張國鋒，張文君，王 立，宋春曉

(1. 哈爾濱商業(yè)大學(xué) 生命科學(xué)與環(huán)境科學(xué)研究中心，哈爾濱 150076；2. 黑龍江生物科技職業(yè)學(xué)院，哈爾濱 150025；3. 哈爾濱商業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院，哈爾濱 150076)

尼莫地平新型傳輸系統(tǒng)的研究

張國鋒1,2，張文君3，王 立3，宋春曉3

(1. 哈爾濱商業(yè)大學(xué) 生命科學(xué)與環(huán)境科學(xué)研究中心，哈爾濱 150076；2. 黑龍江生物科技職業(yè)學(xué)院，哈爾濱 150025；3. 哈爾濱商業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院，哈爾濱 150076)

尼莫地平作為一類二氫吡啶類Ca2+拮抗劑，在腦血管疾病治療上具有極大的潛力.傳統(tǒng)的傳輸系統(tǒng)具有毒副作用大、生物利用度低等不足.而納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體、自乳化傳遞系統(tǒng)等新型藥物傳輸系統(tǒng)不僅能夠改善其溶解度和提高生物利用度，而且能增加其在靶向部位的濃度從而發(fā)揮新型傳輸系統(tǒng)的增效減毒的優(yōu)點(diǎn).因此開發(fā)尼莫地平新型傳輸系統(tǒng)是很有意義的研究，通過對國內(nèi)外的尼莫地平新型傳輸系統(tǒng)文獻(xiàn)檢索的研究進(jìn)行了綜述.

尼莫地平；傳輸系統(tǒng)；難溶性

尼莫地平( nimodipine, NMD) 在臨床上作為一類二氫吡啶類Ca2+拮抗劑使用，是通過能選擇性擴(kuò)張腦血管和增加腦血流量的作用，主要用于預(yù)防和治療動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣引起的缺血性神經(jīng)損傷，是惟一可有效降低缺血性功能障礙發(fā)病率和死亡率的治療藥物，在腦血管疾病治療上具有極大的潛力[1].尼莫地平常用普通制劑有片劑、膠囊劑和注射劑等[2]，由于NMD水溶性較差，研究表明口服給藥后體內(nèi)溶出緩慢而導(dǎo)致其口服生物利用度不超過15%，且體內(nèi)半衰期較短不到2 h，使用時須頻繁給藥或連續(xù)滴注給藥[3].NMD注射液常規(guī)使用時為了增加藥物的溶解度，市售其注射液中含有約23%的乙醇溶液溶解藥物，卻增加了藥物的刺激性，長期使用易發(fā)生靜脈炎癥的風(fēng)險[4].

近年來，新型藥物傳輸系統(tǒng)(drug delivery systems, DDS)的出現(xiàn)，主要改善了游離藥物的藥理學(xué)和藥效學(xué)特征，包括提高藥物的溶解性、防止藥物在體內(nèi)迅速失活、降低藥物組織毒性、調(diào)控藥物的釋放速度和增加藥物的靶向性等.DDS在實(shí)際應(yīng)用中正發(fā)揮著越來越重要的作用，其主要原因是能夠完善一些已在臨床上有顯著的治療效果的藥物的制劑學(xué)特性.隨著NMD普通口服制劑生物利用度低而引發(fā)胃腸道反應(yīng)、肝腎損害等不良反應(yīng)的出現(xiàn)[5]，研究者們越來越關(guān)注臨床上NMD常用劑型的安全性問題.因此，研發(fā)其新型傳輸系統(tǒng)提高生物利用度和減少不良反應(yīng)成為研究者研究的主要方向.本文對國內(nèi)外NMD的新型傳輸系統(tǒng)的研究現(xiàn)狀通過文獻(xiàn)檢索做一綜述.

1 尼莫地平固體分散體

固體分散體是指在藥物傳輸系統(tǒng)中以某一種高度均勻分散的狀態(tài)分散在另外一種固態(tài)載體中所形成的體系.這種體系的突出特點(diǎn)是提高難溶性藥物溶出速率，分析其主要原因有: 1)藥物存在分散載體中的通常型態(tài)是以分子間相互作用力較小的狀態(tài)，使其溶出過程中不需要較高的能量去破壞藥物的晶格能；2)增加藥物的表面積可以提高溶出速率，由Noyes-Whitney 溶出速率方程: dC/dt=KS(Cs-C)可知，固體分散體能成功地減小其的粒子大小和增加表面積，同時具有較高的比表面積的載體材料為較小的藥物粒子提供了高度分散的環(huán)境，防止藥物聚集；3)利用載體與水或是生物液體的親和特性，當(dāng)載體傳輸著藥物進(jìn)入胃腸道時，載體能夠迅速溶解或使胃腸液滲入到分散體中給溶出創(chuàng)造了條件首先藥物被潤濕，保證了難溶性藥物與胃腸液的充分接觸從而提高了溶出速率[6].

