F1等信號通路促進腫瘤細胞的增殖。Astanehe等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌中YB-1蛋白可以調控PI3K催化亞基PIK3CA的表達，進而調節(jié)PI3K通路的下游信號分子RSK(Ser360)及Akt(Ser473)的磷酸化，激發(fā)乳腺癌細胞的增殖。Oda等[11]在卵巢漿液性腺癌中研究發(fā)現(xiàn)，YB-1的核定位與磷酸化的Akt(p-Akt)有顯著的相關性。Sinnberg等[12]的研究顯示，在黑色素瘤中PI3K/Akt信號通路的激活可以使YB-1 CSD區(qū)的Ser102位點的磷酸化增強，使YB-1發(fā)生核移位，Yb-1在細胞核中的高表達通過上調增殖相關因子的轉錄促進腫瘤細胞的增殖。Fujii等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌中用siRNA干擾YB-1后降低了STAT3在Ser727位點的磷酸化，同時，ERK和mTOR的磷酸化也隨之降低，抑制癌細胞增殖。Moncho-Amor等[14]在非小細胞癌中發(fā)現(xiàn)Yb-1可以通過MAPK信號通路激活VEGF，促使腫瘤組織新生血管的生成。同時，Lashame等[15]發(fā)現(xiàn)在乳腺癌、結腸癌、肺癌中YB-1的表達水平和E2F1通路密切相關，YB-1與E2F1調節(jié)基因CDC6、Cycline A、拓撲異構酶Ⅱα(TopoisomeraseⅡα，TOP2A)等的啟動子相結合，促進這些基因的轉錄，使細胞從G1期迅速進入S期，加快細胞分裂。此外，也有研究證實YB-1可以通過激活Ras/Raf/MEK/ERK通路而進一步促進腫瘤細胞的增殖。Jurchott等[16]在結直腸癌中的研究證實，YB-1通過調控MEK/ERK信號通路激活了增殖相關基因的表達。此外，在多發(fā)性骨髓瘤[17]、肝癌[18]、前列腺癌[19]、胃癌[20]等細胞中，YB-1表達與細胞的增殖密切相關。

2.1.2 YB-1促進腫瘤細胞抗凋亡 YB-1可以保護腫瘤細胞免于凋亡，其保護機制主要與抑制p53基因的轉錄激活有關。而p53基因的激活能以一種條件依賴的方式激活兩組凋亡相關基因：細胞周期阻滯蛋白和凋亡前體基因。所以，YB-1通過抑制p53依賴的凋亡前體基因(APAF1，NOXA和BAX)和細胞周期阻滯蛋白的轉錄激活抑制腫瘤細胞的凋亡[21]，更重要的是YB-1可以影響TP5336基因的轉錄激活或者P5343基因的穩(wěn)定性，從而對凋亡前體發(fā)揮作用[22]。YB-1還可以通過抑制Fas受體的轉錄誘導癌細胞抗凋亡。Fas受體可以介導凋亡前體信號和編碼凋亡蛋白酶的CASP7基因有關[9，23]。Lee等[24]研究發(fā)現(xiàn)，在HER過表達的乳腺癌細胞中抑制YB-1的表達，導致了PTEN/mTOR/STAT3信號通路的失活，抑制了細胞凋亡的發(fā)生。此外，F(xiàn)inkbeiner等[23]發(fā)現(xiàn)，YB-1可以介導Notch受體信號通路中抑制腫瘤細胞的凋亡。

