趙 先，王婧雯，陸 楊，廖悠悠，徐煥春，白 娟，封小娜，賈艷艷，文愛東（第四軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，西安710032）

丹酚酸B藥理作用的研究進(jìn)展

趙 先，王婧雯，陸 楊，廖悠悠，徐煥春，白 娟，封小娜，賈艷艷，文愛東（第四軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，西安710032）

目的 為丹酚酸B的進(jìn)一步研究提供參考，為其臨床合理利用和開發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。方法 檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、PubMed至2012年收載的公開發(fā)表的有關(guān)丹酚酸B的研究文獻(xiàn)，進(jìn)行綜述，對(duì)丹酚酸B的藥理作用進(jìn)行整理、歸納、分析。結(jié)果與結(jié)論 丹酚酸B是丹參的主要有效水溶性成分，它具有清除氧自由基、抗氧化、抗炎、抗纖維化等藥理作用，對(duì)心腦血管系統(tǒng)、肝臟、腎臟、肺都有保護(hù)作用，同時(shí)還有一定抗腫瘤活性。

丹酚酸B；藥理作用；纖維化；抗腫瘤

丹參是我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中應(yīng)用最早且最廣泛的中藥之一。丹酚酸B（salvianolic acid B，SalB）由丹參的根及根莖提取而得，是丹參的主要有效水溶性成分，因其具有抗氧化、清除自由基、抑制細(xì)胞凋亡等多方面的藥理作用，對(duì)心、腦、肝、腎等多個(gè)器官具有保護(hù)作用［1］，現(xiàn)對(duì)其藥理作用研究概況做一綜述。

1 心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用

1.1 抗動(dòng)脈粥樣硬化作用 動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是最常見的血管硬化性疾病，其發(fā)病機(jī)制與內(nèi)皮功能障礙、慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、細(xì)胞因子和趨化因子分泌等應(yīng)激反應(yīng)密切相關(guān)［2］。超敏C反應(yīng)蛋白（high sensitivity C－reactive protein，Hs－CRP）作為非特異炎性標(biāo)志物和AS的危險(xiǎn)因子［3］，可以增量調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和單核細(xì)胞表達(dá)黏附分子及趨化細(xì)胞因子，促使血小板黏附于內(nèi)皮細(xì)胞，并可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)，誘導(dǎo)炎癥因子的表達(dá)和釋放，從而引起一系列繼發(fā)反應(yīng)，最終形成AS斑塊［4］。丹酚酸B可降低AS患者血清Hs－CRP水平的表達(dá)，減緩AS的進(jìn)程。

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是動(dòng)脈硬化急性期的反應(yīng)物［5］，能促進(jìn)血栓調(diào)節(jié)因子的表達(dá)，激活蛋白C和凝血因子V、Ⅻ，增加血小板內(nèi)前列腺素合成，從而促進(jìn)血小板的黏附和聚集［6］；還可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生，最終引起AS。丹酚酸B可降低不穩(wěn)定型心絞痛患者的Hcy，同時(shí)能降低低密度脂蛋白膽固醇LDL－C）、Hs－CRP水平，延緩AS的進(jìn)程，穩(wěn)定斑塊［7］。

丹酚酸B具有抗脂質(zhì)過氧化作用，能夠抑制LDL被氧化成ox－LDL，從而減少巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）和成纖維細(xì)胞等釋放酸性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（acid fibroblast growth factor，aFGF），使原已發(fā)生的AS病變發(fā)展延緩甚至消退［8］。