NMD在水中的溶解度僅約為0.02 mg/mL，因此溶出是其吸收的限速步驟.目前國內(nèi)外已有研究表明成功制備了NMP固體分散體，有研究選擇兩種系列介孔硅作為載體制備NMP納米固體分散體，通過比較這兩種系列介孔硅載體對NMP溶出行為的影響，同時考察了載體的粒徑大小、孔徑和孔結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與提高NMD溶出速率的相關(guān)性，動物體內(nèi)實(shí)驗證明了納米固體分散體能明顯提高NMP的生物利用度[7-8].研究表明采用熱熔擠出法制備了NMP固體分散體，以乙烯基吡咯烷酮及乙烯/乙酸乙烯酯共聚物為載體，提高了無定形的NMP的量、增大NMP的比表面積及適當(dāng)增加載體的量都可以提高NMP的溶出速率和溶解度[9].以三維有序大孔殼聚糖為載體，將NMDP分散于載體的大孔孔道中，制備的固體分散體結(jié)果表明穩(wěn)定性良好，能夠提高尼莫地平的大鼠口服生物利用度，同時還能使藥物長期[10].

2 尼莫地平固體脂質(zhì)納米粒和納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體

固體脂質(zhì)納米粒(Solid Lipid Nanoparticles, SLNs)是20世紀(jì)90年代初發(fā)展的一種新型脂質(zhì)傳輸系統(tǒng)，其采用天然或合成的生理相容的固體脂質(zhì)材料為載體，將藥物包裹于類脂核中或吸附于納米粒表面形成的給藥體系[11-12].1999年，首先提出了納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體系統(tǒng)( Nanostructured Lipid Carriers, NLC)[13]的定義，它是將空間上不相容的特殊固體脂質(zhì)和液體脂質(zhì)在一定溫度下混合制備而成的，具有特殊納米結(jié)構(gòu)的膠體給藥系統(tǒng)，因此可以承載更多的藥物分子，集結(jié)了SLNs 所具有的優(yōu)點(diǎn)，同時提高其載藥量，避免了在儲存過程中藥物泄露等潛在的缺陷.

以聚乳酸-羥基乙酸共聚物為載體材料，采用改良的自乳化溶劑揮發(fā)法制備NMD/川芎嗪雙載藥納米粒，結(jié)果表明體外釋藥具有明顯緩釋特征，納米?？娠@著提高NMD腦內(nèi)含量[14].采用熔融-超聲法制備的NMD 長循環(huán)納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體，結(jié)果證明包封率高和體外釋放緩釋效果明顯，大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)研究結(jié)果表明納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體使NMD 在血漿中濃度能維持較長時間，從而提高NMD 的療效[15].

3 尼莫地平自乳化傳遞系統(tǒng)

自乳化傳遞系統(tǒng)(Self-emulsifying Drug Delivery System，SEDDS)[16]是在環(huán)境溫度(通常指接近人體生理溫度，37 ℃左右)條件下，將油、表面活性劑、助表面活性劑以及藥物通過緩慢地同一方向攪拌混合均勻，加入水相后，進(jìn)行稀釋自發(fā)形成的一種水包油型的均一液體.SEDDS 可以增加傳輸系統(tǒng)中藥物的溶出速率，是因為自乳化系統(tǒng)進(jìn)入體內(nèi)，在胃腸道正常的蠕動下，可在胃腸液中自發(fā)形成粒徑范圍在100～500 nm的水包油型微乳或乳劑，在這種狀態(tài)下，藥物是以溶解的狀態(tài)而存在能夠提高其溶解度，形成粒徑很小的乳滴便快速分布于整個胃腸道中，提高其生物利用度，同時減少了由于藥物與胃腸壁的直接接觸而引起的不良反應(yīng)[17].