2.1.3 YB-1促進腫瘤細胞的侵襲與轉移 腫瘤的侵襲與轉移是一個復雜的、多步驟的過程，它涉及到腫瘤細胞結構和表型的改變。目前，EMT是關于這些改變研究的熱點。EMT即上皮間充質轉化，也就是腫瘤細胞失去上皮細胞特性，獲得間充質特性并向癌旁轉移的過程。并且，研究已經證實EMT與腫瘤侵襲與轉移的初始階段有關。EMT的發(fā)生涉及到一系列信號分子的改變，其中與上皮特性有關的改變包括E-caherin和β-actin等表達下降；與間質特性有關的改變包括N-caherin、fibronectin、Vimentin等表達升高，其中E-caherin的丟失則被認為是癌細胞失去上皮特性的金標準[25]。而使E-caherin丟失的因子包括直接抑制因子Snail、Zeb、E4T和KLF18等，間接抑制因子Twist、Goosecoid和Foxc2等，它們通過抑制E-caherin的表達誘導EMT的發(fā)生。Evdokimova等[26]在乳腺癌中的研究發(fā)現(xiàn)，YB-1可以激活Snail、Twist的翻譯誘導EMT的發(fā)生。Mani等[27-28]的研究也發(fā)現(xiàn)，乳腺癌細胞發(fā)生EMT后腫瘤細胞表現(xiàn)出E-caherin表達水平下降，F(xiàn)ibronectin和Vimentin表達升高的特性。Kim等[29]在Hela細胞中的研究發(fā)現(xiàn)活性氧(Reactive oxygen species，ROS)通過激活YB-1上調了Snail、Slug、Twist的表達，進一步誘導了Fibronectin、Vimentin及N-caherin表達增加，促進EMT的發(fā)生。此外，Lovert等[30]在乳腺癌中的研究發(fā)現(xiàn)，隨著YB-1表達量的增加，MT1-MMP蛋白的表達量上升，腫瘤的侵襲與轉移能力增強。Schittek等[31]研究發(fā)現(xiàn)，當YB-1表達水平下調時,伴隨著細胞侵襲與轉移相關基因：MMP-2、CyclinD1等表達水平的下降。也有研究發(fā)現(xiàn)，在基底細胞樣乳腺癌中細胞命運決定因子Dachshund (Cell fate determination factorDachshund，DACH1)通過失活YB-1抑制Snail的轉錄和翻譯，而抑制了EMT的發(fā)生[32]。大量的研究還證實，YB-1誘導EMT的發(fā)生主要是通過RAS、Wnt/β-actin、MAPK、PI3K/Akt、MEK、NF-κB等信號通路實現(xiàn)的。轉化生長因子-β(Transforming growth factor-β，TGF-β)通過誘導尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2(Nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate oxidase2，NOX2)激活了活性氧(Reactive oxygen species，ROS)的產生，促進了EMT的發(fā)生，而抑制PI3K、p38/MAPK及JNK信號通路有效阻礙了EMT的發(fā)生[29]。Wu等[32]的研究也證實，在乳腺癌中激活PI3K/Akt通路導致了YB-1的核定位，激活了Snail、Twist、Zeb/Sip1及其他相關因子的翻譯，促進了EMT的發(fā)生。Cobbold等[33]研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌細胞MCF10AT中沉默YB-1的表達或抑制Ras-MAPK信號通路可使癌細胞恢復上皮表型，并且他們指出YB-1的表達升高及Ras-MAPK信號通路的激活是癌細胞發(fā)生EMT的必備條件。而Zhang等[34]的研究發(fā)現(xiàn)，在細胞性肝癌中前列腺素E2(ProstaglandingE2，PGE2)通過EP1/Src/EGFR/P44/42、MAPK/mTOR通路上調了YB-1的表達，增強了癌細胞的侵襲性，并且YB-1也調控了EMT相關分子促進了EMT的發(fā)生。Evdokimova等[26]在乳腺癌中的研究報道，MEK抑制劑PD98059可以阻礙YB-1誘導的EMT，這表明YB-1調控MEK通路引起EMT的發(fā)生。

