郭茹茹(綜述)，曹蘭芳，孔憲明(審校)

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院兒科，上海 200001)

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大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的機制研究進展

郭茹茹△(綜述)，曹蘭芳※，孔憲明(審校)

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院兒科，上海 200001)

摘要：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種累及多關(guān)節(jié)且進行性破壞的慢性炎癥性系統(tǒng)性自身免疫性疾病，免疫系統(tǒng)的紊亂在疾病的演變中起重要作用。用于治療RA的非甾體消炎藥、改善病情的抗風(fēng)濕藥、糖皮質(zhì)激素、生物制劑等均只降低疾病活動度以及誘導(dǎo)緩解，而不能完全控制關(guān)節(jié)破壞。近年來，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素作為輔助治療，其抗感染和免疫調(diào)節(jié)作用在RA中的應(yīng)用備受關(guān)注，為RA的治療提供了一種新的手段。

關(guān)鍵詞：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；大環(huán)內(nèi)酯類抗生素；作用機制

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是以持續(xù)關(guān)節(jié)滑膜增生、軟骨侵蝕、關(guān)節(jié)損壞為主要特征的累及多關(guān)節(jié)的系統(tǒng)性疾病。近年有文獻指出炎性因子持續(xù)激活、機體調(diào)節(jié)異常、自身抗原刺激的異常免疫反應(yīng)以及合并慢性感染性疾病為RA患者關(guān)節(jié)炎癥持續(xù)存在的主要因素[1-2]。因此，從免疫調(diào)節(jié)的層面進行干預(yù),及時發(fā)現(xiàn)感染并治療成為RA治療的新突破，其中越來越受重視的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(macrolide antibiotics，MA)在RA治療中的免疫調(diào)節(jié)及抗感染作用成為目前研究的熱點[3]。MA是一種具有內(nèi)酯鍵的大環(huán)狀生物活性物質(zhì)，有獨立于抗菌功能的抗炎作用和免疫調(diào)節(jié)作用[4-5]。2002年 Savilola等[6]首次報道，紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素等MA可改善RA患者的癥狀，對RA治療具有一定的意義?，F(xiàn)對MA治療RA的機制研究進展進行綜述。

1MA在RA中的抗感染作用

影響RA的預(yù)后因素有很多，比如生活習(xí)慣(如吸煙)、支原體感染、牙周炎等，其中牙周炎是研究的熱點，且認(rèn)為可能是導(dǎo)致RA的病因之一[7]。大量的流行病學(xué)顯示[7-8]，RA患者的牙周炎發(fā)病率極高，其中一項以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對照研究中發(fā)現(xiàn)100個RA患者都患有牙周炎[9]，而且牙周炎和RA之間的疾病活動情況存在正相關(guān)關(guān)系，兩者互為危險因素。在實驗室的研究中也發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致牙周炎的主要病原體牙齦卟啉單胞菌的DNA以及針對該病原體的抗體IgG和IgA出現(xiàn)在RA患者的血清和關(guān)節(jié)滑液中，而且滴度水平明顯升高，提示這些導(dǎo)致牙周炎的病原體參與了RA的發(fā)病過程[8]。而MA對口腔牙齦卟啉單胞菌有著積極的療效[10]，通過作用于細(xì)菌核糖體50S亞單位，阻斷細(xì)菌體蛋白合成和信使核糖核酸移位，進而起到抗菌作用。

2MA對RA慢性炎癥的影響

2.1MA對RA炎性細(xì)胞的抑制作用隨著發(fā)病機制的深入研究發(fā)現(xiàn)，輔助性T細(xì)胞(T helper cell,Th)1/Th2以及Th17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells,Treg)的失衡在RA發(fā)生、進展有著重要作用[11]。Th1介導(dǎo)分泌的白細(xì)胞介素(inerleukin,IL) 1β在RA患者炎癥反應(yīng)和滑膜組織、骨、軟骨以及關(guān)節(jié)的破壞中起到核心作用，促進關(guān)節(jié)血管翳的形成[12]，而Th2分泌的抗炎因子IL-10不足以控制過度Th1介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。

