張南 廖正根 喬軍輝 王娟 劉歆

實(shí)驗(yàn)研究

微晶纖維素性質(zhì)研究及其片劑成型性考察

張南 廖正根 喬軍輝 王娟 劉歆

目的考察微晶纖維素不同壓力下壓縮成型性。方法測(cè)定微晶纖維素各種性質(zhì),通過(guò)直接壓片法考察片劑成型性。結(jié)果A-1壓縮性最好,其次為D-1,B-1。所有MCC PH102的可壓性差別不大。結(jié)論建立了微晶纖維素各性質(zhì)的測(cè)定方法,通過(guò)直接壓片法考察了微晶纖維素不同壓力下壓縮成型性。為片劑制劑工藝的選擇提供可參考的數(shù)據(jù),也為后續(xù)建立各性質(zhì)和片劑成型性關(guān)系的數(shù)學(xué)分析奠定基礎(chǔ)。

微晶纖維素；壓縮成型性；抗張強(qiáng)度

在藥用輔料的研究與開(kāi)發(fā)過(guò)程中,通過(guò)改變藥用輔料的分子量、粒徑、含水量等某些理化性質(zhì),可以得到多種不同型號(hào)的輔料,以滿足制劑生產(chǎn)過(guò)程中不同的使用需求。輔料的理化性質(zhì)如粒徑、分子量、密度、比表面積、結(jié)晶度等,是否會(huì)對(duì)輔料的成型性等功能性質(zhì)產(chǎn)生顯著影響,若能產(chǎn)生影響,確定何種理化性質(zhì)是成型性等功能性質(zhì)的主要影響因素,從而根據(jù)制劑需要在理論上指導(dǎo)輔料的設(shè)計(jì)、生產(chǎn)及篩選。

本文立足于輔料理化性質(zhì)與片劑成型性的相關(guān)性研究。以MCC為模型輔料,分析微晶纖維素輔料物性指標(biāo)與片劑成型性的關(guān)系,為通過(guò)控制、改變輔料理化性質(zhì)優(yōu)化、細(xì)分其功能提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料 16種MCC購(gòu)自5個(gè)不同的廠家,分別為安徽山河藥用輔料有限公司(代號(hào)為A),山東聊城阿華制藥有限公司(代號(hào)為B),德國(guó)JRS公司(代號(hào)為C),日本旭化成株式會(huì)社(代號(hào)為D),美國(guó)國(guó)際特品有限公司 ISP(代號(hào)為E)。

PH101型MCC分別用A-1,B-1(棉漿型),B-3(溶解漿型),C-1,D-1,E-1表示；PH102型MCC分別用A-2,B-2(棉漿型),B-4(溶解漿型),C-2,D-2,E-2表示；PH112型MCC用C-3表示；PH301型MCC用D-3表示；PH302型MCC用D-4表示；KG802型MCC用D-5表示。氫氧化乙二胺銅(SIGMA西格瑪奧德里奇公司),正己烷、丙酮均為分析純(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)。

1.2 儀器 ERWEKA-TRD8多功能壓片機(jī)(德國(guó)艾維卡公司),MA-45鹵素水分測(cè)定儀(德國(guó)賽多利斯公司),TriStar 3000全自動(dòng)比表面積及孔隙度測(cè)定儀(美國(guó)麥克公司),Mas ersizer2000激光粒度測(cè)定儀(英國(guó)馬爾文儀器有限公司),烏氏粘度計(jì)(上海良晶玻璃儀器廠),動(dòng)態(tài)接觸角測(cè)定儀(德國(guó)GmbH設(shè)備有限公司),BT-1000型粉末綜合性測(cè)定儀(丹東市百特儀器有限公司)。

1.3 方法

1.3.1 微晶纖維素粉體學(xué)性質(zhì)考察

1.3.1.1 粒度分布的測(cè)定 所有MCC樣本粉體采用Mastersizer 2000激光粒徑測(cè)定儀測(cè)定粒徑及其分布。

1.3.1.2 休止角的測(cè)定 采用粉末綜合性測(cè)定儀并結(jié)合固定圓錐底法測(cè)定,每次測(cè)量重復(fù)3次,取其平均值為實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

1.3.1.3 松密度和振實(shí)密度的測(cè)定 采用BT-1000型粉末綜合性測(cè)定儀測(cè)定,并根據(jù)C=(df-d0)/df×100％算出壓縮指數(shù)。式中df為振實(shí)密度,d0為松密度。

