王進(jìn)敏

（北京萬全德眾醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司研發(fā)部，北京102206）

馬來酸阿塞那平（Asenapinemaleate，其結(jié)構(gòu)見圖1），化學(xué)名稱為（3aRS,12bRS）-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氫-1H二苯并[2,3:6,7]氧雜并[4,5-c]吡咯（2Z）-2-丁烯二酸氫酯，是由OrganonBio Sciences公司研發(fā)、ScheringPlough公司生產(chǎn)，于2009年8月14日經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市，2009年11月27日經(jīng)歐盟批準(zhǔn)上市，用于成年人精神分裂癥、狂躁癥或I型雙向情感障礙混合發(fā)作的緊急治療[1，2]。阿賽那平的作用機(jī)制可能與多巴胺D2和5-羥色胺2A的拮抗作用有關(guān)；其舌下給藥后經(jīng)醛糖酸化代謝，并通過細(xì)胞色素P450酶氧化代謝。

國內(nèi)外已有很多專利和文獻(xiàn)報道了馬來酸阿塞那平的制備方法[3-5]，對其合成路線進(jìn)行了分析，化合物A和B（結(jié)構(gòu)式見圖1）是存在于原料藥中的關(guān)鍵雜質(zhì)。為了對其原料藥的質(zhì)量進(jìn)行研究和控制，本公司對A和B的合成進(jìn)行了研究，合成路線見圖2。

圖1 馬來酸阿塞那平和雜質(zhì)A 與B 的結(jié)構(gòu)式Fig.1 Structures of Asenapine maleate and Impurity A and B

圖2 阿塞那平中雜質(zhì)A 與B 的合成路線Fig.2 Synthetic Route of Impurity A and B of Asenapine maleate

1 實(shí)驗部分

1.1 儀器與試劑

Avance400MHz型超導(dǎo)核磁共振儀（德國布魯克（Bruker）公司），Nano-spray.BrukerDaltonicsInc.,ApexII.FT-ICRMS質(zhì)譜。

順式-11-氯-2,3,3a,12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2,3:6,7]氧雜卓并[4,5-c]吡咯-1-酮（純度99.5%，北京萬全德眾醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司）；氯甲酸乙酯（C.P.北京化學(xué)試劑公司）；氫化鋁鋰（工業(yè)級，天津福晨化學(xué)試劑公司）；其他試劑為工業(yè)級。

1.2 實(shí)驗步驟

1.2.1 反式-11-氯-2,3,3a,12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2,3:6,7]氧雜卓并[4,5-c]吡咯-1-酮（3）的制備

1L三口瓶中，加入順式-11-氯-2,3,3a,12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2,3:6,7]氧雜卓并[4,5-c]吡咯-1-酮38.7g，KOH123.4g，乙醇387mL，加熱回流，TLC監(jiān)測反應(yīng)原料點(diǎn)消失，反應(yīng)時間約4~6h，減壓蒸除溶劑乙醇得墨綠色絮狀物，加入400mL水和235mL二氯甲烷使絮狀物全溶。滴加6mol·L-1HCl，隨著酸的加入，逐漸有黃色固體生成。抽濾，濾餅未干燥，稱重39.2g，將未干燥的產(chǎn)品直接進(jìn)行反應(yīng)。

向500mL三口瓶中加入上述產(chǎn)品34.8g，甲苯21mL，加入乙酸鈉10.5g，加熱至回流，反應(yīng)1.5h。TLC監(jiān)測原料反應(yīng)完全，停止加熱，抽濾，濾餅用少量甲苯洗滌，合并黃色濾液。減壓濃縮濾液，得黃色固體33.6g。黃色固體用115mL的二氯甲烷重結(jié)晶，得白色固體。40℃恒溫干燥箱烘至恒重，得白色固體21.6g，收率73.7%。

1.2.2 反式-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氫-1H二苯并[2,3:6,7]氧雜并[4,5-c]吡咯（4）的合成

向250mL三口瓶加入無水THF50mL，冰鹽降溫0℃以下，稱取1.90gLiAlH4分批次投入三口瓶中。稱取3.34g無水AlCl3投入至裝有50mLTHF的燒杯中，攪拌使之充分溶解，緩慢滴加至三口瓶中，滴加過程中溫度≤0℃。滴畢。稱取5.0g化合物3并溶于50mLTHF，緩慢滴加到三口瓶中。滴畢保溫反應(yīng)2h。TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。待原料點(diǎn)完全消失后，用NaOH水溶液緩慢滴加入三口瓶中淬滅反應(yīng)。pH值為7.0左右，此時反應(yīng)液呈現(xiàn)白色乳化體系。向體系中加入100mL乙酸乙酯，攪拌，抽濾，收集濾液。濾餅用乙酸乙酯50mL×3洗滌，至無產(chǎn)品殘余，合并濾液、濃縮濾液，得淺黃色油狀物3.8g，收率79.72%。

1.2.3 反式-5-氯-2-乙氧羰基-2,3,3a,12b-四氫-1H二苯并[2,3:6,7]氧雜并[4,5-c]吡咯（5）的合成

向100mL三口瓶中加入2.0g化合物4，15.0 mL甲苯，攪拌溶解。緩慢滴入0.76g氯甲酸乙酯與5.0mL甲苯的共混物，滴畢，升溫反應(yīng)液至110℃回流。通過TLC監(jiān)測原料反應(yīng)完全，用20.0mL水淬滅，使用20.0mL乙酸乙酯萃取。分液，有機(jī)相用20.0mL水洗2次，再用飽和食鹽水20.0mL洗滌兩次，無水硫酸鈉干燥4h。抽濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，濾液減壓濃縮得棕紅色油狀物0.7g，收率58.18%。

