劉 歡 楊 婧 雷曉琴 郝 云 趙天一

·論著：臨床研究·

通絡(luò)駐景丸對糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床療效

劉 歡1楊 婧1雷曉琴2郝 云3趙天一3

目的觀察通絡(luò)駐景丸對非增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變（NPDR）的臨床療效。方法將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的54例NPDR患者分為2組。治療組27例54只眼，對照組27例54只眼，2組均在血糖控制的基礎(chǔ)上分別予口服通絡(luò)駐景丸，一次3 g，每日3次；羥苯磺酸鈣分散片，一次0.5 g，每日3次，療程16周。通過ETDRS視力表、眼底照相、熒光素眼底血管造影等檢查，觀察2組患者治療前后的視力、微血管瘤、出血、滲出、血管滲漏及無灌注區(qū)等眼底體征及中醫(yī)證候積分變化，評價通絡(luò)駐景丸的療效；通過血、尿常規(guī)，心電圖、肝、腎功檢查，評價通絡(luò)駐景丸的安全性。結(jié)果2組各脫失2例患者。治療前糖尿病相關(guān)的常規(guī)全身檢查顯示未見明顯異常。視力評分（ETDRS視力表）：治療前，治療組34.64±7.78，對照組32.34±8.13；治療后，治療組44.62±6.33，對照組43.38±6.94。2組治療后視力評分均有提高（P<0.001），但組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。眼底體征療效：治療組顯效16只眼（32%），有效26只眼（52%），穩(wěn)定8只眼（16%），惡化0只眼（0%），總有效率84%。對照組25例（50只眼），顯效11只眼（22%），有效21只眼（42%），穩(wěn)定12只眼（24%），惡化6只眼（12%），總有效率64%，治療組好于對照組（Mann-Whitney U檢驗，Z=-2.212，P=0.027）。中醫(yī)證候療效：治療組顯效9例（36%），有效13例（52%），無效3例（12%），總有效率88%。對照組25例，顯效5例（20%），有效9例（36%），無效11例（44%），總有效率56%。治療組療效好于對照組（Mann-Whitney U檢驗，Z=-2.245，P=0.025）。治療觀察期間，患者內(nèi)科情況穩(wěn)定。結(jié)論通絡(luò)駐景丸可控制或改善NPDR患者視力、眼底體征及自覺癥狀，防止糖尿病視網(wǎng)膜病變的進(jìn)一步發(fā)展惡化。

通絡(luò)駐景丸；糖尿病視網(wǎng)膜病變；陰虛血瘀；羥苯磺酸鈣

據(jù)2010年報道我國糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）患者已有9 240萬，居世界第一〔1〕。糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是DM最主要的并發(fā)癥，而且是四大致盲眼病之一，其發(fā)病率不僅決于血糖水平，更隨DM病程的增長明顯上升，病程15年以上的患者78%至97%出現(xiàn)DR。針對非增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變（non-proliferativediabeticretinopathy,NPDR）臨床缺乏有效防治方法。導(dǎo)師雷曉琴主任醫(yī)師根據(jù)中醫(yī)理論，結(jié)合本病特點及臨床經(jīng)驗，選用具有滋陰活血、通絡(luò)明目功效的中藥通絡(luò)駐景丸治療陰虛血瘀證NPDR患者，取得一定效果。為了客觀評價通絡(luò)駐景丸對陰虛血瘀證NPDR的療效及安全性，我們收集了54例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行臨床觀察，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2011年10月至2014年11月就診于西安市第四醫(yī)院眼六科的NPDR陰虛血瘀證患者54例108只眼，以1∶1比例將患者按就診順序參照隨機(jī)對照表分為治療組（通絡(luò)駐景丸）和對照組（羥苯磺酸鈣）。治療組27例，男性12例，女性15例；年齡35～68歲，平均57.2歲；病程0.8～11年，平均9.1年；DRⅠ期8例，Ⅱ期10例，Ⅲ期9例。對照組27例，男性14例，女性13例；年齡37～69歲，平均56.9歲；病程1～10年，平均9.2年；DRⅠ期7例，Ⅱ期11例，Ⅲ期9例。2組性別、年齡、病程、病情比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。試驗方案通過本院倫理委員會批準(zhǔn)，所有受試者簽署知情同意書。