1.3.2 微晶纖維素結(jié)構(gòu)性質(zhì)表征

1.3.2.1 平均分子量及聚合度 取MCC樣品約1.3 g,精密稱定,置125 ml帶塞錐形瓶中,精密加水和1.0 mol/L氫氧化乙二胺銅溶液各25 ml,加塞后于電磁攪拌器上攪拌30 min使其完全溶解,轉(zhuǎn)移適量該溶液至烏氏粘度計(jì)(毛細(xì)管內(nèi)徑0.84 mm,已校正)中,在25 ℃水浴中平衡至少5 min后,記錄溶液流經(jīng)烏氏粘度計(jì)上下兩個(gè)刻度時(shí)的時(shí)間t1(以s計(jì))。按V1=t1(K1)計(jì)算溶液的運(yùn)動(dòng)粘度(V1),K1為粘度計(jì)常數(shù)。取1.0 mol/L氫氧化乙二胺銅溶液25 ml與等量水混合,用烏氏粘度計(jì)(毛細(xì)管內(nèi)徑0.63 mm,已校正)按上述方法,測(cè)得液體流出時(shí)間t1。按公式V1=t1(K1)計(jì)算溶劑的運(yùn)動(dòng)粘度(V2),K2為粘度計(jì)常數(shù)。用公式計(jì)算供試品的相對(duì)粘度η：根據(jù)計(jì)算得的相對(duì)粘度η值,查特性粘度表(BP1998,P289),得特性粘度[η]c,用公式計(jì)算供試品的聚合度P。其中m為供試品取樣量(g),b為供試品干燥失重百分率。

烏氏粘度計(jì)毛細(xì)管內(nèi)徑0.84 mm的粘度計(jì)常數(shù)為0.03918 mm2/s2；毛細(xì)管內(nèi)徑0.63 mm的粘度計(jì)常數(shù)為0.01254 mm2/s2。

1.3.3 微晶纖維素的物理性質(zhì)考察

1.3.3.1 含水量 采用MA-45鹵素水分測(cè)定儀測(cè)定樣品的水分含量。

1.3.3.2 溶脹性 膨脹度是藥品膨脹性質(zhì)的指標(biāo),先將樣品置于60℃真空干燥箱干燥至恒重。測(cè)定方法參考2010版中國(guó)藥典第一部附錄IXO[1]。

1.3.3.3 潤(rùn)濕性接觸角的測(cè)定 接觸角的測(cè)量是基于Washburm公式,使液體通過(guò)毛細(xì)上升進(jìn)入一種多孔介質(zhì),通過(guò)固氣界面到固液界面的轉(zhuǎn)換來(lái)實(shí)現(xiàn)測(cè)量[2,3]。動(dòng)態(tài)接觸角測(cè)定儀通過(guò)高度法測(cè)定粉體的潤(rùn)濕接觸角。接觸角的測(cè)量分2次測(cè)試,第1次是檢測(cè)毛細(xì)血管常數(shù)C,第2次是對(duì)所測(cè)液體進(jìn)行接觸角分析。

1.3.4 微晶纖維素吸附性質(zhì)考察

1.3.4.1 比表面積及孔容 分別取待測(cè)粉體約1 g于80℃流通氮?dú)鈨?nèi)干燥至恒重,采用全自動(dòng)比表面積及孔隙率測(cè)定儀測(cè)定各MCC樣品在77 K下的氮吸附-脫附等溫線,用BET方程法計(jì)算各樣品的比表面積及孔容。

1.3.4.2 引濕性 引濕性是指在一定溫度及濕度條件下該物質(zhì)吸收水分能力或程度的性質(zhì)。實(shí)驗(yàn)方法按照2010版中國(guó)藥典一部附錄XIXJ藥物引濕性實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)原則進(jìn)行。計(jì)算吸濕增重百分率=繪制吸濕百分率-時(shí)間曲線。

1.3.5 微晶纖維素成型性考察(直接壓片法) 在本實(shí)驗(yàn)中,采取固定輔料質(zhì)量,施加相同壓力壓制片劑的硬度不同來(lái)評(píng)價(jià)不同輔料的壓縮成型性。實(shí)驗(yàn)采用的壓片機(jī)的壓縮模擬器可以生產(chǎn)高精確高重現(xiàn)性的數(shù)據(jù)。片劑由TRD8旋轉(zhuǎn)式多功能壓片機(jī)壓制而成的。壓片機(jī)裝備了一對(duì)直徑為10 mm的平面沖頭,壓片時(shí)的轉(zhuǎn)速保持恒定在10 rpm。理論質(zhì)量常數(shù)為(190.00±3.97)mg的直徑10 mm圓形片在標(biāo)有刻度的、有效的壓實(shí)模具下制備。粉體質(zhì)量的重量數(shù)被手動(dòng)加入模具,對(duì)應(yīng)不同的壓縮力,輔料經(jīng)過(guò)壓實(shí)后,片子在28.7℃相對(duì)濕度為29％干燥器中放置24 h。在每個(gè)壓力下重復(fù)壓片5片,盡可能選取5個(gè)不同的壓力來(lái)壓制片劑。用川北方程來(lái)研究壓實(shí)行為[4]。

在這個(gè)方程中P為所應(yīng)用的壓力,a為壓力下的最大的有效體積減少量,被考慮用于描述粉末的可壓縮性；b為常數(shù),粉末屈服強(qiáng)度的倒數(shù)相關(guān)；C為體積壓縮率,V0為在壓力P下的壓實(shí)體積,V0為粉體的初始體積。