1.2 抗不穩(wěn)定型心絞痛作用 不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina pectoris，UAP）發(fā)病機(jī)制為冠狀動(dòng)脈內(nèi)不穩(wěn)定斑塊的形成和破潰、內(nèi)皮損傷、痙攣、血栓形成、炎癥反應(yīng)等［8］。老年UAP患者，炎癥細(xì)胞因子血清白細(xì)胞介素－1（interleukin－1，IL－1）、可溶性細(xì)胞間黏附分子－1（soluble intercellular cell adhesion molecule－1，sICAM－1）以及血漿內(nèi)皮素（endothelin，ET）水平升高。丹酚酸B可抑制UAP患者血漿炎癥細(xì)胞因子，改善血管內(nèi)皮功能，從而提高微循環(huán)，使冠脈血管擴(kuò)張，改善不穩(wěn)定型心絞痛的預(yù)后。實(shí)驗(yàn)室研究也證實(shí)，丹酚酸B能通過促進(jìn)鉀通道開放，抑制內(nèi)皮細(xì)胞參與的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移等，對(duì)損傷組織發(fā)揮保護(hù)作用［9］，同時(shí)臨床試驗(yàn)也證明，其可以緩解心絞痛的發(fā)作次數(shù)以及改善缺血性心電圖變化等［10］。

1.3 抗心肌缺血再灌注損傷作用 心肌持續(xù)性缺血導(dǎo)致組織損傷和細(xì)胞死亡。早期再灌注能夠減輕心肌缺血的損傷程度，但是再灌注后在改善心肌供血的同時(shí)又加重了單純心肌缺血所造成的損傷，出現(xiàn)心律失常、梗死面積擴(kuò)大、持久性心室收縮功能低下等狀況［11］。其發(fā)病機(jī)制可能與ROS、鈣超載、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、蛋白激酶途徑等有關(guān)［12－13］。丹酚酸B可從多方面對(duì)心肌缺血再灌注損傷（myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI）發(fā)揮保護(hù)作用。

①M(fèi)IRI會(huì)產(chǎn)生大量的ROS，導(dǎo)致心肌細(xì)胞膜的脂質(zhì)過氧化，對(duì)心肌細(xì)胞造成損傷。丹酚酸B可通過提高心肌組織中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的活性，降低丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量，清除ROS，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，起到保護(hù)心肌的作用［14］。缺血再灌注期細(xì)胞內(nèi)游離鈣增加，可使肌纖維攣縮和斷裂，損傷生物膜和細(xì)胞骨架，致心肌細(xì)胞的不可逆損傷。有研究顯示，丹酚酸B可以通過抑制Ca2＋離子內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)Ca2＋達(dá)穩(wěn)態(tài)［15］，同時(shí)對(duì)心肌缺血細(xì)胞內(nèi)Ca2＋－Mg2＋－ATPase活性下降具有較好的拮抗作用，從而抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2＋超載，發(fā)揮保護(hù)心肌、調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞功能的作用［16］。

②缺血再灌注期心肌細(xì)胞受損部位出現(xiàn)炎癥性病理變化，使局部血流加快，溫度升高。丹酚酸B可通過降低內(nèi)皮細(xì)胞間黏附因子（intercellular cell adhesion molecule－1，ICAM－1）的表達(dá)，減少白細(xì)胞浸潤(rùn)，抑制炎癥因子的釋放，抑制c－fos、IL－Iβ、IL－6、IL－8的轉(zhuǎn)錄與翻譯，改善心肌梗死后心室重構(gòu)，促進(jìn)心肌組織修復(fù)［17］。

③MIRI時(shí)由于血管內(nèi)皮受損，ET釋放增加，一氧化氮（NO）與一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）的合成和釋放減少，同時(shí)血栓素／前列環(huán)素（TXA2／PGI2）系統(tǒng)紊亂引起心肌缺血惡性循環(huán)。丹酚酸B可以減少ET的釋放，增加NOS活性和NO含量［18］，還能明顯抑制腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)的激活，調(diào)節(jié)PGI2和TXA2的水平，并降低MIRI后血清肌酸磷酸激酶（creatine phosphate kinase，CPK）水平，降低炎性細(xì)胞因子的釋放，從而保護(hù)MIRI的心肌細(xì)胞［19－20］。