DR診斷標(biāo)準(zhǔn)（參照美國眼科學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)制定）：（1）有明確的糖尿病病史；（2）眼底視網(wǎng)膜病變臨床表現(xiàn)包括微血管瘤和出血、毛細(xì)血管無灌注區(qū)、棉絮斑和視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常（IRMA）、黃斑水腫甚至產(chǎn)生新生血管、玻璃體積血或牽拉性視網(wǎng)膜脫離。

DR分期標(biāo)準(zhǔn)：參照全國第一屆眼底病學(xué)術(shù)會議（1984年）標(biāo)準(zhǔn)，將DR分為6期，前3期為非增殖型，后3期為增殖型。Ⅰ期：眼底以后極部為中心，可見微血管瘤和小出血點。Ⅱ期：出現(xiàn)黃白色硬性滲出及出血斑。Ⅲ期：出現(xiàn)白色棉絮斑及出血斑。Ⅳ期：眼底可見新生血管或合并玻璃體積血。Ⅴ期：眼底見新生血管及纖維增生。Ⅵ期：眼底見新生血管及纖維增生，同時并發(fā)牽拉性視網(wǎng)膜脫離。

NPDR陰虛血瘀證候標(biāo)準(zhǔn)（參照我國2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》）〔2〕：主癥：視物模糊，雙目干澀；次癥：頭暈耳鳴，口干舌燥，五心煩熱，腰膝酸軟；舌象：舌質(zhì)紫暗或有瘀點、瘀斑，舌苔白或薄黃；脈象：弦細(xì)或細(xì)澀；眼底見微血管改變。同時具備主證、次證2項以上，并有眼底微血管改變，參考舌脈即可辨證診斷。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2型糖尿病及DR診斷，DR為非增殖型，中醫(yī)辨證為陰虛血瘀證者；（2）年齡在18～70歲；（3）在隨機(jī)化前3個月內(nèi)血糖已穩(wěn)定，研究過程嚴(yán)密觀察血糖，根據(jù)血糖情況及時調(diào)整降糖用藥，以便將血糖控制在正常范圍；（4）患者知情同意，自愿參加本臨床研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）血糖未有效控制者（糖化血紅蛋白HbA1c＞9%的持續(xù)性高血糖的患者）；（2）半年內(nèi)行眼內(nèi)手術(shù)（如青光眼、白內(nèi)障、視網(wǎng)膜局部光凝術(shù)等）的患者或合并其他眼?。ㄈ缑黠@影響眼底檢查的白內(nèi)障、青光眼、葡萄膜炎、視網(wǎng)膜脫離、視神經(jīng)疾病及高度近視眼有眼底病變者等）；（3）DR當(dāng)前適宜光凝或手術(shù)治療的患者；（4）伴有臨床意義的黃斑水腫〔3〕患者；（5）合并有心、肝、腎等器質(zhì)性病變或造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神病患者及其他不能配合者；（6）妊娠、準(zhǔn)備妊娠或哺乳期婦女，或有藥物過敏史者，不能進(jìn)行熒光素眼底血管造影（FFA）的患者。

1.2 治療方法

治療組采用中藥通絡(luò)駐景丸（成分：熟地黃、菟絲子、車前子、三七、生蒲黃、墨旱蓮、砂仁、地龍等。西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院提供，批號：111023），規(guī)格10丸/g，每次3 g，1日3次。治以滋陰活血、通絡(luò)明目。對照組口服羥苯磺酸鈣分散片（江蘇萬高藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080288），規(guī)格0.25 g/片，每次0.5 g，1日3次。2組均以16周為1個療程，連續(xù)用藥1個療程。

1.3 觀察指標(biāo)