在RA患者外周血以及關(guān)節(jié)腔內(nèi)均發(fā)現(xiàn)有大量Th17細(xì)胞[13]。研究發(fā)現(xiàn)，IL-17誘導(dǎo)腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、IL-6、IL-1β、核因子κB受體活化子配體(receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand，RANKL)以及介導(dǎo)骨、軟骨破壞的基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)的產(chǎn)生，IL-17表達增高與RA關(guān)節(jié)破壞的嚴(yán)重程度以及RA病情活動程度都具有相關(guān)性[14]。而具有免疫負(fù)性調(diào)節(jié)功能的Treg比例在RA患者外周血減少且存在著功能異常[15]。由此可見促進炎癥發(fā)展的Th1以及Th17反應(yīng)過度，而且抗炎反應(yīng)的Th2和Treg減弱或者缺陷是RA疾病進展的重要因素。

Ding等[16]研究結(jié)果顯示，小劑量的克拉霉素可以通過下調(diào)Th1細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子T-bet及細(xì)胞因子γ干擾素的表達，阻斷Th1細(xì)胞的分化形成，通過下調(diào)Th17細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子孤兒核受體及細(xì)胞因子IL-17的表達，阻斷Th17細(xì)胞的分化形成，從而降低Th1細(xì)胞以及Th17細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。紅霉素可能通過調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞的功能向Treg細(xì)胞發(fā)展，而且紅霉素還可以上調(diào)Foxp3轉(zhuǎn)錄因子以及IL-35的產(chǎn)生，IL-35又可能促進Treg細(xì)胞的增殖[17]，這對調(diào)節(jié)Th1/Th2、Th17/Treg失衡有重要作用。另有研究指出克拉霉素能顯著抑制Th1分泌的IL-1和TNF-α的合成[18]，而且克拉霉素能夠抑制RA關(guān)節(jié)液中的成纖維樣滑膜細(xì)胞(fibroblast-like synoviocytes，F(xiàn)LSs)分泌TNF-α、IL-1β以及IL-6等炎性因子。在對淋巴細(xì)胞的作用中，研究發(fā)現(xiàn)[19]克拉霉素在體外可以抑制人類淋巴細(xì)胞的激活，協(xié)同地提高淋巴細(xì)胞對地塞米松抑制的敏感性，這有利于優(yōu)化糖皮質(zhì)激素在RA治療中的抗炎作用，這意味對RA中過度激活的T淋巴細(xì)胞有一定的抑制作用并且提高對糖皮質(zhì)激素的敏感性?；谝陨侠碚摚琈A在介導(dǎo)RA的重要炎性細(xì)胞(T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、FLSs等)環(huán)節(jié)中都有一定的調(diào)節(jié)作用，這提示MA可能成為RA的輔助治療藥物，但是目前尚缺乏大樣本的研究。

2.2MA對RA黏附分子的作用近期強調(diào)RA早期中性粒細(xì)胞起著至關(guān)重要的作用。在RA炎癥狀態(tài)下，中性粒細(xì)胞產(chǎn)生大量黏附分子以及MMPs導(dǎo)致骨和軟骨的破壞；炎癥情況下的中性粒細(xì)胞出現(xiàn)凋亡減少、產(chǎn)生大量活性氧、激活T淋巴細(xì)胞等，進一步加重RA的病理過程[20]，而且來源于RA患者關(guān)節(jié)液的中性粒細(xì)胞表達RANKL和核因子κB受體激動劑(receptor activator of nuclear factor-kappa B,RANK)，因此中性粒細(xì)胞通過膜結(jié)合RANKL參與了骨吸收。

