馬伏英，劉秋玲，崔曉莉，周小雙，萬 娟，柳石磊，馬佳佳，朱戰(zhàn)濤 綜述，唐鎖勤 審校

小兒EB病毒感染相關(guān)疾病研究進(jìn)展

馬伏英1，劉秋玲2，崔曉莉1，周小雙1，萬 娟1，柳石磊1，馬佳佳1，朱戰(zhàn)濤1綜述，唐鎖勤3審校

EB病毒；傳染性單核細(xì)胞增多癥；慢性活動(dòng)性EBV感染；噬血細(xì)胞綜合征；淋巴瘤

EB(Epstein-Barr virus，EBV)屬于皰疹病毒科，γ亞科，是一種雙鏈DNA病毒。人感染EBV的機(jī)會(huì)很多，我國成年人群感染率超過90%，急性感染后可以終身潛伏感染。多種臨床疾病與EBV感染密切相關(guān)[1]。Burkitt淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma，HL)及7%～10%的胃癌和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)的某些亞型均與EBV感染相關(guān)。鼻咽癌患者抗EBV IgA升高，Burkitt淋巴瘤及HL患者抗EBV IgG升高，EBV的體液免疫反應(yīng)與多種腫瘤發(fā)病相關(guān)[2]。在兒童EBV感染相關(guān)的非腫瘤性疾病中，最常見的是傳染性單核細(xì)胞增多癥(infectious mononucleosis，IM)，而慢性活動(dòng)性EBV感染(chronic active Epstein-Barrvirus infection，CAEBV)及EBV相關(guān)淋巴組織細(xì)胞增生癥(Epstein-Barrvirus-related hemophagocytie lymphohistiocytosis syndrome，EBV-HLH)又稱為EBV相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征(Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis，EBV-HLH)并不常見，但后兩種屬于較為嚴(yán)重的EBV感染相關(guān)的非腫瘤性疾病，預(yù)后較差。

1 傳染性單核細(xì)胞增多癥(IM)

在發(fā)達(dá)國家，95%的成年人感染過EBV，50%人在1～5歲感染過EBV，1歲以內(nèi)很少感染[3]。在青年和成年發(fā)生的EBV原發(fā)感染者，約有半數(shù)表現(xiàn)為IM。我國學(xué)齡前和學(xué)齡兒童是IM發(fā)病的高峰，臨床表現(xiàn)也很相似，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咽峽炎、淋巴結(jié)腫大等“三聯(lián)征”[4]。

EBV有6種抗原成分：膜殼抗原(viral capsid antigen，VCR)、膜抗原、早期抗原(early antigen，EA)、EBV核抗原(nuclear antigen，NA)、補(bǔ)體結(jié)合抗原(可溶性抗原S)、淋巴細(xì)胞檢查的膜抗原(lymphocyte detected membrane antigen，LYDMA)。EBV進(jìn)入人體后，因?yàn)锽細(xì)胞表面具有EBV的受體(CD21)，故先受累，急性期每100個(gè)淋巴細(xì)胞就會(huì)有1個(gè)感染EBV，B淋巴細(xì)胞可以長(zhǎng)期攜帶病毒，但此時(shí)病毒不再進(jìn)行自我復(fù)制，VCA和EA也不再表達(dá)，從而逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的識(shí)別和清除，機(jī)體進(jìn)入EBV潛伏感染狀態(tài)。在急性期感染時(shí)，EBV浸入B細(xì)胞后使其抗原性發(fā)生改變，從而導(dǎo)致T細(xì)胞的強(qiáng)烈反應(yīng)，T細(xì)胞可以直接對(duì)抗被EBV感染的B細(xì)胞。臨床實(shí)驗(yàn)室檢查的周圍血中的異常淋巴細(xì)胞，主要是T細(xì)胞。在細(xì)胞免疫中，CD4+T細(xì)胞減少，CD8+T細(xì)胞增加。對(duì)于IM的疾病控制，細(xì)胞免疫比體液免疫發(fā)揮更重要的作用。在IM的疾病早期，NK細(xì)胞、非特異細(xì)胞毒T細(xì)胞(CTL)在控制被EBV感染的B淋巴細(xì)胞的增生、擴(kuò)散中，發(fā)揮著很重要的作用；在IM疾病后期，人類白細(xì)胞抗原(Human Leukocyte Antigen，HLA)限制的CTL，可特異性的破壞被EBV感染的細(xì)胞[3]。