療效性指標(biāo)：視力、眼底體征（結(jié)合眼底照相及FFA觀察）、臨床癥狀等；安全性指標(biāo)：血、尿常規(guī)，心電圖，肝、腎功能檢查。

1.4 臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn)

視力評分標(biāo)準(zhǔn)〔4〕：用ETDRS視力表，有屈光不正者需戴鏡檢查，設(shè)患者距離視力表4 m處可識別的字母數(shù)A個，若A≥20，將A+30即為患者視力得分；若A＜20，則繼續(xù)檢查患者在1 m處可正確識別的字母數(shù)B個（B≤30），A+B即為患者ETDRS視力得分，如果在1 m處一個字母也不能識別，則記錄有光感或無光感。

DR眼底體征分級量化標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》〔2〕、國內(nèi)的DR診斷標(biāo)準(zhǔn)并且結(jié)合FFA、眼底照相檢查結(jié)果，治療始末予以記錄評分（表1）。眼底體征積分總分15分，各項評分之和即受試者的眼底體征積分，療效指數(shù)n1=[（治療前積分-治療后積分）÷治療前積分]×100%。顯效：n1≥ 50%；有效：20%≤n1＜50%；穩(wěn)定：0≤n1＜20%；惡化：負(fù)數(shù)?？傆行а蹟?shù)：包括顯效和有效眼數(shù)；總有效率：總有效眼數(shù)占治療眼數(shù)的百分比。

中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》〔2〕制定，治療始末予以記錄評分。將陰虛血瘀證候標(biāo)準(zhǔn)的癥狀及體征分為正常、輕、中、重度，分值依次為0、1、2、3分，舌脈不分級，正常0分，異常2分。各項評分之和即受試者的中醫(yī)證候積分。有效率n2=[（治療前積分-治療后積分）÷治療前積分]× 100%。顯效：n2≥70%；有效：30%≤n2＜70%；無效：n2＜30%?？傆行藬?shù)：包括顯效和有效人數(shù)；總有效率：總有效人數(shù)占治療人數(shù)的百分比。

1.5 統(tǒng)計方法

所有統(tǒng)計數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。所有計量資料符合正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料采用Mann-Whitney U檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 糖尿病視網(wǎng)膜病變眼底體征分級量化評分標(biāo)準(zhǔn)

2 結(jié)果

2.1 一般情況

符合入組標(biāo)準(zhǔn)的受試者共54例，治療組和對照組各有2例病例脫失，未納入統(tǒng)計，其余50例受試者均完成試驗。治療前視力、眼底體征積分、中醫(yī)證侯積分、血糖水平等各項指標(biāo)相似，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療期間受試者空腹血糖、尿糖控制良好。

2.2 視力

組內(nèi)比較：給藥16周后，治療組及對照組的視力均較前改善，前后差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）；組間比較：2組在改善視力方面無統(tǒng)計學(xué)意義的差異（P>0.05）（表2）。提示兩種藥物治療均可改善患者視力，但效果無明顯差異。

2.3 眼底體征療效

用藥16周后，治療組25例（50只眼），眼底體征顯效16只眼（32%），有效26只眼（52%），穩(wěn)定8只眼（16%），惡化0只眼（0%），總有效率84%。對照組25例（50只眼），顯效11只眼（22%），有效21只眼（42%），穩(wěn)定12只眼（24%），惡化6只眼（12%），總有效率64%。治療組療效好于對照組（Mann-Whitney U檢驗，Z=-2.212，P=0.027）。

2.4 中醫(yī)證候療效

用藥16周后，治療組25例，中醫(yī)證候顯效9例（36%），有效13例（52%），無效3例（12%），總有效率88%。對照組25例，顯效5例（20%），有效9例（36%），無效11例（44%），總有效率56%。治療組療效好于對照組（Mann-Whitney U檢驗，Z=-2.245，P= 0.025）。