研究表明，MA能夠抑制中性粒細(xì)胞的遷移[21]，通過降低細(xì)胞間黏附分子(intercellular adhesion molecule,ICAM)1的合成和表達；干預(yù)β2整合素；影響中性粒細(xì)胞的激活；降低中性粒細(xì)胞趨化因子白三烯B4的合成；MMPs利于中性粒細(xì)胞的遷移，MA通過抑制NF-κB和轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白(activator protein,AP)1的激活來干預(yù)MMP2、7、9的合成和釋放。RA滑膜成纖維樣細(xì)胞刺激黏附分子的合成和表達，比如血管細(xì)胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule,VCAM)1、ICAM-1，這些黏附分子加速炎性細(xì)胞聚集、加強中性粒細(xì)胞和基質(zhì)蛋白的反應(yīng)，進一步加劇關(guān)節(jié)的破壞，該研究發(fā)現(xiàn)使用特異性蛋白阻斷ICAM-1、VCAM-1能抑制膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎和佐劑性關(guān)節(jié)炎[22]。研究顯示，14環(huán)MA可以抑制黏附分子如E-選擇素、VCAM-1和ICAM-1的信使RNA表達[21]，這可以通過抑制中性粒細(xì)胞的遷移以及減輕中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)進而有利于RA關(guān)節(jié)炎癥的控制。MA還可以通過抑制黏附分子的表達進而阻止多型核細(xì)胞在關(guān)節(jié)中的聚集，減輕多型核細(xì)胞介導(dǎo)的局部炎癥反應(yīng)[19]。

2.3MA對RA細(xì)胞因子的作用在參與RA的眾多炎性因子中，IL-6是一個多效性的細(xì)胞因子，參與了Th1/Th2的平衡以及Th17/Treg的平衡[23]。RA患者關(guān)節(jié)液中高水平的IL-6/IL-6R復(fù)合物與RA關(guān)節(jié)的破壞以及疾病持續(xù)進展密切相關(guān)：IL-6/IL-6R復(fù)合物誘導(dǎo)細(xì)胞表面gp130的表達，而gp130激活JAK酪氨酸激酶誘導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)酪氨酸磷酸化，而STAT3與破骨細(xì)胞的形成密切相關(guān)，RA患者關(guān)節(jié)液FLSs中RANKL的表達是由IL-6/可溶性IL-6受體(soluble IL-6 receptor，SIL-6R)/JAK2/高表達細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)3(suppressor of cytokine signaling 3,SOCS3)通路所調(diào)控[24]。目前IL-6及其通路的相關(guān)抑制劑在RA中的應(yīng)用是RA治療的一個重大突破。而且文獻報道MA具有抗炎作用，其中對細(xì)胞因子的影響主要表現(xiàn)在減少促炎因子的產(chǎn)生，如IL-6、IL-8等[25]；Migita等[24]研究指出，MA在IL-6刺激下的FLSs中能通過抑制STAT3的表達進而影響RANKL的表達，進一步影響骨代謝，減輕RA關(guān)節(jié)的破壞。在體外的一項研究中發(fā)現(xiàn)紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素以及羅紅霉素以濃度依賴的方式降低由脂多糖刺激的巨噬細(xì)胞分泌TNF-α、IL-1β以及IL-6等炎性因子分泌[19]，同樣在膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠模型中也顯示羅紅霉素能降低小鼠血清中的IL-6以及減輕小鼠關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度。

2.4MA在RA凋亡中的作用中性粒細(xì)胞在RA出現(xiàn)正常凋亡受到抑制以及過度激活的T淋巴細(xì)胞導(dǎo)致炎癥的持續(xù)存在。由此可見，及時誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞、過度激活的T淋巴細(xì)胞凋亡能起到抗炎的作用[26]。研究發(fā)現(xiàn)，MA能誘導(dǎo)激活的中性粒細(xì)胞的凋亡：紅霉素增加環(huán)腺苷酸的水平，在24 h內(nèi)加速中性粒細(xì)胞的凋亡[21]，而體外的研究也顯示羅紅霉素可以通過增強Fas-FasL和caspase-3的表達，誘導(dǎo)活化的T細(xì)胞的凋亡，并不具有濃度依賴性。Thanou-Stavraki等[19]發(fā)現(xiàn)MA還可以通過促進細(xì)胞凋亡以及凋亡細(xì)胞的吞噬作用來降低多型核細(xì)胞的生存周期，減輕關(guān)節(jié)炎的炎癥反應(yīng)。