IM主要臨床表現(xiàn)發(fā)熱、咽峽炎、淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大、10%的患兒可出現(xiàn)皮疹，極少數(shù)患者伴有神經(jīng)系統(tǒng)受累，表現(xiàn)為無菌性腦膜炎、腦膜腦炎、周圍神經(jīng)炎等，大多預(yù)后良好[4]。合并癥包括心肌炎、肝炎、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等并發(fā)癥，脾臟腫大患者要防止脾破裂[4,5]。

外周血白細(xì)胞分類，在第1～21天出現(xiàn)異型淋巴細(xì)胞(10%～20%或更多)，嗜異性凝集試驗(yàn)陽性率為80%～90%，EBV的IgM陽性持續(xù)時(shí)間4～8周，IgG陽性可持續(xù)終身，RT-PCR診斷IM的符合率可以達(dá)到100%，急性期EBV的DNA載量升高。

一般認(rèn)為，IM是自限性疾病，在治療上一般不用抗病毒藥物，當(dāng)合并嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí)，給予阿昔洛韋和伐昔洛韋等，有的用丙種球蛋白治療，嚴(yán)重病例可以應(yīng)用激素[4,6,7]。該病病死率極低，患兒多死于并發(fā)癥如脾破裂、腦膜炎、心肌炎等。IM預(yù)后良好，極少數(shù)患兒病情遷延，反復(fù)發(fā)作，貌似痊愈一段時(shí)日后再次發(fā)作，轉(zhuǎn)變?yōu)槁曰顒?dòng)性EBV感染[4,5]。

2 慢性活動(dòng)性EBV感染(chronic active Epstein-Barrvirus infection，CAEBV)

CAEBV在以日本為首的亞洲國家多見，西方國家少見。CAEBV在不同年齡均可發(fā)病，多見于12 歲以下兒童，無性別差別，成人發(fā)病較兒童相對(duì)較少[8]，研究表明 8 歲以上發(fā)病的預(yù)后相對(duì)較好[9]。CAEBV患者病程持續(xù)超過6個(gè)月，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、肝脾腫大、肝功能異常、血小板減少、淋巴結(jié)病、皮疹(包括牛痘樣水皰)等。有的患者會(huì)出現(xiàn)蚊蟲叮咬后局部皮膚紅斑、水皰及潰瘍，同時(shí)伴有高熱，極少數(shù)患者出現(xiàn)腹瀉和視網(wǎng)膜炎[7]。

EBV可以感染不同類型的細(xì)胞，可根據(jù)EBV主要感染細(xì)胞的種類進(jìn)行分型，主要包括T 細(xì)胞型、NK 細(xì)胞型、B 細(xì)胞型及混合細(xì)胞型，在日本以前兩者為主，而美國B細(xì)胞型更常見[10]。研究發(fā)現(xiàn)[10-13]，EBV感染T/NK細(xì)胞，而且感染細(xì)胞克隆增生是CAEBV發(fā)病的關(guān)鍵，被感染T細(xì)胞可出現(xiàn)活化異常及細(xì)胞因子紊亂，可導(dǎo)致噬血綜合征等嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病，其機(jī)制尚不清楚。CAEBV的發(fā)病機(jī)制可能與EBV不能進(jìn)入潛伏感染，或由潛伏感染再次進(jìn)入裂解、復(fù)制感染有關(guān)。應(yīng)用PCR 技術(shù)測(cè)定外周血單個(gè)核細(xì)胞或患者血漿的EBV-DNA載量顯著升高，表明CAEBV 患者存在大量的病毒復(fù)制，且EBV-DNA 載量的高低與EBV 感染疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)。宋紅梅等[11-13]較為深入地研究?jī)和疌AEBV，其結(jié)果同樣證實(shí)CAEBV患兒體內(nèi)存在EBV 的大量復(fù)制，而患兒體內(nèi)的CD4+T 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞、T 細(xì)胞、CD4+和CD8+初始化細(xì)胞以及效應(yīng)記憶T 細(xì)胞均減少，這些細(xì)胞的減少，說明CAEBV發(fā)病機(jī)制中不僅存在體液免疫紊亂，同時(shí)有細(xì)胞免疫功能紊亂的參與。

