沈　樂 ， 李煥新 ， 李惠萍

(鄭州大學 化工與能源學院 ， 河南 鄭州　450001)

?

?開發(fā)與研究?

1,4-二取代-1,2,3-三氮唑的合成研究

沈樂 ， 李煥新 ， 李惠萍

(鄭州大學 化工與能源學院 ， 河南 鄭州450001)

摘要：以芐基氯(1a)、4-氯芐基氯(1b)、特戊酸氯甲酯(1c)為原料，通過疊氮取代和1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)合成了三種含羥基的三氮唑衍生物1-芐基-4-羥甲基-1H-1,2,3-三氮唑(3a)、1-(4-氯-芐基)-4-羥甲基-1H-1,2,3-三氮唑(3b)、1-(特戊酸甲酯基)-4-羥甲基-1H-1,2,3-三氮唑(3c)，實驗應(yīng)用FT-IR、1H NMR、13C NMR對產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)進行了表征，結(jié)果證實了合成路線的可行性，目標產(chǎn)物的收率分別為85.32%、90.26%、72.62%。

關(guān)鍵詞：三氮唑 ； 1,3-偶極環(huán)加成 ； 疊氮取代 ； 化工中間體

1,2,3-三氮唑及其衍生物是一類在工業(yè)、農(nóng)業(yè)、制藥以及高分子材料等領(lǐng)域有著廣泛用途的五元氮雜環(huán)化合物[1-3]。疊氮化合物和末端炔烴之間的Huisgen 1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)是合成1,2,3-三氮唑衍生物最重要的方法，傳統(tǒng)的Huisgen 1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)雖由于反應(yīng)條件苛刻以及區(qū)域選擇性差，生成1,4-二取代和1,5-二取代產(chǎn)物，分離提純比較困難，因而限制了其在有機合成中的應(yīng)用。2002年，Tornoe[4]和Rostovtsev[5]分別報道了Cu(Ⅰ)催化1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，Cu(Ⅰ)的存在有效地克服了上述缺點，使得該類反應(yīng)的反應(yīng)條件溫和、區(qū)域選擇性好、生成單一的1,4-二取代-1,2,3-三氮唑產(chǎn)物，且產(chǎn)率高，從此開始了此類反應(yīng)的系統(tǒng)研究。

含醇羥基的1,2,3-三氮唑類化合物是一類重要的化工中間體，醇羥基可以被鹵素等親核物質(zhì)所取代生成三氮唑酯以及多核唑類化合物[6-8]。為此，筆者以廉價易得的含氯基團化合物(1a-1c)為原料，以乙醇/水為溶劑通過疊氮取代合成化合物2a-2c，然后再以Cu(Ⅰ)為催化劑，THF/H2O作溶劑的條件下，與炔丙醇發(fā)生Huisgen1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)生成化工中間體3a-3c，以便將其用于聚合物質(zhì)子交換膜的制備，并應(yīng)用FT-IR，1H NMR、13C NMR對產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進行了表征。合成路線如下：

1實驗部分

1.1　主要儀器和試劑

1H NMR與13C NMR表征儀器為瑞士Bruker公司DPX-400核磁共振波譜儀，以氘代氯仿為溶劑，TMS為內(nèi)標。紅外光譜用IR-200紅外分析儀測定(KBr壓片)。

二氯甲烷、無水乙醚、四氫呋喃、無水乙醇、疊氮鈉、抗壞血酸、五水硫酸銅、無水硫酸鈉(天津市科密歐化學試劑有限公司)，芐基氯(國藥集團化學試劑有限公司)，4-氯芐基氯、特戊酸氯甲酯(鄭州阿爾法化工有限公司)，炔丙醇(鄭州鑫順電鍍公司)，水為實驗室自制二次蒸餾水，所用藥品及溶劑均為分析純，使用前未經(jīng)任何處理。

1.2　化合物的合成

1.2.12a-2c的合成(以2a為例)

在裝有冷凝管和溫度計的100 mL三口燒瓶中，依次加入芐基氯1a 4.8 mL，疊氮鈉3.39 g，40 mL乙醇，5 mL水，在回流溫度下磁力攪拌8 h。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，倒入100 mL去離子水中，混合液用100 mL無水乙醚萃取兩次，合并有機層，有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥24 h后過濾，濾液經(jīng)減壓蒸餾后得到的淺黃色液體2a為5.14 g，收率為92.10%。1H NMR(CDCl3，400 MHz)，δ(×10-6)：4.38(s，2H)，7.39~7.45(m，3H)，7.46~7.50(m，2H)；13C NMR(CDCl3，100 MHz)，δ(×10-6)：54.83，128.31，128.38，128.92，135.50。FT-IR(KBr，cm-1)：1 602~1 453，2 097。

