李　穎,余信利

(1.武漢市普仁醫(yī)院內(nèi)分泌科,武漢 430081; 2.武鋼總醫(yī)院放射科，武漢430080)

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天麥消渴片聯(lián)合二甲雙胍對2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的臨床觀察及對肝臟脂肪含量的影響

李穎1※,余信利2

(1.武漢市普仁醫(yī)院內(nèi)分泌科,武漢 430081; 2.武鋼總醫(yī)院放射科，武漢430080)

摘要：目的探討天麥消渴片聯(lián)合二甲雙胍對2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝(NAFLD)的臨床療效。方法選取2010年7月至2013年7月武漢市普仁醫(yī)院收治的2型糖尿病合并(NAFLD)患者70例，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組(35例)和對照組(35例)。對照組口服二甲雙胍片，每次2片，每日3次，觀察組給予天麥消渴片聯(lián)合二甲雙胍，每次2片，每日2次。比較兩組患者治療后血脂、血糖水平和肝功能指標、肝臟脂肪含量，并計算兩組患者治療前后胰島β細胞功能指數(shù)(HOMA-β)和胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。結(jié)果治療12周后觀察組總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白水平均顯著低于對照組[(4.2±0.9) mmol/L比(5.0±0.9) mmol/L,(1.2±0.3) mmol/L比(4.7±0.5) mmol/L,(1.39±0.17) mmol/L 比(2.59±0.33) mmol/L,(5.4±0.7) mmol/L比(6.3±1.1) mmol/L,(8.0±2.1) mmol/L 比(9.3±1.7) mmol/L,(7.0±0.7)% 比(7.6±1.0)%,P<0.05或P<0.01]，高密度脂蛋白膽固醇顯著高于對照組[(1.17±0.21) mmol/L 比(1.01±0.23) mmol/L,P<0.01]；觀察組天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、體質(zhì)指數(shù)、肝臟脂肪含量均顯著低于對照組[(32.9±9.4) mmol/L 比(38.9±11.5) mmol/L,(35.6±6.7) mmol/L比(41.8±7.3) mmol/L,(22.4±3.8) kg/m2比(24.2±3.9) kg/m2,(55.3±4.3)%比(56.2±3.2)%,P<0.05或P<0.01]。治療12周后觀察組HOMA-β顯著高于對照組、HOMA-IR顯著低于對照組[(76.5±21.7)% 比(63.1±20.4) %,(2.6±0.5) 比(3.2±0.6),P<0.05或P<0.01]。結(jié)論天麥消渴片聯(lián)合二甲雙胍能夠通過降低血糖水平、改善胰島素抵抗、提高胰島素敏感性、減輕肝臟內(nèi)脂肪沉積、糾正血脂異常等方面,治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝。

關(guān)鍵詞:2型糖尿病；非酒精性脂肪肝；天麥消渴片；二甲雙胍；肝臟脂肪

2型糖尿病的病理學基礎(chǔ)為胰島素分泌相對不足及胰島素抵抗，大量報道均證實2型糖尿病與非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)發(fā)生密切相關(guān)[1-2]；由2型糖尿病所引起的胰島素抵抗、氧化應激反應異常均會進一步加重NAFLD。隨著現(xiàn)代生活方式的改變，2型糖尿病合并NAFLD的發(fā)病率呈明顯上升趨勢；吳翠霞[3]報道我國肥胖和2型糖尿病患者中，NAFLD發(fā)生率高達23%～67%。二甲雙胍能增加2型糖尿病患者胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，從而緩解NAFLD肝臟脂肪蓄積和肝細胞受損程度。曹翠娟等[4]報道糖尿病患者鉻元素水平顯著低于正常人群，適當補充鉻能顯著提高患者胰島素敏感性。本研究對2型糖尿病合并NAFLD患者采用二甲雙胍聯(lián)合天麥消渴片治療，探討兩者聯(lián)用對患者胰島素敏感性、糖脂代謝的影響，以期為臨床治療提供借鑒，報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2010年7月至2013年7月武漢市普仁醫(yī)院收治的2型糖尿病合并NAFLD患者70例。糖尿病診斷標準：符合1999年WHO關(guān)于糖尿病診斷標準[5]；NAFLD診斷標準[6]：排除藥物、酒精、肝炎或其他因素引起的肝損傷；無飲酒史或飲酒量折算成乙醇量，按照男性<140 g/周，女性<70 g/周；采用磁共振波譜對肝臟脂肪含量進行檢測，其中脂峰下面積/(脂峰下面積+水峰下面積)×100%>5.5%認為有脂肪肝。所有患者均排除糖尿病合并酮癥酸中毒等嚴重急性癥狀。采用隨機數(shù)字表法將70例患者分為觀察組(35例)和對照組(35例)。觀察組中男23例、女12例，年齡25～60歲，平均(43±8)歲；對照組中男20例、女15例，年齡23～62歲，平均(44±8)歲。兩組患者的性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)患者同意，并簽署知情同意書。