2.5 安全性觀察

治療16周內(nèi)2組患者血、尿常規(guī)，心電圖，肝、腎功能檢查基本正常，未見明顯藥物不良反應(yīng)。

表2 2組陰虛血瘀證NPDR患者治療前后視力評分比較（±s）

表2 2組陰虛血瘀證NPDR患者治療前后視力評分比較（±s）

注：采用ETDRS視力表。組內(nèi)前后比較，治療組t=9.249，P＜0.001，對照組t=12.450，P＜0.001（配對t檢驗）；組間比較，治療前t=1.445，P= 0.152，治療后t=0.933，P=0.353（兩獨立樣本t檢驗）NPDR：非增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變

視力評分治療前治療后治療后-治療前治療組（通絡(luò)駐景丸）5034.64±7.7844.62±6.339.98±7.63對照組（羥苯磺酸鈣）5032.34±8.1343.38±6.9411.04±6.27組別眼數(shù)（只）

3 討論

DR是指由糖尿病引起的微血管病變，包括微血管基底膜變厚、周細(xì)胞丟失、內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞功能減弱、血管通透性增加、微血管瘤出現(xiàn)、閉塞的毛細(xì)血管數(shù)量增加和新生血管、纖維膜形成。當(dāng)在重度NPDR及增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變（PDR）時，可選擇激光或球內(nèi)注射血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑降低病情進(jìn)一步惡化的風(fēng)險〔5〕，而對于輕、中度NPDR則缺乏有效治療措施，臨床以觀察為主。

糖尿病屬中醫(yī)“消渴”范疇，有關(guān)記載首見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》《素問·氣厥論》等篇章明確記載了消渴多飲、多食、多尿、消瘦等主要癥狀，其基本病機(jī)為陰津虧耗，燥熱偏盛，以陰虛為本，燥熱為標(biāo)。DR是在糖尿病的基礎(chǔ)上，肝腎陰虧，陰不制陽，燥熱耗傷營陰，致化血乏源，故精血不能上承于目，目失所養(yǎng)，則視物昏花，目睛干澀。津液虧損，血稠黏滯，阻滯脈絡(luò)，脈絡(luò)不通形成瘀血，或因陰液虧虛，虛熱上擾灼傷脈絡(luò)，導(dǎo)致微血管瘤、出血、滲出、無灌注區(qū)及新生血管等眼底表現(xiàn)。

羥苯磺酸鈣是目前臨床用以治療DR的藥物，主要作用是降低毛細(xì)血管通透性、抑制血小板聚集反應(yīng)、降低血液黏度〔6〕。本研究采用羥苯磺酸鈣作為對照藥，觀察通絡(luò)駐景丸療效，同時對患者中醫(yī)證侯進(jìn)行評分，比較兩藥對患者癥狀及體征的影響。

通絡(luò)駐景丸是在駐景丸的基礎(chǔ)上加三七、生蒲黃、旱蓮草、砂仁、地龍而成。駐景丸首見于宋代官修方書《太平圣惠方·卷第三十三·治目昏暗方》，具有補益肝腎，清肝明目的作用，是治療眼科疾病的常用方。方中熟地黃滋陰補腎，養(yǎng)血益肝；菟絲子補腎固精，養(yǎng)肝明目，增強(qiáng)補益肝腎之功；車前子清肝腎之虛熱，并有明目之功效，抑制熟地黃、菟絲子之滋膩之性；在此駐景丸基礎(chǔ)上加三七以活血化瘀，生蒲黃以止血化瘀，三七與生蒲黃相須為用，達(dá)到活血止血、止血而不留瘀之效；墨旱蓮既可滋補肝腎以治其本，又能涼血止血兼治其標(biāo)；佐以砂仁化濕行氣，地龍通經(jīng)入絡(luò)。此八味藥共奏滋陰活血、通絡(luò)明目之效，治療NPDR的陰虛血瘀證。本研究結(jié)果表明通絡(luò)駐景丸在臨床上能夠有效控制NPDR病情，對視力及眼底體征均有改善作用，對患者陰虛血瘀癥狀改善明顯，效果優(yōu)于羥苯磺酸鈣，且臨床應(yīng)用安全，無任何不良反應(yīng)。其具體作用機(jī)制尚有待深入研究。