目前，許多國家和地區(qū)仍沿用1988年Straus[14]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，我國目前診斷CAEBV主要參考如下標(biāo)準(zhǔn)[15]，(1)EBV感染癥狀持續(xù)6個(gè)月以上，EBV抗體滴度異常(包括抗VCA IgG≥1∶5120，抗EA抗體≥1∶640或EBNA抗體<1∶2)；(2)多個(gè)臟器受累：淋巴結(jié)炎、間質(zhì)性肺炎、遷延性肝炎和脾大、視網(wǎng)膜炎、骨髓某系或成分的不良增生；(3)外周血及受損組織中檢測(cè)到EBV-DNA。Ohga等[16]提出了改進(jìn)診斷指南的建議，不再強(qiáng)調(diào)病程>6個(gè)月，建議抗EBV抗體(抗VCA和抗EA)增高，只要VCA IgG≥1∶640及EA IgG≥1∶160即可，同時(shí)推薦檢查組織和(或)外周血中EBV-DNA載量和組織病理學(xué)、免疫學(xué)等檢查方法。

CAEBV治療方面目前認(rèn)為尚無有效的治療方案，阿昔洛韋、干擾素等抗病毒藥物療效并不確切，合并HLH者可以按照HLH-94或HLH-2004方案化療，合并淋巴瘤或白血病可按常規(guī)化療方案。近年來有報(bào)道造血干細(xì)胞移植可有效抑制病毒載量，被認(rèn)為是治療CAEBV的有效措施[10]。

大約24%的CAEBV患者在病程中合并出現(xiàn)噬血細(xì)胞綜合征，骨髓中出現(xiàn)吞噬紅細(xì)胞和有核血細(xì)胞的現(xiàn)象，部分病人在疾病過程中發(fā)展為惡性淋巴瘤或白血病。需要重視的是EBV感染后可引起CAEBV、HLH、淋巴瘤等淋巴細(xì)胞增生性疾病，在疾病發(fā)展過程中可相互轉(zhuǎn)化、互為因果或并列存在。因此，CAEBV的患者長(zhǎng)期隨訪很重要[15]。

3 EBV相關(guān)淋巴組織細(xì)胞增生癥(Epstein-Barrvirus-related hemophagocytie lymphohistiocytosis syndrome，EBV-HLH)

噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndromes，HPS)，又稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥(hemophagocytic lymphohistiocvtosis，HLH)，是一類以巨噬細(xì)胞異?；罨瘜?dǎo)致吞噬大量血細(xì)胞為特征的罕見的嚴(yán)重疾病，臨床分2型：原發(fā)性(家族性)HPS和繼發(fā)性(反應(yīng)性)HPS。繼發(fā)性HPS又分為3型：感染相關(guān)HPS、惡性腫瘤相關(guān)HPS和伴發(fā)于自身免疫病的巨噬細(xì)胞活化綜合征。由于HPS早期報(bào)道病例與病毒感染有關(guān)，故命名為病毒相關(guān)性HPS，且50%以上與EB病毒感染有關(guān)，皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、腺病毒、人類微小病毒(HPV-B19)、Q熱病毒、流感病毒及麻疹病毒也可引起噬血細(xì)胞綜合征。細(xì)菌也可引起，如革蘭陽性菌和陰性菌、結(jié)核、傷寒、李斯特菌、布氏桿菌、梅毒、支原體、真菌、原蟲等，因此，稱為感染相關(guān)性HPS，但以EB病毒感染最常見，稱為EBV-HLH，患者常在輕度病毒血癥2～6周后突然出現(xiàn)明顯的全身癥狀，多發(fā)生于有免疫缺陷患者，其病理改變與家族性HPS相近。

