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神經(jīng)生長(zhǎng)因子在非神經(jīng)系統(tǒng)中的作用研究進(jìn)展

2015-02-23 15:36:40吳澤宇孫晉民蔡冬梅中國(guó)醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)七年制沈陽(yáng)000中國(guó)醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)中心一部暨國(guó)家中醫(yī)藥管理局中藥生物工程科研級(jí)實(shí)驗(yàn)室沈陽(yáng)000中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年病科沈陽(yáng)000
西北藥學(xué)雜志 2015年1期
關(guān)鍵詞:抗炎抗病毒生長(zhǎng)因子

吳澤宇,孫晉民,蔡冬梅(.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)七年制,沈陽(yáng) 000;2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)中心一部暨國(guó)家中醫(yī)藥管理局中藥生物工程科研Ⅲ級(jí)實(shí)驗(yàn)室,沈陽(yáng) 000;.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年病科,沈陽(yáng) 000)

神經(jīng)生長(zhǎng)因子在非神經(jīng)系統(tǒng)中的作用研究進(jìn)展

吳澤宇1,孫晉民2*,蔡冬梅3(1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)七年制,沈陽(yáng) 110001;2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)中心一部暨國(guó)家中醫(yī)藥管理局中藥生物工程科研Ⅲ級(jí)實(shí)驗(yàn)室,沈陽(yáng) 110001;3.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年病科,沈陽(yáng) 110001)

目的 討論神經(jīng)生長(zhǎng)因子在非神經(jīng)系統(tǒng)中的作用。方法 通過(guò)對(duì)近年來(lái)發(fā)表的有關(guān)神經(jīng)生長(zhǎng)因子的文獻(xiàn)進(jìn)行歸納總結(jié)。結(jié)果 神經(jīng)生長(zhǎng)因子有抗病毒、抗炎、調(diào)節(jié)人免疫系統(tǒng)、促進(jìn)傷口修復(fù)等非神經(jīng)系統(tǒng)方面的作用。結(jié)論 神經(jīng)生長(zhǎng)因子在非神經(jīng)系統(tǒng)中有較好的作用,在臨床應(yīng)用上具有廣闊的前景。

神經(jīng)生長(zhǎng)因子;抗病毒;抗炎;創(chuàng)傷修復(fù);免疫

神經(jīng)生長(zhǎng)因子(Nerve growth factor,NGF)是一種可溶的糖蛋白[1-2],以前體的形式由人體內(nèi)多種細(xì)胞合成,包括神經(jīng)細(xì)胞、免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等,然后裂解成具有生理活性的成熟的NGF分子發(fā)揮作用[3]。神經(jīng)生長(zhǎng)因子由2個(gè)α亞基、1個(gè)β亞基、2個(gè)γ亞基構(gòu)成,其中α亞基沒(méi)有表現(xiàn)出活性;β亞基是由2條相似的氨基酸鏈以非共價(jià)鍵結(jié)合的二聚體,每條氨基酸鏈由118個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成,是神經(jīng)生長(zhǎng)因子發(fā)揮生物活性的部分;γ亞基具有高度專(zhuān)一的蛋白酶活性,可能與神經(jīng)生長(zhǎng)因子前體轉(zhuǎn)化為成熟神經(jīng)生長(zhǎng)因子有關(guān)[45]??诜窠?jīng)生長(zhǎng)因子能明顯改善視神經(jīng)傳導(dǎo)功能[6],外源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子有利于神經(jīng)軸索的修復(fù)和再生[7],不僅如此,神經(jīng)生長(zhǎng)因子在人體免疫、創(chuàng)傷修復(fù)等方面也起著重要作用。

1 神經(jīng)生長(zhǎng)因子發(fā)揮作用的途徑

神經(jīng)生長(zhǎng)因子有2種受體,一種是有選擇性的高親和力受體Trk A受體(Trk ANGFR),另一種是非選擇性的低親和力受體P75(P75NTR)。神經(jīng)生長(zhǎng)因子通過(guò)與這2個(gè)受體的結(jié)合而發(fā)揮作用。Trk ANGFR屬于酪氨酸激酶受體。NGF與Trk A結(jié)合后,誘導(dǎo)Trk A自身磷酸化,激活一系列的信號(hào)通路包括MAPK、ErK、PI3K/Akt和PLC-γ[8]。Trk A激活后可以通過(guò)促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄來(lái)促進(jìn)細(xì)胞存活、增殖、分化、移行[1]。而P75是一個(gè)跨膜的糖蛋白,通過(guò)Trk A調(diào)節(jié)信號(hào)通路。NGF與P75NTR結(jié)合也可以激活NK-κB通路,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,這一作用不依賴(lài)于Trk ANGFR[9]。也有研究發(fā)現(xiàn),P75NTR是Trk ANGFR的輔助受體,在某些細(xì)胞中,Trk A與P75相互作用提高與NGF的親和力,并且P75提高了NGF與Trk A的結(jié)合,增強(qiáng)了細(xì)胞內(nèi)的Trk A信號(hào)通路[5]。