1.2方法兩組患者均給予糖尿病飲食控制及運動健康教育；對照組口服二甲雙胍片(上海信誼天平藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，每片0.25 g，批號100501)，每次2片，每日3次。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合口服天麥消渴片(河北富格藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，每片0.12 g，批號100112)，每次2片，每日2次；兩組患者均連續(xù)服用12周為1個療程。伴有相關(guān)基礎(chǔ)疾病者，按照原有治療方案繼續(xù)治療。治療開始時每日檢測1次空腹血糖，若連續(xù)2次空腹血糖>13.3 mmol/L，則考慮更換治療方案；治療3周后，每周檢測1次空腹血糖。

1.3觀察指標①記錄兩組患者治療后血脂、血糖變化水平，其中血脂指標包括總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇；血糖指標包括空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白。②記錄兩組患者肝功能指標和肝臟脂肪含量，其中肝功能指標包括天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；肝臟脂肪含量采用磁共振波譜檢測，同時計算患者體質(zhì)指數(shù)。③計算兩組患者治療前后胰島β細胞功能指數(shù)(homeostasis model assessment-pancreatic beta cell function index,HOMA-β)和胰島素抵抗指數(shù)(HOMA insulin resistance,HOMA-IR)，其中HOMA-β=(20×空腹胰島素水平)/(空腹血糖水平-3.5)；HOMA-IR=(空腹血糖水平×空腹胰島素水平)/22.5。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療前后血脂、血糖水平比較治療前，兩組患者總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療12周后，兩組患者的總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白水平均低于治療前，高密度脂蛋白膽固醇水平高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)。觀察組總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白水平均低于對照組，高密度脂蛋白膽固醇水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表1。

表1　兩組2型糖尿病合并NAFLD患者治療前后血脂、血糖水平比較　±s)

NAFLD：非酒精性脂肪肝；觀察組：給予天麥消渴片聯(lián)合二甲雙胍；對照組：口服二甲雙胍片

2.2兩組患者治療前后肝功能、體質(zhì)指數(shù)及肝臟脂肪含量比較治療前兩組患者的肝功能、肝臟脂肪含量比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療12周后，兩組患者的天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、體質(zhì)指數(shù)、肝臟脂肪含量均低于治療前，且觀察組各指標均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表2。

2.3兩組患者治療前后HOMA-β、HOMA-IR比較治療前兩組患者HOMA-β、HOMA-IR相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療12周后兩組患者HOMA-β均高于治療前(P<0.01)，且觀察組HOMA-β顯著高于對照組(P<0.05)；兩組患者HOMA-IR均低于治療前，且觀察組HOMA-IR顯著低于對照組(P<0.01),見表3。

表2　兩組2型糖尿病合并NAFLD患者治療前后肝功能、體質(zhì)指數(shù)及肝臟脂肪含量比較　±s)

(續(xù)表2)

NAFLD：非酒精性脂肪肝；觀察組：給予天麥消渴片聯(lián)合二甲雙胍；對照組：口服二甲雙胍片

表3兩組2型糖尿病合并NAFLD患者治療前后HOMA-β、HOMA-IR比較

組別例數(shù)HOMA-β(%)治療前治療12周后tPHOMA-IR治療前治療12周后tP觀察組3548.6±16.576.5±21.76.0550.0004.1±1.72.6±0.55.0080.000對照組3547.8±17.163.1±20.43.2000.0074.2±1.93.2±0.62.9530.000t0.1192.6620.2084.330P0.8040.0180.7880.003