國內(nèi)報(bào)道，HLH與EBV感染相關(guān)的比例不盡相同，賈國存等[17]報(bào)道HLH20例中有10例與感染相關(guān)，其中3例EBV IgM陽性。萬智等[18]報(bào)道28例HLH，其中12例與為EBV感染相關(guān)。

EBV原發(fā)感染或EBV感染再次激活，均可以引起EBV-HLH，但多數(shù)EBV-HLH是由既往EBV感染再激活所致。有人研究證實(shí)，EBV-HLH患兒的EBV-DNA的陽性率及EBV-DNA載量，均高于IM患兒。在IM急性期患兒的外周血單核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)中，EBV載量異常增高，因此，對(duì)于EBV-DNA載量較高的IM患兒，隨診很重要，將來有可能發(fā)展為EBV-HLH。所以有必要將EBV特異性抗體與EBV-DNA載量相結(jié)合，用于EBV-HLH鑒別診斷、早期診斷及EBV-HLH治療過程中病情的復(fù)發(fā)[19]。

在EBV-HLH中，EBV主要感染CD8+T淋巴細(xì)胞(CTL細(xì)胞)和NK細(xì)胞[20]，特別是CD8+T淋巴細(xì)胞，CD8+T淋巴細(xì)胞在EBV感染時(shí)異常活化和增生，受EBV感染的CTL細(xì)胞和NK細(xì)胞功能發(fā)生改變，不能及時(shí)清除被病毒感染的靶細(xì)胞，抗原刺激持續(xù)存在，T細(xì)胞過度增殖，產(chǎn)生大量細(xì)胞因子，活化的T細(xì)胞產(chǎn)生大量的干擾素(interferon，INF)-γ，刺激巨噬細(xì)胞活化，產(chǎn)生并釋放大量的白細(xì)胞介素(interleukin．IL)-12受體、IL-1、IL-6、IL-10、IL-18、TNF-α、干擾素和巨噬細(xì)胞集落刺激因子，產(chǎn)生嚴(yán)重的細(xì)胞因子血癥，引起組織細(xì)胞增生，吞噬自身血細(xì)胞，導(dǎo)致多系統(tǒng)、多臟器受累[21]。

只有一小部分EBV-HLH患兒存在SH2D1A、PRFl、UNC13D等遺傳基因缺陷[22，23]，診斷EBV-HLH較小的患者時(shí)，需要注意原發(fā)性HLH與繼發(fā)性HLH相鑒別，必要時(shí)進(jìn)行基因篩查，及時(shí)排除遺傳基因缺陷引起的原發(fā)性HLH。

HPS是根據(jù)2004年國際組織細(xì)胞學(xué)協(xié)會(huì)制定的HLH/HPS診斷標(biāo)準(zhǔn)[24-25]而修改的，符合以下標(biāo)準(zhǔn)中的一項(xiàng)可診斷HLH：(1)分子生物學(xué)診斷符合HLH，即基因確診。(2)符合以下8條中的5條：①發(fā)熱；②脾大；③2～3系血細(xì)胞減少(Hb<90 g/L，4周內(nèi)嬰兒<10 g/L；血小板<100×109/L；ANC<1.0×109/L)，且非骨髓造血功能減低所致；④三酰甘油≥3 mmo/L或高于同年齡的3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，F(xiàn)IB≤1.5 g/L或低于同年齡的3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；⑤骨髓、肝、脾、淋巴結(jié)活檢可見噬血細(xì)胞，同時(shí)無惡性病證據(jù)；⑥NK細(xì)胞活性降低或缺乏；⑦血清鐵蛋白≥500 μg/L；⑧可溶性IL-2R(CD25)≥2.4×106U/L。其他支持診斷的檢查有：CNS癥狀、轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素升高、乳酸脫氫酶>1000 U/L、受累器官的組織學(xué)檢查提示組織細(xì)胞和淋巴細(xì)胞增生，且伴隨噬血細(xì)胞增生[26]。