④心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞（cardiac microvascular endothelial cell，CMEC）是心臟缺血再灌注最易損傷的部位，作為中間保護(hù)屏障，其結(jié)構(gòu)的正常和功能的完整性對(duì)心肌細(xì)胞的保護(hù)作用至關(guān)重要。研究顯示，丹酚酸B預(yù)適應(yīng)能促進(jìn)MIRI的CMEC蛋白激酶C的mRNA表達(dá)增強(qiáng)，進(jìn)而增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)隨后較長(zhǎng)時(shí)間MIRI的耐受性，這可能是丹酚酸B預(yù)處理的細(xì)胞保護(hù)機(jī)制［21］。

2 對(duì)肝臟的保護(hù)作用

肝纖維化是指在肝細(xì)胞發(fā)生壞死及炎癥刺激時(shí)，肝臟中膠原蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrixc，ECM）的產(chǎn)生與降解失去平衡，進(jìn)而導(dǎo)致肝臟內(nèi)纖維結(jié)締組織異常沉積的病理過程。

肝組織脂質(zhì)過氧化主要發(fā)生在肝細(xì)胞，不僅直接參與肝損傷，也是慢性肝損傷向肝纖維化發(fā)展的病理橋梁［22］。其過氧化產(chǎn)物如MDA等不僅能引起肝細(xì)胞周圍炎癥反應(yīng)，還可直接刺激肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cells，HSC）活化，促進(jìn)肝纖維化。研究發(fā)現(xiàn)，在肝纖維化早期，丹酚酸B能夠抑制MMP－2蛋白及其活性，增加IV膠原，保護(hù)肝竇基底膜結(jié)構(gòu)，阻止肝竇毛細(xì)血管化，同時(shí)，丹酚酸B還能抑制HSC活化，預(yù)防肝纖維化，減輕肝組織炎性損傷［23］。

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（transforming growth factor－beta，TGF－β1）具有活化HSC、促進(jìn)膠原基因表達(dá)、促進(jìn)ECM合成與沉積、增強(qiáng)基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子（tissue inhibitor of metal loproteinase，TIMPs）表達(dá)的作用［24－25］?；|(zhì)金屬蛋白酶（matrix metal loproteinases，MMPs）在肝內(nèi)主要由HSC和枯否細(xì)胞（KC）表達(dá)分泌，幾乎能降解除多糖以外的所有ECM成分［26］。丹酚酸B能通過下調(diào)TGF－β1表達(dá)、抑制膠原的合成、減少HSC的活化，同時(shí)下調(diào)TIMPs表達(dá)而使纖維類膠原分解加強(qiáng)，也可以通過調(diào)控由TGF－β1介導(dǎo)的下游事件來完成對(duì)MMPs和TIMPs家族成員的基因表達(dá)調(diào)控作用，對(duì)肝纖維化的形成具有明顯抑制作用［25］。

此外，在肝纖維化形成過程中核轉(zhuǎn)錄因子－κB（nuclear transcription factor－κB，NF－κB）促進(jìn)各種細(xì)胞因子釋放及炎癥反應(yīng)，激活HSC，控制肝細(xì)胞凋亡，是纖維化時(shí)重要的轉(zhuǎn)錄因子［27］。丹酚酸B能夠提高NF－κB在胞質(zhì)中的表達(dá)，降低NF－κB蛋白在胞核中的表達(dá)，說明丹酚酸B能夠抑制NF－κB的激活。由此推測(cè)，丹酚酸B可能通過下調(diào)肝臟細(xì)胞NF－κB的表達(dá)來抑制肝纖維化的進(jìn)程［28］。臨床試驗(yàn)表明，丹參可以改善慢性病毒性肝炎患者肝功能和HA、LA、PcIII等血清肝纖維化指標(biāo)［29］。

3 對(duì)腎臟的保護(hù)作用

慢性腎臟疾病、缺氧、中毒及組織灌注不足時(shí)，腎組織合成和釋放ET增加，導(dǎo)致腎血流量減少，系膜細(xì)胞和系膜基質(zhì)增生，腎間質(zhì)纖維化，引起腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，GFR）水平下降，從而促進(jìn)慢性腎功能衰竭（chronic renal failure，CRF）的發(fā)生和發(fā)展［30－31］。