采用游標(biāo)卡尺(0.01 mm)測(cè)量不同壓力下得到的,放置24 h后片子的直徑和厚度。用YD-20片劑硬度測(cè)定儀測(cè)量使片子破裂的施加力。通過(guò)計(jì)算抗張強(qiáng)度[5]。在這個(gè)方程里P為破碎力,單位為N；D和t分別為片子直徑和厚度,單位為mm。

2 結(jié)果

2.1 MCC樣品和物性測(cè)定結(jié)果,見(jiàn)表1。

表1 MCC樣品和物性測(cè)定結(jié)果

2.2 各MCC在不同壓片力下壓片所得片劑的抗張強(qiáng)度。見(jiàn)表2。

兼顧所有的樣品盡可能在相同的壓力下壓制片劑。除了D-2和D-5,其他的樣品均有五個(gè)不同壓力下的抗張強(qiáng)度,能夠滿足川北方程中P/C隨P變化的線性關(guān)系。D-2和D-5因其優(yōu)越的壓縮成型性可以減小壓片壓力,在低壓力下成型。若施加高的壓力,則會(huì)導(dǎo)致裂片。因此,只考察了小壓力區(qū)域范圍的成型性。

表2 各MCC在不同壓片力下壓片所得片劑的抗張強(qiáng)度(MPa,n=5)

2.3 Kawatika方程考察粉末的流動(dòng)性與充填性表中相應(yīng)的線性回歸方程相關(guān)系數(shù)r和a可知,MCC PH101中 A-1壓縮性最好,其次為D-1,B-1。B-3,C-1和E-1 a 值接近,說(shuō)明其可壓性較接近。所有MCC PH102的可壓性差別不大；這一結(jié)論與前面分析的壓縮度結(jié)果基本一致。表3中相應(yīng)的線性回歸方程的b值說(shuō)明D-5更易發(fā)生塑性變形,而D-4最不易發(fā)生塑性形變,抵抗外力作用強(qiáng)變形能力最差,見(jiàn)表3。

表3 川北方程考察粉末的壓縮行為

3 討論

本文考察了不同壓力下與片劑抗張強(qiáng)度的關(guān)系衡量不同MCC在全粉末直接壓片中的壓縮性能。因?yàn)槠渲幸粯悠返乃擅芏冗^(guò)低,兼顧所有樣品在壓片機(jī)中能夠填充粉末的最大質(zhì)量為190 mg。

物料的壓縮成型性始終是一個(gè)復(fù)雜問(wèn)題,粉體的成型機(jī)理問(wèn)題一直是國(guó)內(nèi)外學(xué)者不斷探索和研究的熱點(diǎn)。目前為止主要形成了以下一些壓縮成型觀點(diǎn)：壓縮后粒子間距離很近,從而產(chǎn)生粒子間力,例如范德華力、靜電引力等的相互吸引而使粒子成形；粒子受壓后會(huì)產(chǎn)生塑性變形,從而使粒子間的接觸面積增大,粒子間力隨之增大；粒子受壓變形后粒子間相互嵌合而產(chǎn)生機(jī)械結(jié)合力；在壓縮過(guò)程中會(huì)有熱產(chǎn)生,熔點(diǎn)較低的物料會(huì)部分地熔融,隨后再固化而在粒子間形成固體橋”而成形；壓縮過(guò)程中,配方中的水溶性成分在粒子的接觸點(diǎn)處結(jié)晶析出而形成“固體橋”,使物料成型并保持一定強(qiáng)度；粒子受壓破碎而產(chǎn)生新的表面,新生表面具有較大的表面自由能而導(dǎo)致粒子易聚集成形,其實(shí)在粒子的壓縮成型過(guò)程中,并不是只存在上述一種機(jī)理有可能兩種或幾種機(jī)理在同時(shí)發(fā)揮作用[6]。

綜上所述,本文為微晶纖維素粉體學(xué)等性質(zhì)的測(cè)定提供了依據(jù)與方法,可對(duì)微晶纖維素粉體學(xué)等性質(zhì)的研究做進(jìn)一步的探討,對(duì)于輔料的應(yīng)用也提供了有意義的借鑒,對(duì)片劑生產(chǎn)中處方和制劑工藝的選擇提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。對(duì)于其他藥物應(yīng)用時(shí)也能提供有意義的借鑒。

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2014-11-10]

國(guó)家自然科學(xué)項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào)：81160522)；“贛鄱555”工程領(lǐng)軍人才培養(yǎng)計(jì)劃項(xiàng)目

450003 鄭州人民醫(yī)院藥學(xué)部(張南 喬軍輝 王娟 劉歆)；江西中醫(yī)藥大學(xué)現(xiàn)代中藥制劑教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(廖正根)

通迅作者：廖正根