NAFLD：非酒精性脂肪肝；HOMA-β：胰島β細胞功能指數(shù)；HOMA-IR：胰島素抵抗指數(shù)；觀察組：給予天麥消渴片聯(lián)合二甲雙胍；對照組：口服二甲雙胍片

3討論

NAFLD是指由酒精或其他明確損肝病因以外因素所致肝細胞內(nèi)脂肪在肝臟中過度沉積引起的一系列臨床病癥，包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及其肝硬化。張喜婷等[7]報道，NAFLD是一種與胰島素抵抗和遺傳易患性密切相關(guān)的獲得性代謝應激性肝損傷，隨著肥胖及其相關(guān)代謝綜合征全球化的流行趨勢，非酒精性脂肪性肝病現(xiàn)已成為歐美等發(fā)達國家和我國富裕地區(qū)慢性肝病的重要病因。調(diào)查顯示[8]，普通成人NAFLD患病率為10%～30%，其中10%～20%為非酒精性脂肪性肝炎，后者10年內(nèi)肝硬化發(fā)生率高達25%。目前研究證實，原發(fā)性NAFLD主要發(fā)病機制與2型糖尿病胰島素抵抗有關(guān)，也有學者提出[9]肝臟的功能狀態(tài)與糖代謝水平有關(guān)，當肝功能受損時會出現(xiàn)明顯糖耐量異常，最終發(fā)展成2型糖尿病，因此2型糖尿病與NAFLD相互影響、相互制約。

二甲雙胍是糖尿病及其代謝綜合征的一線治療藥物，它主要通過增加組織對葡萄糖的利用率、抑制肝糖生成來降低血糖。對于2型糖尿病合并NAFLD患者，二甲雙胍還能通過控制血糖、減輕體質(zhì)量、增加患者胰島素敏感性等降低肝臟中脂肪的沉積，從而緩解脂肪累積對肝細胞的損傷作用。Aubert等[10]報道，二甲雙胍能通過抑制瘦素來緩解胰島素抵抗和降低患者體質(zhì)量。但是亦有報道提出[11]，糖尿病患者體內(nèi)鉻元素水平低于正常人群，通過補充鉻能提高胰島素敏感性和緩解糖尿病癥狀，因此該研究認為補充鉻元素能與二甲雙胍起到協(xié)同治療的作用。天麥消渴片的主要成分為吡考啉酸鉻，同時輔以五味子、麥冬、天花粉，具有滋陰、清熱、生津的功效。邵聰?shù)萚12]研究認為，天麥消渴片中少量中藥對血糖控制作用有限，而其中所含三價鉻離子的吡考啉酸鉻對降低血糖起著重要作用。Rhodes等[13]研究顯示，三價鉻離子作為低分子量鉻合物的活性中心，能抑制酪氨酸磷酸酶，激活胰島素受體激酶，從而磷酸化胰島素受體，降低胰島素抵抗和增加胰島素敏感性。

本研究采用天麥消渴片聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病合并NAFLD，結(jié)果顯示治療12周后觀察組血糖水平顯著低于對照組，說明天麥消渴片聯(lián)合二甲雙胍能更好控制患者的血糖水平，提高糖化血紅蛋白的達標率。觀察組總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇顯著低于對照組，高密度脂蛋白膽固醇顯著高于對照組，提示觀察組對糾正患者血脂紊亂效果更佳；由于血脂紊亂是造成NAFLD獨立危險因素[14]，因此對血脂良好的控制有助于改善NAFLD病情。另外，天麥消渴片聯(lián)合二甲雙胍還能提高高密度脂蛋白膽固醇和降低低密度脂蛋白膽固醇，有助于加速脂肪的轉(zhuǎn)運，促進脂肪溶解；其機制可能是清除活性氧和抗自由基活性，保護肝細胞膜和促進肝細胞再生，使肝功能得到改善[15]。本研究觀察組天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶顯著低于對照組，證實了上述觀點。