2b、2c的合成方法如上，分別由1b以及1c與疊氮鈉反應(yīng)制得。

2b的產(chǎn)率為93.73%。1H NMR(CDCl3，400 MHz)，δ(×10-6)：4.33(s，2H)，7.26~7.29(m，2H)，7.37~7.40(m，2H)；13C NMR(CDCl3，100 MHz)，δ(×10-6)：54.02，129.04，129.54，133.98，134.19。IR(KBr，cm-1)：1 596~1 445，2 097。

2c的產(chǎn)率為82.29%。1H NMR(CDCl3，400 MHz)，δ(ppm)：1.25(s，9H)，5.13(s，2H)；13C NMR(CDCl3，100 MHz)，δ(ppm)：178.01，74.34，38.92，26.95。IR(KBr，cm-1)：1 744，2 110，2 877，2 976。

1.2.23a-3c的合成(以合成3a為例)

在100 mL的三口燒瓶中依次加入芐基疊氮2a 3.33 g(25.0 mmol)、炔丙醇1.61 g(28.8 mmol)、抗壞血酸0.88 g(5.0 mmol)、CuSO4·5H2O 0.125 g(0.5 mmol)、四氫呋喃30 mL、蒸餾水10 mL，在回流溫度下攪拌反應(yīng)20 h，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑四氫呋喃，再加入50 mL水和50 mLCH2Cl2，用分液漏斗分出有機相，水相用2×50 mL CH2Cl2萃取，合并有機層，用無水硫酸鈉干燥24 h，過濾，旋蒸除去CH2Cl2，得到淺黃色固體1-芐基-4-羥甲基-1H-1,2,3-三氮唑(3a)4.40 g，產(chǎn)率 93.02%。

3a結(jié)構(gòu)的核磁和紅外表征結(jié)果：1H NMR(CDCl3，400 MHz)，δ(×10-6)：7.49(brs，1H)，7.39~7.27(m，5H)，5.51(s，2H)，4.76(brs，2H)，3.35(brs，—OH)。13C NMR(CDCl3，100 MHz)，δ(×10-6)：54.19，56.15，122.00，128.12，128.76，129.11，134.53，148.50。FT-IR(KBr，cm-1)：1 013，2 097，3 261。

3b，3c的合成方法如上，分別由2b以及2c與炔丙醇反應(yīng)制得。結(jié)構(gòu)表征結(jié)果如下：3b的產(chǎn)率為96.30%。1H NMR(CDCl3，400 MHz)，δ(×10-6)：7.54(brs，1H)，7.34~7.12(m，4H)，5.47(s，2H)，4.76(brs，2H)，3.67(brs，-OH)。13C NMR(CDCl3，100 MHz)，δ(×10-6)：53.41，55.93，122.37，129.25，129.44，133.07，134.71，148.62。FT-IR(KBr，cm-1)：1 012，1 659~1 464，3 257。

3c的產(chǎn)率為88.26%。1H NMR(CDCl3，400 MHz)，δ(×10-6)：7.83(s，1H)，6.24(s，2H)，4.80(s，2H)，3.50(brs，—OH)，1.18(s，9H)。13C NMR(CDCl3，100 MHz)，δ(×10-6)：26.79，38.80，56.08，69.73，123.32，148.30，177.80。FT-IR(KBr，cm-1)：1 032，1 744，2 877，2 937，2 976，3 371。

2結(jié)果與討論

2.1　反應(yīng)條件的優(yōu)化

以合成2a為例，通過單因素實驗考察溶劑用量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間、反應(yīng)物料物質(zhì)的量比對實驗收率的影響，獲得較佳的反應(yīng)條件。以合成3a為例，在單因素實驗的基礎(chǔ)上，通過正交試驗獲得合成3a的較佳反應(yīng)條件。

2.2　2a合成條件的優(yōu)化

2.2.1乙醇用量對產(chǎn)率的影響

在100 mL三口燒瓶中，依次加入芐基氯4.8 mL，疊氮鈉2.90 g，5 mL蒸餾水，改變乙醇的用量，在60 ℃下反應(yīng)8 h。實驗結(jié)果見表1。由表1可知，隨著乙醇的加入，實驗收率明顯增加，當乙醇用量40 mL時，產(chǎn)率達到最大值，而后繼續(xù)增加乙醇用量，產(chǎn)率反而下降，這是因為溶劑量較少時不能使反應(yīng)原料充分接觸，而溶劑量過多時導致反應(yīng)原料濃度降低，因此實驗中乙醇的最佳用量為40 mL。