自乳化傳輸系統(tǒng)在微乳的基礎(chǔ)上發(fā)展形成了自微乳化傳遞系統(tǒng)，生成的微乳粒徑的范圍幾乎小于50 nm，同時油的比例較SEDDS中的明顯減少一般不超過20%，所以自微乳化釋藥系統(tǒng)表現(xiàn)出更為穩(wěn)定的物理特性[18].制備自微乳化釋藥系統(tǒng)研究結(jié)果表明其具有穩(wěn)定的物理特性[19].由自微乳化傳輸系統(tǒng)衍生而來的過飽和自微乳化給藥系統(tǒng)，是在自微乳化傳遞系統(tǒng)的基礎(chǔ)上加入促過飽和物質(zhì)而形成的一種新劑型，制備成NMD過飽和自微乳，可以加快藥物的體外溶出速率，同時抑制藥物在胃內(nèi)析出結(jié)晶[20].自微乳化傳遞系統(tǒng)與適宜的固體材料混合制備成的固體制劑-固體自微乳化藥物傳遞系統(tǒng)，在生理條件下能自發(fā)形成粒徑小于100 nm的乳滴.將新型的固體自微乳化給藥系統(tǒng)和舌下黏膜給藥系統(tǒng)相結(jié)合，制備了NMD固體自微乳化舌下速溶片，可顯著改善藥物溶解、溶出和生物利用度[21].

4 尼莫地平微囊和微球

微囊與微球傳遞系統(tǒng)是近幾十年發(fā)展起來應(yīng)用于藥物傳遞的新技術(shù)，其制備過程即為微囊化技術(shù)[22].選用天然的或合成高分子聚合物材料為載體，再將模型藥物作為囊心物包裹，形成藥物儲庫型的微小膠囊稱微囊.藥物溶解或分散在載體材料中形成的固體骨架物實(shí)體，這種基質(zhì)型微小球狀實(shí)體的則稱為微球，其粒徑范圍通常在1～250 μm.對于溶解度差而口服生物利用度低的或會引發(fā)毒性反應(yīng)等特點(diǎn)的藥物，將其制備成微囊或微球通過口服或非胃腸道給藥，可提高其體內(nèi)生物利用度和延長在體內(nèi)的半衰期，對藥物傳輸系統(tǒng)的開發(fā)具有重要的應(yīng)用價值.

利用液中干燥法將NMD進(jìn)行微囊化，載體材料采用生物可降解材料聚乳酸羥基乙酸共聚物，NMD以無定形態(tài)存在于微球中，緩釋效應(yīng)顯著增強(qiáng)[23].以綠色高分子生物降解材料聚乳酸為載體，采用溶劑提取法制備了NMD微球并對其制備工藝的重復(fù)性及藥劑學(xué)性質(zhì)進(jìn)行了考察，為研制NMD微球長效制劑提供參考[24].

5 尼莫地平聚合物膠束

聚合物膠束是指分子中兼有兩種極性相反的嵌段(親水嵌段和疏水嵌段)的共聚物在適宜的溶劑中自組裝形成的聚合體，當(dāng)具有兩親性的聚合物的濃度大于臨界膠束濃度后，便會自發(fā)形成排列緊密并具有很高的熱力學(xué)穩(wěn)定的膠束.聚合物膠束應(yīng)用在藥物傳輸系統(tǒng)，其典型結(jié)構(gòu)是核-殼結(jié)構(gòu)，其粒徑范圍大小一般在10～1 000 nm[25].由于膠束的粒徑小，進(jìn)入生物體內(nèi)后可以躲避巨噬細(xì)胞的識別和吞噬，使其有良好的組織滲透性和較長的體內(nèi)滯留時間，可以對所載的藥物起到有效的靶向和控釋作用.因此這種新型的傳輸系統(tǒng)即能提高藥效又能降低其毒副作用[26].

為了提高NMD的溶解度，又能避免有機(jī)溶劑的應(yīng)用帶來的不安全問題，采用乳化-溶劑蒸發(fā)法制備NMD普蘭尼克188 納米膠束[27]，研究結(jié)果表明普蘭尼克188通過不同的作用機(jī)制在藥物通過血-腦脊液屏障的過程中起著重要的作用，可以達(dá)到腦部靶向作用和增加其在腦內(nèi)的生物利用度，為腦部靶向傳輸系統(tǒng)的開發(fā)提供了新的思路和策略.選用可生物降解的PEG-PLA共聚物(可注射用水溶性高分子材料聚乙二醇(PEG)和公認(rèn)的綠色生物可降解疏水性材料聚乳酸(PLA)的聚合物) 和 TPGS (維生素E聚乙二醇琥珀酸酯)為載體材料制備NMD單一膠束和共混膠束，可達(dá)到穩(wěn)定的血藥濃度并提高NMD的生物利用度[28].