肝脂肪含量能準確、及時地反映肝臟脂肪的沉積情況，而磁共振波譜被認為是檢查肝臟脂肪的金標準。本研究結(jié)果顯示，觀察組肝臟脂肪含量也顯著低于對照組，進一步證實了天麥消渴片聯(lián)合二甲雙胍對患者肝臟脂肪含量的改善效果。而治療12周后觀察組HOMA-β、HOMA-IR顯著低于對照組，說明觀察組能在降低血糖的同時增加胰島素的敏感性，保護胰島β細胞，改善胰島素抵抗，這對控制脂肪肝的病情有著重要作用。但是，本研究亦有一定缺陷：受限于醫(yī)院實際情況，并未對入組患者治療前血鉻水平進行檢測，這導致研究結(jié)果可能存在一定偏差。但是，由于入組患者樣本選擇是隨機的，因此本研究至少在理論上證實了外源性補充三價鉻離子有助于控制患者血糖水平和減輕肝臟內(nèi)脂肪沉積；在接下來的研究中進一步探討患者體內(nèi)三價鉻離子水平的差異性，能夠更好地證實本研究的結(jié)論。

綜上所述，天麥消渴片聯(lián)合二甲雙胍能通過降低血糖水平、改善胰島素抵抗、提高胰島素敏感性、減輕肝臟內(nèi)脂肪沉積、糾正血脂異常等方面治療2型糖尿病合并NAFLD，值得臨床推廣。

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Clinical Effect and Influence of Tianmaixiaoke Tablets Combined with Metformin on Liver Fat Level in Type 2 Diabetic Patients with Nonalcoholic Fatty Liver DiseaseLIYing1,YUXin-li2. (1.DepartmentofEndocrinology,WuhanPurenHospital,Wuhan430081,China; 2.DepartmentofRadiology,GeneralHospitalofWuhanIronandSteelGroupCorporation，Wuhan430080,China)

Abstract:ObjectiveTo explore the clinical effect of Tianmaixiaoke tablets combined with metformin in type 2 diabetic patients with nonalcoholic fatty liver disease.MethodsA total of 70 cases of type 2 diabetes mellitus complicated with nonalcoholic fatty liver from Jul.2010 to Jul.2013 treated in Wuhan Puren Hospital were included in the study and divided into the observation group of 35 cases and control group of 35 cases according to random number table method.The control group was given oral metformin tablets,2 tablets each time,3 times/day;the observation group was given Tianmaixiaoke tablets combined with metformin,2 tablets each time,2 times/day.The blood lipid,blood glucose level changes and the index of liver function,liver fat level after treatment of the two groups were compared,and the HOMA-β and HOMA-IR before and after treatment were calculated.ResultsAfter 12 weeks of treatment,TC,TG,LDL,FPG,2 h PBG,HbA1cof the observation group were significantly lower than those in the control group[(4.2±0.9) mmol/L vs (5.0±0.9) mmol/L,(1.2±0.3) mmol/L vs (4.7±0.5) mmol/L,(1.39±0.17) mmol/L vs (2.59±0.33) mmol/L,(5.4±0.7) mmol/L vs (6.3±1.1) mmol/L,(8.0±2.1) mmol/L vs (9.3±1.7) mmol/L,(7.0±0.7)% vs (7.6±1.0)%,P<0.05 or P<0.01],HDL was significantly higher than that of the control group[(1.17±0.21) mmol/L vs (1.01±0.23) mmol/L,P<0.05];AST,ALT,BMI,liver fat level of the observation group were significantly lower than that of the control group[(32.9±9.4) mmol/L vs (38.9±11.5) mmol/L,(35.6±6.7) mmol/L vs (41.8±7.3) mmol/L,(22.4±3.8) kg/m2 vs (24.2±3.9) kg/m2,(55.3±4.3)% vs (56.2±3.2)%,P<0.05 or P<0.01].After 12 weeks of treatment,HOMA-β of the observation group was significantly higher than the control group,and HOMA-IR was significantly lower than the control group[(76.5±21.7)% vs (63.1±20.4)%,(2.6±0.5) vs (3.2±0.6),P<0.05 or P<0.01].ConclusionTianmaixiaoke tablets combined with metformin can reduce the level of blood glucose,improve insulin resistance,improve insulin sensitivity,reduce liver fat deposition,and correct dyslipidemia in treatment of type 2 diabetes mellitus complicated with nonalcoholic fatty liver.

Key words:Type 2 diabetes mellitus; Nonalcoholic fatty liver; Tianmaixiaoke tablets; Metformin; Fatty liver

收稿日期：2014-12-01修回日期：2015-03-19編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.051

中圖分類號:R587.1; R575.2

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)14-2634-04