丹酚酸B可能抑制CRF大鼠腎皮質(zhì)細(xì)胞內(nèi)鈣離子含量的增加，并能減少內(nèi)皮素與腎皮質(zhì)細(xì)胞ET的合成與釋放，使得腎血管舒張，血流量增多，改善腎功能［32］。

腎小管上皮細(xì)胞－間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化（epithelial mesenchymal transitios，EMT）是腎間質(zhì)纖維化發(fā)生發(fā)展的核心環(huán)節(jié)，是決定腎間質(zhì)纖維化程度的關(guān)鍵因素［33］。在致腎間質(zhì)纖維化的多種細(xì)胞因子中，TGF－β1被認(rèn)為是最重要的致纖維化因子，它能誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，導(dǎo)致進(jìn)展性腎小管間質(zhì)纖維化［34］；還可以通過調(diào)節(jié)纖溶酶原激活物抑制劑－1（plasminogen activator inhibitor－1，PAI－l）的表達(dá)，直接影響ECM代謝，導(dǎo)致ECM積聚［35］。丹酚酸B具有下調(diào)腎組織TGF－β1蛋白表達(dá)水平，抑制腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化、增加纖溶酶和MMPs生成及抑制TIMPs合成而增加ECM降解、調(diào)節(jié)PAI－l蛋白的表達(dá)來減少ECM的積聚，從而維持正常腎小管上皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能的完整性［35］。

4 對(duì)肺的保護(hù)作用

肺間質(zhì)／肺泡炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)，成纖維細(xì)胞活化、過度增殖，ECM、ROS成分大量合成、聚積促進(jìn)肺纖維化的發(fā)展而導(dǎo)致正常的肺組織結(jié)構(gòu)改變和功能喪失。丹酚酸B在肺中分布濃度較高［35］，且能夠明顯抑制體外TGF－β1誘導(dǎo)的人正常胚肺成纖維細(xì)胞的增殖，減少Ⅰ型前膠原和內(nèi)源性TGF－β1的表達(dá)，減少ECM的合成與沉積，從而阻止或減緩肺纖維化進(jìn)行性發(fā)展；丹酚酸B具有強(qiáng)大的抗氧化活性，能夠清除體內(nèi)的氧自由基，降低肺組織的損傷［37］。

5 對(duì)糖尿病并發(fā)癥的防治作用

丹酚酸B可顯著對(duì)抗高糖培養(yǎng)下人腎系膜細(xì)胞的過度增殖，改善細(xì)胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)，降低基質(zhì)蛋白生成和沉積，同時(shí)還能抑制醛糖活動(dòng)還原酶產(chǎn)生的TGF－β1和非獨(dú)立纖維連接蛋白的量，對(duì)糖尿病腎病的防治具有一定的積極作用［38－39］。不僅如此，袁俊利研究提示，丹酚酸B能夠降低糖尿病AS斑塊內(nèi)糖基化終產(chǎn)物、組織因子的表達(dá)和血清聚酰胺－酰亞胺含量，來減少AS斑塊內(nèi)的血栓形成［40］。

丹酚酸B還可能通過抗脂質(zhì)過氧化作用，提高細(xì)胞耐缺氧能力，抑制ROS的大量生成，來保護(hù)晶狀體上皮細(xì)胞從而減輕糖尿病大鼠晶狀體的混濁程度［41］。

6 抗腫瘤作用

丹酚酸B可抑制過氧化脂質(zhì)的產(chǎn)生，提高老化紅細(xì)胞膜上補(bǔ)體受體1（CR1）活性，進(jìn)而提高T淋巴細(xì)胞分泌IL－2水平，增強(qiáng)免疫，從而具有抗腫瘤作用［42］。丹酚酸B在體外可抑制人鼻咽癌細(xì)胞C666－1生長(zhǎng)、顯著延長(zhǎng)C666－1細(xì)胞DNA的復(fù)制期，其機(jī)制與促進(jìn)細(xì)胞凋亡有關(guān)［43］。丹酚酸B能夠抑制環(huán)氧合酶2及其代謝物前列腺素E2的表達(dá)，從而抑制或延緩癌細(xì)胞的增長(zhǎng)［44］。丹酚酸B可以通過殺傷腫瘤細(xì)胞、誘導(dǎo)期分化與凋亡，并通過對(duì)細(xì)胞轉(zhuǎn)移的影響等多個(gè)方面而發(fā)揮抗腫瘤作用［45］。