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Clinical effect of Tongluo Zhujing pill on diabetic retinopathy

LIU Huan,YANG Jing,LEI Xiaoqin,et al.Shaanxi University of Chinese Medicine,Xianyang 712046,China

OBJECTIVE To observe the clinical effect of Tongluo Zhujing pill on non-proliferative diabetic retinopathy（NPDR）.METHODS Fifty-four patients with NPDR met inclusion criteria were randomly divided into 2 groups.Based on good glycemic management,the treatment group including 27 cases（54 eyes）,took Tongluo Zhujing pill orally 3 gram each time,three times a day,and the control group including 27 cases（54 eyes）took calcium dobesilate dispersible tablets orally 0.5 gram each time,three times a day.The course of treatment lasted 16 weeks. Through the examination of ETDRS visual acuity chart,fundus photography,fundus fluorescein angiography（FFA）, to observe the changes about the visual acuity,fundus signs including microaneurysm,hemorrhage,exudation,vascular leakage,non-perfusion area,and TCM syndrome of 2 groups before and after treatment,and curative effect of Tongluo Zhujing pill was evaluated.Through the blood and urine routine,ECG,liver and kidney function test,security of Tongluo Zhujing pill was evaluated.RESULTS Each group lost 2 patients separately.Conventional general examinations related diabetes before the treatment showed no obvious abnormality.Visual acuity score（ETDRS vision）:the treatment group was 7.78± 32.34 before the treatment,and the control group was 34.64±8.13;after treatment,the treatment group was 44.62±6.33,the control group was 43.38±6.94.The visual acuity of the 2 groups both improved after treat-ment,while the difference was not statistically significant（P>0.05）.The efficacy of ocular fundus signs:in the treatment group,remarkable effect was obtained in 16 eyes（32%）,effective in 26 eyes（52%）,stabled in 8 eyes（16%）, worse in 0 eyes（0%）,the total effective rate was 84%.In control group,25 patients（50 eyes）,11 eyes（22%）were markedly effective,21 eyes（42%）were effective,stabled in 12 eyes（24%）,worsen in 6 eyes（12%）,the total ef fective rate was 64%,the treatment group was better than the control group（U Mann-Whitney test,P=0.027, Z=-2.212）.TCM syndrome efficacy:9 cases（36%）were remarkable effective in treatment group,13 cases（52%）were effective,3 cases（12%）were ineffective,the total effective rate was 88%.In control group,25 cases were markedly effective in 5 cases（20%）,9 cases（36%）were effective,11 cases（44%）were ineffective,the total effective rate was 56%.The curative effect of the treatment group was better than that of the control group（U Mann-Whitney test,Z=-2.245,P=0.025）.During the trial,the patient was stable in overall state.CONCLUSION Tongluo Zhujing pill was safe and effective in controlling and improving visual acuity,fundus signs and rational symptoms of the NPDR patients to prevent deterioration.

Tongluo Zhujing pill;diabetic retinopathy（DR）;syndrome of yin deficiency and blood stasis; calcium dobesilate

R774.1

A

1002-4379（2015）06-0392-04

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2015.06.003

1西安市衛(wèi)生局科技計劃項目（2013011）

2陜西省社會發(fā)展科技攻關(guān)項目（2015SF085）

3西安市衛(wèi)生局社會發(fā)展引導(dǎo)計劃-醫(yī)學(xué)研究項目[SF1513（3）]

1陜西中醫(yī)學(xué)院，咸陽712046（現(xiàn)陜西中醫(yī)學(xué)院在讀研究生）

2西安市第四醫(yī)院，西安710004

3甘肅中醫(yī)學(xué)院，蘭州730000（現(xiàn)甘肅中醫(yī)學(xué)院在讀研究生）

雷曉琴，E-mail：leixxqq@126.com