表1　乙醇用量對產(chǎn)率的影響

2.2.2反應(yīng)溫度對產(chǎn)率的影響

將溶有4.8 mL芐基氯、2.90 g疊氮鈉的40 mL乙醇和5 mL水的混合溶液加入到100 mL三口燒瓶中，在電磁力攪拌下反應(yīng)8 h，考察反應(yīng)溫度對產(chǎn)物收率的影響。由表2可知，隨著反應(yīng)溫度的升高，產(chǎn)物收率也隨著升高，并在80 ℃附近達到最大值，繼續(xù)升高溫度，由于乙醇/水共沸點的限制，產(chǎn)物收率變化不明顯，故最佳反應(yīng)溫度為80 ℃。

表2　反應(yīng)溫度對產(chǎn)率的影響

2.2.3反應(yīng)時間對產(chǎn)率的影響

在100 mL三口燒瓶中，依次加入芐基氯4.8 mL，疊氮鈉2.90 g，40 mL乙醇和5 mL水，在磁力攪拌下回流反應(yīng)，考察反應(yīng)時間對產(chǎn)物收率的影響。實驗結(jié)果如表3所示。反應(yīng)時間在8 h之前時，產(chǎn)物收率隨著反應(yīng)時間增加也隨之增加，但當反應(yīng)時間由8 h增加到12 h，反應(yīng)收率變化不大，而8 h時的收率達到最大值89.51%，由此確立最佳反應(yīng)時間為8 h。

表3　反應(yīng)時間對產(chǎn)率的影響

2.2.4反應(yīng)物料物質(zhì)的量比對產(chǎn)率的影響

在100 mL三口燒瓶中，依次加入4.8 mL芐基氯、40 mL乙醇和5 mL水，在回流溫度下磁力攪拌反應(yīng)8 h，改變疊氮鈉的用量，考察反應(yīng)物料物質(zhì)的量比對產(chǎn)物收率的影響，見表4。

表4　物料物質(zhì)的量比對產(chǎn)率的影響

由表4可以看出，隨著反應(yīng)物料物質(zhì)的量比的增加，產(chǎn)物收率有所增加，當疊氮鈉與芐基氯物質(zhì)的量比為1.25∶1時產(chǎn)率為92.10%，此后產(chǎn)物收率隨著疊氮鈉量的增加，產(chǎn)率變化不明顯，由此確立的最佳物料比為n(NaN3)∶n(芐基氯)=1.25∶1。

2.3　1-芐基-4-羥甲基-1H-1,2,3-三氮唑(3a)的合成

2.3.1溶劑的選擇

實驗選擇CuSO4·5H2O和抗壞血酸原位還原產(chǎn)生的Cu(Ⅰ)為催化物種，由于CuSO4·5H2O和抗壞血酸在有機溶液中溶解度的原因，反應(yīng)體系中要加入水作為共溶劑。目前應(yīng)用較廣泛的溶劑體系為叔丁醇和水，但叔丁醇可以根據(jù)底物溶解度的不同換成其它的溶劑，因此本實驗選擇易回收的低沸點溶劑來考察溶劑的種類對產(chǎn)物收率的影響。稱取芐基疊氮3.33 g(0.025 mol)、炔丙醇2.8 g(0.05 mol)、抗壞血酸1.32 g(0.007 5 mol)、五水硫酸銅0.625 g(0.002 5 mol)，加入蒸餾水10 mL保證CuSO4·5H2O和抗壞血酸完全溶解，加入不同的低沸點溶劑30 mL，30 ℃下反應(yīng)24 h，實驗結(jié)果見表5。

表5　不同溶劑對1-芐基-4-羥甲基-1H-1,2,3-

由表5知，當以叔丁醇和四氫呋喃與水作為共溶劑時，產(chǎn)率相對較高，但綜合考慮成本及沸點等因素，本實驗選擇THF/H2O共溶體系作為反應(yīng)溶劑。

2.3.2正交試驗設(shè)計

通過單因素實驗，初步確立了各因素的適宜范圍，在此基礎(chǔ)上選取反應(yīng)溫度(A)，炔丙醇與芐基疊氮的物質(zhì)的量比(B)，反應(yīng)時間(C)以及n(CuSO4·5H2O)∶n(抗壞血酸)∶n(芐基疊氮)(D)為四個影響因素，通過L9(34)正交試驗確立較優(yōu)的工藝條件。正交實驗因素水平選擇表見表6，試驗方案及試驗結(jié)果見表7。