7 其他作用

MIRI后發(fā)生于腦血管內(nèi)的早期炎癥被認(rèn)為是腦缺血損傷中最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)之一［39］。早期的MIRI損傷，受到病理因素刺激分泌多種炎癥介質(zhì)，從而啟動(dòng)血管內(nèi)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，因此，阻斷腦部CMEC的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，可起到保護(hù)腦血管、削弱腦內(nèi)炎癥性損傷的作用［46］。丹酚酸B可削弱活化血小板誘導(dǎo)的CMEC炎癥介質(zhì)的表達(dá)，對(duì)腦血管內(nèi)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)起到一定的抑制作用，亦對(duì)腦MIRI所致線粒體損傷和神經(jīng)細(xì)胞凋亡有明顯抑制作用［47］；丹酚酸B屬于強(qiáng)抗氧化藥物，且能抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載，在治療神經(jīng)退行性疾病方面也具有重要的理論意義和實(shí)用價(jià)值［48］。

骨髓基質(zhì)細(xì)胞是一類具有多向分化潛能的組織干細(xì)胞。丹酚酸B能誘導(dǎo)骨髓基質(zhì)細(xì)胞向心肌樣細(xì)胞轉(zhuǎn)化，可作為細(xì)胞外科的一種良好的移植細(xì)胞來源［49］。丹酚酸B可以促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖并且可加速神經(jīng)干細(xì)胞神經(jīng)元的分化，還可用于預(yù)防或治療脈管炎、靜脈栓塞、老年性癡呆等疾?。?0］。

8 結(jié)論

丹酚酸B是丹參的主要有效水溶性成分，是注射用丹參多酚酸鹽的主要成分。注射用丹參多酚酸鹽已經(jīng)作為保護(hù)心血管藥應(yīng)用于臨床。目前FDA只批準(zhǔn)注射用丹參多酚酸鹽應(yīng)用于冠心病型心絞痛。大量研究也顯示，丹酚酸B對(duì)抗纖維化、抗腫瘤、糖尿病并發(fā)癥的治療等也有一定的作用，但未被臨床普遍接受。我國(guó)乙肝、糖尿病、腫瘤患者人數(shù)在迅速增加，人口老齡化嚴(yán)重，對(duì)人體有多重保護(hù)作用的丹酚酸B的臨床應(yīng)用前景十分廣闊。但是，如何獲得更符合臨床實(shí)際的證據(jù)，使研究結(jié)果最大化轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用中，為臨床治療提供更多選擇和依據(jù)，將是未來研究的重點(diǎn)。

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Research progress on pharmacologic actions of salvianolic acid B

ZHAO Xian，WANG Jingwen，LU Yang，LIAO Youyou，XU Huanchun，BAI Juan，F(xiàn)ENG Xiaona，JIA Yanyan，WEN Aidong（Department of Pharmacy，the First Affiliated Hospital of the Fourth Military Medical University of PLA，Xi′an 710032，China）

Objective To provide reference for salvianolic acid B′s further study and to provide evidence for its clinical usage and further developing.Methods The original articles，which were retrieved from Chinese Hownet，Wanfang Medical Network，as well as PubMed，were reviewed.The pharmacological actions of salvianolic acid B were sorted，generalized and analyzed.Results and Conclusion Salvianolic acid B as one of the main water－soluble components of Radix salviae can be used to protect the cardio－cerebrovascular system，liver，kidney，lung by eliminating oxygen radicals and other mechanism.

salvianolic acid B；pharmacologic actions；fibrosis；antitumor

10.3969／j.issn.1004－2407.2015.01.032

R285

A

1004－2407（2015）01－0107－04

2014－07－05）