2.5MA在RA細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用在RA骨侵蝕部位可發(fā)現(xiàn)活化T淋巴細(xì)胞和FLSs分泌RANKL，同時也發(fā)現(xiàn)RANKL的受體RANK表達增加，兩者結(jié)合通過激活T細(xì)胞核因子1蛋白(nuclear factor of activated T-cells cytoplasmic 1,NFATc1)促進破骨細(xì)胞形成、分化與激活，引起RA軟骨基質(zhì)破壞[27-28]。而RANKL處于NF-κB的上游，NF-κB的活化受到RANKL的調(diào)控。RANKL促進NF-κB產(chǎn)生，進而促使多種炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生和釋放(IL-6、IL-1β、TNF-α、前列腺素E2、環(huán)氧合酶2等)，成為RA炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[29-30]。

近年來大量研究顯示[21,31-32]，紅霉素能通過直接抑制RANKL表達減少NF-κB的信使核糖核酸表達，減少組織蛋白酶K、IL-1β、IL-8、TNF-α等的產(chǎn)生和釋放，控制炎癥的進展；同時可以通過抑制RANKL的表達，阻滯破骨細(xì)胞的分化，減少關(guān)節(jié)破壞。在一項關(guān)于阿奇霉素對人類破骨細(xì)胞形成和骨吸收活動的體外研究中發(fā)現(xiàn)[4]，阿奇霉素同樣能明顯抑制RANKL刺激的骨吸收活動，降低破骨細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子NFATc1的信使RNA和蛋白質(zhì)的表達，而NFATc1在破骨細(xì)胞黏附、遷移、酸化和骨基質(zhì)降解起關(guān)鍵性作用。NF-κB的激活能夠在轉(zhuǎn)錄水平促進炎癥因子的基因表達，導(dǎo)致炎癥的爆發(fā)，而研究表明紅霉素和羅紅霉素通過阻止NF-κB的活化，進而控制過度的炎癥反應(yīng)[5]。阿奇霉素可以通過調(diào)節(jié)Toll樣受體4的表達，從而減少其下游的核因子NF-κB的產(chǎn)生，達到抑制炎癥反應(yīng)的目的[33]。這些提示紅霉素、阿奇霉素、羅紅霉素主要通過調(diào)控RANKL-RANK對人類破骨細(xì)胞功能有著直接的抑制作用，有望成為抑制RA關(guān)節(jié)破壞的輔助治療藥物。

3結(jié)語

RA的發(fā)病機制十分復(fù)雜，在研究中發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、FLSs、T細(xì)胞、B細(xì)胞等均參與了疾病的發(fā)生、發(fā)展，這些細(xì)胞的過度激活及其刺激產(chǎn)生的炎性因子使機體處于一個持續(xù)炎癥刺激狀態(tài)，導(dǎo)致疾病的不斷進展。而基于以上的論述，MA在RA的相關(guān)發(fā)病環(huán)節(jié)有一定的干預(yù)效果，有望成為RA的輔助治療藥物，但是對于MA治療的劑量、療程以及耐藥的問題仍需要大量的臨床實踐來進一步探討。

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Research Progress in Mechanisms of Macrolide Antibiotics on Rheumatic ArthritisGUORu-ru,CAOLan-fang,KONGXian-ming. (DepartmentofPediatrics,RenjiHospital,SchoolofMedicine,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200001,China)

Abstract:Rheumatic arthritis(RA) is a chronic inflammatory systemic autoimmune disease that is characterized by polyarthritis with progressive joint damage,in which immune system disorder plays an important role.A variety of antirheumatic treatments,including non-steroidal anti-inflammatory drugs,anti-rheumatic drugs,glucocorticoids,biologic agents,which can only reduce the disease activity and induce remission,but not completely control the joint damage.Recently,macrolide antibiotics as an adjuvant therapy in RA,has drawn much attention for its antibacterial activity and immunomodulatory effects,offering a new option for RA treatment.

Key words:Rheumatic arthritis; Macrolide antibiotics; Mechanism

收稿日期：2014-07-21修回日期：2014-10-29編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.042

中圖分類號：R453.9

文獻標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)14-2608-03