6尼莫地平注射液

NMD制成注射液用于腦血管疾病治療上具有極大的潛力，但是由于NMD溶解度很低，大大限制了它在臨床中的應(yīng)用[29].為避免了傳統(tǒng)NMD注射液所使用的乙醇、丙二醇等有機(jī)溶媒，降低了藥物靜脈給藥時可能引發(fā)的刺激性，顯著提高了藥物應(yīng)用的安全性，研究制備了NMD脂肪乳注射液[30].采用微射流法制備了NMD納米乳劑，利用Box-Behnken設(shè)計-效應(yīng)面法優(yōu)化其處方工藝，并對其理化性質(zhì)進(jìn)行了研究.表面活性劑為Solutol HS- 15，油相選用肉豆蔻酸異丙酯，助表面活性劑選擇甘油，將NMD 制成鼻腔給藥納米乳制劑，對其理化性質(zhì)及腦組織靶向性進(jìn)行初步評價，為納米乳新型傳輸系統(tǒng)的開發(fā)應(yīng)用提供實(shí)驗依據(jù)[31].

7 其 他

采用介質(zhì)研磨法制備NMD納米混懸劑，研究結(jié)果表明納米凍干粉中藥物仍以晶型狀態(tài)存在，與原藥相比，其飽和溶解度提高了近60倍[32].研究表明NMD納米混懸劑在大鼠體內(nèi)的生物利用度，以尼莫同為參比，相對生物利用度可達(dá)522%[33].研究制備的尼莫地平滲透泵控釋片可在12 h內(nèi)接近零級釋放，有更好的緩釋效果[34].以L-HPC為膨脹劑，采用擠出-滾圓法制備丸芯，以乙基纖維素為包衣材料，致孔劑選用腸溶性聚丙烯酸樹脂，采用流化床包衣法制備可以得到具有適當(dāng)釋藥時滯和釋藥速度的脈沖控釋微丸[35].

根據(jù)藥物的不同理化性質(zhì)只有選用適宜的傳輸系統(tǒng)，藥物才能發(fā)揮良好的療效，所以作為臨床使用的最終形式的藥物傳輸系統(tǒng)是關(guān)鍵的.近年來，研究者對新型傳輸系統(tǒng)和新技術(shù)在醫(yī)藥領(lǐng)域的開發(fā)應(yīng)用，對改善藥物生物轉(zhuǎn)化、提高藥物體內(nèi)生物利用度和保證用藥的安全有效方面起著重要作用.因此，將一種藥物研究制備成不同給藥途徑的新型傳輸系統(tǒng)，能給臨床用藥保證了安全有效和提供更多的選擇機(jī)會.

隨著納米技術(shù)的飛速發(fā)展，利用來源廣、安全性好和生物可降解的高分子聚合物載體材料，為研發(fā)NMD新型藥物傳輸系統(tǒng)的帶來了廣闊的機(jī)會和思路.脂質(zhì)體、聚合物膠束、納米粒和納米乳等藥物傳輸系統(tǒng)不僅可以改善NMD的溶解度、提高生物利用度，而且還具有靶向性，能增加NMD在病灶區(qū)域的濃度、延長了藥物在血液中的循環(huán)時間，緩釋效果明顯、降低系統(tǒng)毒性.NMD是目前惟一可有效降低缺血性功能障礙發(fā)病率和死亡率的治療藥物，其安全用藥已經(jīng)成為目前臨床用藥的熱點(diǎn)問題，故研發(fā)安全有效、使用方便和耐受性好藥物傳輸系統(tǒng)是藥學(xué)研究者努力的方向.

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Research on new drug delivery systems of Nimodipine

ZHANG Guo-feng1,2, ZHANG Wen-jun3, WANG Li3, SONG Chun-xiao3

(1. Research Center on Life Science and Environmental Science, Harbin University of Commerce, Harbin 150076, China;2. Heilongjiang Vocational College of Biology Science and Technology, Harbin 150076, China;3. School of Pharmacy, Harbin University of Commerce, Harbin 150076, China)

Nimodipine as a calcium channel antigonist, has been used in the treatment of cerebrovascular diseases. Conventional drug delivery systems have side effects and low bioavailability. Novel drug delivery systems, such as nanostructured lipid carriers and self-emulsifying drug delivery system, not only improve the solubility and bioavailability of nimodipine, but also increase drug concentration, strengthen therapeutic effect and reduce system toxicity through their targeting effect. Therefore, the development of novel dosage forms is one of the important study directions to nimodipine. The studies on new formulation of nimodipine are reviewed in this paper.

Nimodipine; drug delivery systems; slightly solubility

2015-07-07.

黑龍江省教育廳科學(xué)技術(shù)研究項目(12541198).

張國鋒(1980-)，男，碩士，研究方向：藥物傳輸系統(tǒng).

張文君(1982-)，女，博士，研究方向：藥物傳輸系統(tǒng).

R94

A

1672-0946(2015)06-0656-05