1.2.4 反式-5-氯-2,3,3a,12b-四氫-1H-二苯并[2,3:6,7]氧雜卓并[4,5-c]吡咯（A）的合成[6]

向50mL三口瓶中加入100mg化合物5,緩慢滴加40%氫溴酸5.0mL。待滴畢，升溫反應(yīng)液至80℃回流。通過TLC監(jiān)測原料反應(yīng)完全，減壓濃縮反應(yīng)液，得紅色固體。以10.0mL乙酸乙酯打漿30min，抽濾，以少量乙酸乙酯沖洗濾餅。收集濾餅送40℃鼓風(fēng)烘干，得白色固體88.1mg。

稱取該白色固體50mg，投到50mL三口瓶中,加入5mL水和45mg碳酸鈉，升溫攪拌至回流，反應(yīng)2h。加入二氯甲烷10mL萃取。分液，有機(jī)相用5.0mL水洗2次，再用飽和食鹽水5.0mL洗滌兩次，無水硫酸鈉干燥4h。抽濾，濾餅用少量二氯甲烷洗滌。濾液旋干，得白色固體35.1mg，收率79.8%。

1.2.5 反式-5-氯-2-甲基-N-氧-2,3,3a,12b-四氫-1H二苯并[2,3:6,7]氧雜并[4,5-c]吡咯（B）的合成

向250mL三口燒瓶中依次加入220mL二氯甲烷、1.6g化合物4，冰水浴降溫，使反應(yīng)體系溫度≤0℃。分批投入m-CPBA2.74g，控制溫度低于0℃。加畢低溫攪拌1h，再升至室溫攪拌1h，TLC監(jiān)測反應(yīng)情況，原料點(diǎn)消失，抽濾，收集下層溶液，飽和食鹽水洗滌兩次，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓旋干。殘余物經(jīng)柱層析方法純化，洗脫劑為乙酸乙酯，再以乙酸乙酯/甲醇=1/1洗脫得目標(biāo)產(chǎn)物，減壓濃縮，濃縮物30℃真空干燥，得白色粉末1.1g，收率68.75%。

1.3 化合物的結(jié)構(gòu)確證

表1 中間體及目標(biāo)化合物的MS、1H-NMR 數(shù)據(jù)Tab.1 Datas of MS、1H-NMR of intermediates and target compounds

2 結(jié)果與討論

參考相關(guān)文獻(xiàn)合成了馬來酸阿塞那平的兩個關(guān)鍵雜質(zhì)A和B，重點(diǎn)對中間體4的合成做了工藝摸索、優(yōu)化工作。

2.1 還原試劑的篩選

合成中間體4的過程中，嘗試了很多還原試劑，相關(guān)還原試劑的摸索情況見下表2。

表2 還原試劑的篩選Tab.2 Screening of reduction reagents

由表2可見，使用LiAlH4/AlCl3混合物為還原試劑，條件最佳，并且價格便宜。

2.2 化合物3/LiAlH4/AlCl3 配比對化合物4純度的影響

重點(diǎn)對化合物3/LiAlH4/AlCl3三者配比進(jìn)行了摸索、優(yōu)化，具體情況見下表3。

表3 LiAlH4/AlCl3 配比對化合物4 純度的影響Tab.3 The influence of mole ratio of 3/LiAlH4/AlCl3 on chemical purity of compound 4

由表3可見，n（3）:n（LiAlH4）:/n（AlCl3）=1∶3∶1.5的配比為最佳條件，化合物4的化學(xué)純度為98%。

3 結(jié)論

該合成方法利用本公司制備的順式-11-氯-2,3,3a,12b-四氫-2-甲基-1H-二苯并[2,3:6,7]氧雜卓并[4,5-c]吡咯-1-酮為原料，經(jīng)5步反應(yīng)合成了雜質(zhì)A，經(jīng)過4步合成了雜質(zhì)B，合成路線短，操作簡單。兩個雜質(zhì)化學(xué)純度均在98%以上，可以作為對照品使用。

［1］王娟，李華芳.新型抗精神病藥：阿塞那平［J］.中國新藥與臨床雜質(zhì)，2011,30（12）:886-890.

［2］王來海，張瑞玲，黃素培，等.新型非典型抗精神病藥-阿塞那平［J］.中國藥房，2011,22（1）:63-65.

［3］惠子，董金華.阿塞那平［J］.中國藥物化學(xué)雜志，2010,20（2）:156-157.

［4］VADERJ,AEPERSENF,AGENAARSG.Thesynthesisofradiolabelledorg5222anditsmainmetaboliteorg5526［J］.J.LabelledCompdRadiopharm,1994,34（9）:845-867.

［5］KEMPERMAN GJ,STUK TL.Processforthepreparationof asenapineandintermediateproductsusedinsaidprocess［P］.WO：2008003460，2008-01-10.

［6］魏賽，王進(jìn)敏，馬蘇峰.反式-5-氯-2,3,3a,12b-四氫-1H-二苯并［2,3:6,7］氧雜卓并［4,5-c］吡咯的制備方法［P］.CN：2014 10005892，2014-01-07.