表6　正交試驗因素水平表

表7　正交試驗方案及結(jié)果

由表7可知，因素從主到次分別為催化劑配比、反應(yīng)溫度、反應(yīng)物物質(zhì)的量比、反應(yīng)時間；實驗優(yōu)化方案：A3B1C1D2。正交試驗得出的較優(yōu)實驗條件為：n(炔丙醇)∶n(芐基疊氮)=1.15∶1，n(CuSO4·5H2O)∶n(抗壞血酸)∶n(芐基疊氮)=0.02∶0.20∶1，反應(yīng)溫度65 ℃，反應(yīng)時間20 h，正交試驗的9組組合中沒有這組條件，按此組條件進行5次平行實驗，收率分別為93.45%、93.02%、91.19%、92.18%、93.36%，平均收率為92.64%，收率雖比第7組低，但縮短了反應(yīng)時間，因此確立的最佳工藝條件為：n(炔丙醇)∶n(芐基疊氮)=1.15∶1，n(CuSO4·5H2O)∶n(抗壞血酸)∶n(芐基疊氮)=0.02∶0.20∶1，反應(yīng)溫度65 ℃，反應(yīng)時間20 h。

3結(jié)論

以含氯基團的化合物(1a-1c)和疊氮化鈉為原料，通過疊氮化反應(yīng)制得疊氮化合物2a-2c，反應(yīng)收率分別為92.10%、93.73%、82.29%，這一方法對疊氮化合物的合成具有通用性。有機疊氮2a-2c與炔丙醇通過1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)生成含羥基的1,2,3-三氮唑化合物3a-3c，三種目標產(chǎn)物的收率分別為92.64%、96.30%、88.26%。該反應(yīng)屬于原子經(jīng)濟性的綠色化學反應(yīng)，反應(yīng)條件溫和，后處理簡單。

參考文獻：

[1]Yap A H,Weinreb S M.β-tosylethylazide：a useful synthon for preparation of N-protected 1,2,3-triazoles via click chemistry[J].Tetrahedron Letter,2006,47:3035-3038.

[2]Zhou Z,Li S W.Zhang Y L,et al.Promotion of proton conduction in polymer electrolyte membranes by 1H-1,2,3-triazole[J].J Am Chem Soc,2005,127(31):10824-10825.

[3]Granados-Focil S,Conway J R,Meng Y,et al.Triazole functionalized sol-gel membranes,effect of crosslink density and heterocycle content on water free proton conduction and membrane mechanical properties[J].J Macromol Sci,Pure Appl Chem,2010,47:1197-1202.

[4]Tornoe C W,Christensen C,Meldal M.Peptidotriazoles on Solid Phase:[1,2,3]-triazoles by regiospecific copper(Ⅰ)-catalyzed 1,3-dipolar cycloadditions of terminal alkynes to azides[J].J Org Chem,2002,67(9):3057-3064.

[5]Rostovtsev V V,Green L G,Fokin V V,et al.A stepwise huisgen cycloaddition process:copper(Ⅰ)-catalyzed regioselective“Ligation”of azides and terminal alkynes[J].Angew Chem Int Ed,2002,41,2596-2599.

[6]Maksikova A V,Sukhanov,G P,Vereshchagin L I,et al.Synthesis of triazole and tetrazole ethers[J].Izv Vyssh Uchebn Zaved,Khim Khim Tekhnol,1984,27,172-177.

[7]Vereshchagin L I,Golobokova T V,Pokatilov F A,et al.The curtius reaction in the synthesis of noncondensed poly-nuclear azoles[J].Chem Heterocycle Compd,2011,47,456-463.

[8]Golobokova T V,Pokatilov F A,Proidakov A G,et al.Synthesis of polynuclear azoles linked by ether tethers and some other products[J].Russ J Org Chem,2013,47,130-137.

Synthesis Study on of 1,4-Disubstituted-1,2,3-Triazoles

SHEN Le ， LI Huanxin ， LI Huiping

(School of Chemical Engineering and Energy , Zhengzhou University , Zhengzhou450001 , China)

Abstract:Using benzyl chloride(1a), 4-chloride-benzyl chloride(1b),chloromethyl pivalate(1c) as the main raw materials, three chemical intermediates 1-benzyl-4-hydroxymethyl-1H-1,2,3-triazole(3a),1-(4-chloro-benzyl) -4-hydroxymethyl-1H-1,2,3-triazole(3b), (4-(hydroxymethyl)-1,2,3-triazol-1-yl) methyl pivalate(3c) are synthesized through the azide substitution and 1,3- dipolar cycloaddition reaction.The products are characterized by FT-IR、1H NMR and13C NMR,the results confirm the feasibility of the synthetic route and the total yield of the target compounds are 85.32%、90.26%、72.62%, respectively.

Key words:1,2,3-triazole ; 1,3-dipolar cycloaddition ; azide substitution ; chemical intermediate

作者簡介：沈樂(1990-)，男，碩士研究生，從事有機化學合成工作；聯(lián)系人：李惠萍，教授，電話：(0371)67781807。

基金項目：河南省國際合作項目(104300510009)

收稿日期：2015-03-06

中圖分類號：TQ463.26

文獻標識碼：A

文章編號：1003-3467(2015)06-0017-04