確診EBV-HLH，需要滿足以下2個(gè)條件：一個(gè)是符合HLH的診斷標(biāo)準(zhǔn)，另一個(gè)是要有EBV感染的證據(jù)。診斷EBV相關(guān)感染時(shí)包括以下1條或1條以上標(biāo)準(zhǔn)[27]：VCA-IgM和(或)EA-IgG陽性，而ENA-IgG陰性，表示EBV原發(fā)性感染；如果VCA-IgM陰性而VCA-IgG抗體滴定度低或表現(xiàn)為低親和力，也可表示EBV原發(fā)感染。VCA-IgG抗體水平高和(或) EA-IgG陽性以及NA-IgG陽性，均表示EBV再激活狀態(tài)。血清學(xué)檢查不能確定EBV感染狀態(tài)時(shí)，可根據(jù)血清EBV-DNA載量顯著增高，或用Southern雜交/原位雜交方法，在外周血或骨髓中或淋巴結(jié)活檢標(biāo)本中檢測(cè)出含EBV編碼的小RNA(EBV-encoded small RNA，EBER)-l陽性細(xì)胞，判斷存在EBV感染。

武警總醫(yī)院報(bào)道2例HLH中，其中1例與EB感染相關(guān)，EB病毒DNA載量5.6×106拷貝/ml(參考值低于5×102拷貝/ml)，給予更昔洛韋、丙種球蛋白及HLH-2004化療方案后各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常出院[28]。

治療HPS化療方案有HLH-94方案及HLH-2004方案，目前多采用HLH-2004方案。EBV-HIH可發(fā)生在EBV原發(fā)感染，或既往有EBV感染，由于某種原因誘發(fā)機(jī)制或宿主體內(nèi)免疫平衡被打亂，EBV被再次激活，但多數(shù)EBV-HIH患兒屬于后一種情況。EBV-HLH的患兒血清中EBV復(fù)制水平顯著高于EBV感染引起的IM患兒，所以應(yīng)用兩種方案治療EBV-HLH的患兒時(shí)，需要進(jìn)行抗病毒治療。有條件可進(jìn)行干細(xì)胞移植或免疫治療。該病發(fā)病兇險(xiǎn)，進(jìn)展迅速，預(yù)后不良，病死率高，尤其是存在基因缺陷的患者預(yù)后極差。未經(jīng)治療的EBV-HLH常常是致命的，國內(nèi)數(shù)據(jù)顯示其總病死率高達(dá)56.7%[29]。

4 EBV感染相關(guān)淋巴瘤

EBV感染與小兒多種淋巴瘤的發(fā)生有關(guān)，而不同的地理、環(huán)境、經(jīng)濟(jì)、種族、年齡與EBV感染相關(guān)的淋巴瘤發(fā)生，差異很大。最常見的是地方性Burkitt淋巴瘤，部分經(jīng)典型霍奇金病(classical Hodgkin lymphoma，cHL)及NK/T細(xì)胞淋巴瘤也與EBV感染有關(guān)。人類最早證實(shí)Burkitt淋巴瘤與EBV感染有關(guān)，在中非地區(qū)主要發(fā)病兒童年齡在3～12歲，地理分布南緯10°和北緯10°之間，與氣候有關(guān)，占當(dāng)?shù)貎和[瘤發(fā)病人群一半以上，只有5%的病例超過20歲。Burkitt淋巴瘤流行區(qū)，98%以上病例可以找到EBV基因組，而在散發(fā)的Burkitt淋巴瘤中僅有30%～40%可檢查到EBV基因。非洲兒童多發(fā)的Burkitt淋巴瘤與嬰幼兒期重度或反復(fù)EBV感染、免疫功能紊亂、癌基因被激活、導(dǎo)致B細(xì)胞惡性增殖等因素有關(guān)[30-33]。

淋巴瘤在我國沿海地區(qū)和中部的發(fā)病率和病死率均高于內(nèi)地，發(fā)病年齡曲線呈單峰型，HL明顯低于歐美國家。在兒童EBV感染相關(guān)的HL中，以混合細(xì)胞型最常見，其次是淋巴細(xì)胞消減型和結(jié)節(jié)硬化性，富含淋巴細(xì)胞型最少[30]。