2.1.4 YB-1促進腫瘤細胞的多藥耐藥性 腫瘤的多藥耐藥性是臨床上腫瘤化療失敗及復發(fā)的最主要原因，而導致這種多藥耐藥性的分子機制是相當復雜的。目前的研究表明YB-1可以參與到這些機制中，其在腫瘤組織中的高表達促進了癌細胞多藥耐藥性的形成。研究發(fā)現(xiàn)YB-1的核定位或者過表達與MDR1及其表達產物主要是P糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)的表達量增加密切相關。P-gp可以將藥物從腫瘤細胞中排至細胞外，減弱其對腫瘤細胞的毒性，導致腫瘤細胞耐藥性的產生。YB-1在轉錄水平調節(jié)MDR1的轉錄激活，使P-gp的表達量增加，腫瘤細胞產生多藥耐藥性。許多研究都已經證實P-gp過表達時，腫瘤細胞產生多藥耐藥表型[6，35-38]。沈慧玲等[39]的研究表明，在B細胞淋巴瘤中阿霉素可以誘導MAPK/ERK信號通路，使YB-1發(fā)生核移位，隨后促進了MDR1和P-gp表達。而Choi等[40]的研究表明，激活JNK-cJun/c-Fos(JNK1/2)信號通路阻礙了YB-1的核移位，抑制了MDR1基因的表達，進而降低了抗阿霉素乳腺癌細胞MCF-7的細胞活性。此外，Chattopadhyay等[41]和Sengupa等[42]的研究都發(fā)現(xiàn)人類AP-核酸內切酶(APE1/Ref)以乙酰化的方式與YB-1相互作用，增強了YB-1與Y-box元件結合的能力激活了MDR1的表達，并且APE1的下調增強了MDR1過表達的腫瘤細胞對順鉑或阿霉素的敏感性，進一步證實了APE1在YB-1介導的MDR1基因表達過程中的關鍵作用。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，Raf-1/ERK通路激活RSK/YB-1信號，進而增強了前列腺細胞對紫杉醇的抵抗，而用siRNA抑制RSK，沉默了YB-1的表達，增強了癌細胞對藥物的敏感性[43]。然而，有趣的是，Kszubiak等[44]在胃癌和胰腺癌耐藥細胞株中用siRNA沉默YB-1后發(fā)現(xiàn)YB-1與MDR1基因的表達調控或腫瘤細胞耐藥表型的形成無關。并且，Saupe等[45]在前列腺癌細胞LNCap、PC-3和22Rv1中轉染YB-1過表達質粒后僅在22Rv1細胞株中檢測到了大量MDR1的產生，隨后他們用多種化療藥物處理這種22Rv1細胞后發(fā)現(xiàn)，MDR1和YB-1并沒有發(fā)生顯著意義上的改變，而且，YB-1的過表達也沒有引起MDR1的改變。所以MDR1的這種表達差異進一步證實在前列腺癌中MDR1的表達與YB-1的調控無關?？梢姡@些研究與YB-1在其他惡性腫瘤中的多藥耐藥機制中的作用相矛盾。其可能的解釋是，在前列腺癌中MDR1是一種脅迫應答基因，除細胞生長抑制劑外，它的表達可以由各種刺激所誘導，如環(huán)境的改變、感染以及紫外照射等。

2.2 YB-1對腫瘤的抑制作用 雖然大量的研究都表明YB-1是一種促癌基因，但也有研究證實，在某些條件下，YB-1也可以是一種抑癌基因，它可以抑制腫瘤細胞的增殖。其可能的機制是YB-1通過與真核翻譯起始因子eIF4E競爭結合mRNA的帽結構而抑制了生長相關因子翻譯的起始以及細胞的有絲分裂作用[46-48]，并且這一機制與PI3K/AKT/mTOR和RAS/ERK等信號通路介導的磷酸化有關。在正常情況下，AKT信號的激活將YB-1的ser102位點磷酸化，使YB-1與mRNA帽端的親和能力降低，而這些帶帽的mRNA與生長增殖有關，此時，eIF4E可以與mRNA的5'帽端充分結合，發(fā)揮其翻譯起始作用。相反，在AKT不能被激活時，YB-1處于非磷酸化狀態(tài)，此時它與生長相關因子mRNA的5'帽端的結合能力增強，阻礙了eIF4E與mRNA的帽端結合，從而抑制了翻譯的起始以及細胞的增殖[48]。在YB-1過表達的腫瘤細胞中，PI3K信號被過度激活，使細胞細胞的有絲分裂和增殖受到抑制；在壓力或乏營養(yǎng)等不利于細胞生長的條件下，YB-1可以通過RAS/ERK信號通路抑制生長相關因子的帽依賴性翻譯，激活帽非依賴性因子如Snail、Twist、Zeb/Sip1、HoxC6、Foxo3a、HIF1α及Lef-1等的翻譯，誘導了腫瘤細胞的增殖[49]。Coobold等[33]和Evdokimova等[50]研究也證實，YB-1過表達的乳腺癌細胞MCF10AT長期處于休眠狀態(tài)，表現(xiàn)出干細胞樣特征，但細胞增殖率下降卻獲得了侵襲與轉移能力增強。

3 展望

大量的研究已表明，YB-1在多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著至關重要的作用。然而這種作用具有兩面性：它既可以促進腫瘤的增殖、侵襲與轉移及多藥耐藥性的產生；也可以抑制腫瘤的增殖。所以，一方面充分了解YB-1的促癌作用，有助于實現(xiàn)腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷的目的；另一方面掌握YB-1的抑癌作用，可以將YB-1作為一種抗癌藥物應用于腫瘤的臨床治療，從而取得更為理想的治療效果，然而，YB-I在腫瘤中雙重作用的機制尚未完全闡明，所以深入探討這一機制對掌握更為準確的診斷方法和治療方案有著重要的臨床意義。

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A

1003—6350(2015)21—3182—05

2015-03-05)

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.21.1157

廣東省自然科學基金(編號：2014A030313536)

孫麗萍。E-mail：1009202758@qq.com