患過IM的EBV感染者發(fā)生HL的風(fēng)險(xiǎn)可增加3倍，HL患者血清EBV衣殼抗體的滴度顯著高于對(duì)照組，而且在發(fā)生腫瘤之前已經(jīng)存在數(shù)年。原位雜交研究顯示約50%的HL患者Reed-Sternberg(R-S)細(xì)胞內(nèi)可以檢出EBER，某些人群中所有HL患者EBV均陽性。目前在EBV感染相關(guān)cHL患者中，發(fā)現(xiàn)HLA易感基因多態(tài)性，EBV特殊的免疫反應(yīng)影響cHL的易感性，大量影響免疫反應(yīng)的易感基因位點(diǎn)圖研究表明，免疫反應(yīng)對(duì)cHL發(fā)生起著關(guān)鍵作用[34,35]。在cHL患者中，EBV感染的細(xì)胞表達(dá)EBER、EBNA-2和LMP-1，表現(xiàn)為潛伏感染，LMP-1主要誘導(dǎo)活化核轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)RS細(xì)胞形成發(fā)揮著重要的促進(jìn)作用[36]。

50% NHL及其他類型淋巴瘤與EBV感染有關(guān)。NHL中以彌漫型占多數(shù)。EBV感染與大多數(shù)移植后淋巴增殖性疾病也有一定關(guān)系[37]。

目前檢查EBV感染的方法很多，免疫組化方法可以檢測(cè)EBV潛在基因編碼產(chǎn)物潛伏膜蛋白(laten membrane proteins，LMP-1)，原位雜交方法可以檢測(cè)EBER，后者反映EBV-DNA的轉(zhuǎn)錄情況，是檢測(cè)EBV感染的敏感指標(biāo)。最敏感的方法是PCR，檢測(cè)EBV-DNA，但易出現(xiàn)假陰性或假陽性[38]。

武警總醫(yī)院兒科一名4歲男童，因左頸部無痛性腫物進(jìn)行性增大伴發(fā)熱1個(gè)月余住院，頸部淋巴結(jié)活檢，病理檢查，免疫組化CD3、CD20陰性，CD30陽性、CD15陽性，原位雜交EBER陽性，診斷為cHL，混合細(xì)胞型，給予更昔洛韋、丙種球蛋白，以及“COPP-ABV”方案化療，胸腹水一度減少，頸部淋巴結(jié)、肝脾均縮小，第二輪化療后腹水又增多，白細(xì)胞減少，家屬放棄治療自動(dòng)出院，隨訪1個(gè)月后病逝。

淋巴瘤的預(yù)后與免疫分型等多種因素有關(guān)，但如果與EBV感染相關(guān)，預(yù)后似乎更不樂觀。LMP-1陽性兒患者預(yù)后不良，提示LMP-1評(píng)估HL患者的預(yù)后有一定的指導(dǎo)意義[38]。

5 其他

LMP2A 與鼻咽癌的發(fā)生有關(guān)[39]，但在兒童中不常見。在兒童和青壯年中EBV感染相關(guān)的非結(jié)石性膽囊炎有報(bào)道，與經(jīng)典的IM相比，非結(jié)石性膽囊炎轉(zhuǎn)氨酶升高更明顯[40]。

總之，EBV感染與多種疾病發(fā)生有關(guān)，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，有的疾病預(yù)后極差、治療困難，所以對(duì)EBV感染相關(guān)疾病的早期診斷及隨診很重要。

[1] 宋紅梅．EB病毒相關(guān)的淋巴增生性疾病的診斷與治療[J]. 實(shí)用兒科臨床雜志, 2008, 23(21):1641-1644.

[2] Coghill A E, Hildesheim A. Epstein-Barr Virus Antibodies and the Risk of Associated Malignancies: Review of the Literature [J].Am J Epidemiol, 2014， 180(7):687-695.

[3] Luzuriaga K, Sullivan J L. Infectious mononucleosis[J]. N Engl J Med, 2010, 362(21):1993-2000.

[4] 胡亞美，江載芳，申昆玲，等. 諸福棠實(shí)用兒科學(xué)[M]. 8版. 北京:人民衛(wèi)生出版社，2015:916-919.

[5] 李 輝，曹 斌. 急慢性EB病毒感染特點(diǎn)及預(yù)后影響因素[J].中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2014，34(11):1116-1118.

[6] Evridiki K V, Petros I R, Matthew E F. Current diagnosis and management of infectious mononucleosis [J]. Curr Opin Hematol, 2012, 19(1):14-20.

[7] Maakaroun N R, Moanna A, Jacob J T,etal. Viral infections associated with haemophagocytic syndrome[J]. Rev Med Virol ,2010, 20(2):93-105.

[8] 黃 璨，呂 瑋．成人慢性活動(dòng)性EB病毒感染3例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J]. 中國臨床醫(yī)生, 2014, 42(3):38-41.

[9] Arai A, Imadome K, watanabe Y,etal. Clinical features of adult-onset chronic active Epstein-Barr virus infection: a retrospective analysis [J]. Int J Hematol, 2011, 93(5):602-609.

[10] Cohen J I , Jaffe E S, Dale J K,etal. Characterization and treatment of chronic active Epstein-Barr virus disease: a 28-year experience in the United States [J]. Blood, 2011, 117(22): 5835-5849.

[11] 宋紅梅，梅吳曉，燕 王，等．嚴(yán)重慢性活動(dòng)性EB病毒感染12例臨床回顧與隨訪[J]．中華兒科雜志, 2009, 47(9):682-686.

[12] 邢 燕，宋紅梅，李太生，等．慢性活動(dòng)性EB病毒感染外周血淋巴細(xì)胞免疫亞群變化特征的研究[J]. 中華兒科雜志, 2009, 47(6) : 441-445.

[13] 邢 燕，宋紅梅，吳曉燕，等．慢性活動(dòng)性EB 病毒感染患兒外周血單個(gè)核細(xì)胞EB 病毒DNA 及感染細(xì)胞類型檢測(cè)的臨床意義[J]. 中華兒科雜志, 2011, 49(7):495-500.

[14] Straus S E. The chronic mononucleosis syndrome[J]. J Infect Dis, 1988, 157(3): 405-412.

[15] 段紅梅，申昆玲．慢性活動(dòng)性EB病毒感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療[J]. 實(shí)用兒科臨床雜志, 2006, 21(10): 638-640.

[16] Ohga S, Sanefuji M, Ishimura M,etal. Epstein-Barr virus load in cerebrospinal fluid of patients with chronic active Epstein-Barr virus infection[J]. Pediatr Infect Dis J, 2008, 27(11):1027-1030.

[17] 賈國存，劉 煒，毛彥娜，等．噬血性淋巴組織細(xì)胞增生癥20例[J].實(shí)用兒科臨床雜志，2011, 26(3): 191-195.

[18] 萬 智，袁粒星，劉曉麗，等．噬血性淋巴組織細(xì)胞增生癥患兒血清生長(zhǎng)分化因子15水平檢測(cè)及意義[J].中華實(shí)用兒科臨床雜志，2013, 28(3):168-171.

[19] 胡亞美，江載芳，申昆玲，等. 諸福棠實(shí)用兒科學(xué)[M]. 8版. 北京:人民衛(wèi)生出版社，2015:1939-1945.

[20] Imashuku S. Treatment of Epstein-Barr virus-related hemophagocytic lymphohistiocytosis (EBV-HLH); update 2010 [J]. J Pediatr Hematol Onco1, 2011, 33(1):35-39.

[21] Szyper-Kravitz M. The hemophagocytic syndrome/Macrophageactivation Syndrome: A finalcommon pathway of a cytokine storm[J].IMAJ, 2009,1l(10):633-634．

[22] Zhizhuo H, Junmei X, Yuelin S,etal. Screening the PRF1, UNC13D, STX11, SH2D1A, XIAP, and ITK gene mutations in Chinese children with Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis[J]. Pediatr Blood Cancer，2012, 58(3):410-414.

[23] Lee W I, Chen S H, Hung U, et a1.Clinical aspects，immunologic assessment, and genetic analysis in Taiwanese children with hemophagocytic lymphohistiocytosis[J]. Pediatr Infect Dis J, 2009, 28(1):30-34.

[24] Henter J I, Home A, Arico M,etal.HLH-2004: diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis [J]. Pediatr Blood Cancer, 2007, 48(2):124-131.

[25] 吳潤輝, 馬曉莉．兒童噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[J]. 實(shí)用兒科臨床雜志, 2009, 8(15):1211-1213.

[26] Freeman H R, Raman A V. Review of haemophagocytic lymphohistiocytosis [J].Arch Dis Child, 2011, 96(7):688-693.

[27] 黃志卓，謝正德，閆 靜，等．EB病毒相關(guān)細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥患兒的EB病毒感染特征[J]. 實(shí)用兒科臨床雜志, 2012, 27(3):181-183.

[28] 李彥珊，劉秋玲，袁海蓮，等. 兒童噬血細(xì)胞綜合征2例[J]. 武警醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2010, 19(12):1020-1021.

[29] Jin Y K, Xie Z D, Yang S,etal.Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis: A retrospective study of 78 pediatric cases in mainland of China[J]. Chin Med J (Engl), 2010, 123(11):1426-1430.

[30] 胡亞美，江載芳，申昆玲，等. 諸福棠實(shí)用兒科學(xué)[M]. 8版. 北京:人民衛(wèi)生出版社，2015:2376-2392.

[31] Barros M H, Vera-Lozada G, Soares F A,etal. Tumor microenvironment composition in pediatric classical Hodgkin lymphoma is modulated by age and Epstein-Barr virus infection[J]. Int J Cancer, 2012, 131(5):1142-1152.

[32] Hjalgrim H. On the aetiology of Hodgkin lymphoma[J]. Dan Med J, 2012, 59(7):B4485.

[33] Di Napoli A, Al-Jadiri M F, Talerico C,etal. Epstein-Barr virus (EBV) positive classical Hodgkin lymphoma of Iraqi children: an immunophenotypic and molecular characterization of Hodgkin/Reed-Stern?berg cells [J]. Pediatr Blood Cancer, 2013, 60(12):2068-2072.

[34] Huang X, Hepkema B, Nolte I,etal. HLA-A*02:07 is a protective allele for EBV negative and a susceptibility allele for EBV positive classical Hodgkin lymphoma in China [J]. PLoS One，2012, 7(2): e31865.

[35] Kushekhar K, van den Berg A, Nolte I,etal. Genetic Associations in Classical Hodgkin Lymphoma: A Systematic Review and Insights into Susceptibility Mechanisms [J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2014, 23(12):2737-2747.

[36] Chung H J, Park C J, Lim J H,etal. Establishment of a reference interval for natural killer cell activity through flow cytometry and its clinical application in the diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis [J]. Int J Lab Hematol, 2010, 32(2):239-247.

[37] Li Y X，Yao B，Jin J，etal．Radiotherapy as primary treatment for stage IE and IIE nasal natural killer/T-cell lymphoma[J]．J Clin Oncol，2006，24(1)：181-189.

[38] 平凌燕，丁 寧，時(shí)云飛，等. EBV感染后LMP-1陽性霍奇金淋巴瘤患者臨床特點(diǎn)及預(yù)后分析[J]. 中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2014，22(1):78-84.

[39] 趙利容，羅泊濤，陳小毅. EB 病毒編碼的潛伏膜蛋白2A 在鼻咽癌中的研究進(jìn)展[J].山東醫(yī)藥，2013,53(28):102-104.

[40] Amandine G B, Florence S, Anne P,etal. Acute acalculous cholecystitis, a rare complication of Epstein-Barr virus primary infection: Report of two cases and review [J]. Journal of Clinical Virology， 2014, 61(1):173-175.

(2015-03-27收稿 2015-04-26修回)

(責(zé)任編輯 梁秋野)

武警部隊(duì)科研課題資助(編號(hào)：WZ2011002)

馬伏英，博士，副主任醫(yī)師，E-mail:lsmfy2013@163.com

100039 北京，武警總醫(yī)院：1.感染性疾病科；2.兒科；3.100853 北京，解放軍總醫(yī)院兒科

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