2 神經(jīng)生長(zhǎng)因子在人體免疫中的作用

神經(jīng)生長(zhǎng)因子是連接神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的橋梁[10]。多種免疫細(xì)胞都能夠表達(dá)神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體并分泌神經(jīng)生長(zhǎng)因子,并且神經(jīng)生長(zhǎng)因子還有抗病毒及抗炎的作用,這些現(xiàn)象表明,神經(jīng)生長(zhǎng)因子在人體免疫中起著十分重要的作用。并且,包括神經(jīng)生長(zhǎng)因子在內(nèi)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子通過(guò)激活下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)來(lái)影響神經(jīng)免疫內(nèi)分泌作用,以此來(lái)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[11]。

2.1 抗病毒作用 體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)都證實(shí)了神經(jīng)生長(zhǎng)因子具有抗病毒作用[10]。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[12],神經(jīng)生長(zhǎng)因子能劑量依賴(lài)性地抑制細(xì)胞死亡以及HSV病毒的復(fù)制;體內(nèi)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[12],神經(jīng)生長(zhǎng)因子能夠延遲病毒表達(dá)和神經(jīng)損傷。當(dāng)機(jī)體感染呼吸道合胞病毒(Respiratory syncytial virus,RSV)時(shí),被RSV感染的細(xì)胞會(huì)過(guò)量地分泌NGF,表達(dá)NGF的受體,使機(jī)體耐受甚至殺傷病毒[13]。在對(duì)皰疹性角膜炎的研究中,Alessandro Lambiase等[14]發(fā)現(xiàn)對(duì)皰疹性角膜炎小鼠局部應(yīng)用神經(jīng)生長(zhǎng)因子,能夠顯著改善病毒感染的情況,并且神經(jīng)生長(zhǎng)因子能夠抑制HSV病毒的復(fù)制。神經(jīng)生長(zhǎng)因子還能夠維持HSV處于潛伏期,對(duì)HSV感染的細(xì)胞有保護(hù)作用[14]。

楊棟等[15]通過(guò)觀察加入不同濃度的神經(jīng)生長(zhǎng)因子后,用不同稀釋度的乙型腦炎病毒(Japanese encephalitis virus,JEV)感染的BHK-21細(xì)胞的CPE情況以及蝕斑減少率來(lái)分析神經(jīng)生長(zhǎng)因子對(duì)JEV的作用,發(fā)現(xiàn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子在0.8~100μg·L-1范圍內(nèi),對(duì)JEV具有明顯的抑制作用;楊棟等[16]還建立狂犬病毒(Rabies virus,RV)感染非洲綠猴腎細(xì)胞(Vero細(xì)胞)模型,將神經(jīng)生長(zhǎng)因子作用于Vero細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子對(duì)RV病毒具有一定的抑制作用,能在一定程度上提高細(xì)胞的存活率。但神經(jīng)生長(zhǎng)因子對(duì)RV病毒的抑制作用不如對(duì)JEV病毒的抑制作用明顯[16]。

2.2 對(duì)免疫細(xì)胞的作用 神經(jīng)生長(zhǎng)因子通過(guò)促進(jìn)髓樣前體細(xì)胞生長(zhǎng)和成熟來(lái)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng),包括B細(xì)胞和T細(xì)胞的增殖、B細(xì)胞向漿細(xì)胞的分化以及刺激免疫球蛋白和類(lèi)二十烷酸的生成[11]。神經(jīng)生長(zhǎng)因子還作為神經(jīng)免疫信號(hào),在脾和胸腺的發(fā)育中起作用。腫瘤壞死因子TNF-α是一種細(xì)胞因子,能夠誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡,而神經(jīng)生長(zhǎng)因子通過(guò)誘導(dǎo)T細(xì)胞表達(dá)的Akt的磷酸化來(lái)保護(hù)T細(xì)胞,使T細(xì)胞不受TNF-α的影響,避免T細(xì)胞凋亡,增加T細(xì)胞的數(shù)量,還能調(diào)節(jié)T細(xì)胞的增殖和分化,B細(xì)胞的存活,可能對(duì)Th1/Th2的平衡有調(diào)節(jié)作用。神經(jīng)生長(zhǎng)因子能通過(guò)Trk A促進(jìn)人外周血淋巴細(xì)胞有絲分裂??筎細(xì)胞依賴(lài)性抗原抗體的合成,c-fos基因的轉(zhuǎn)錄也能被神經(jīng)生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)發(fā)生。神經(jīng)生長(zhǎng)因子也與中性粒細(xì)胞的趨化運(yùn)動(dòng)以及誘導(dǎo)單核細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用有關(guān),能夠刺激中性粒細(xì)胞,嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞。神經(jīng)生長(zhǎng)因子能促進(jìn)造血干細(xì)胞向粒細(xì)胞分化,與IL-3能夠產(chǎn)生協(xié)同作用誘導(dǎo)鼠骨髓細(xì)胞向肥大細(xì)胞轉(zhuǎn)化,促進(jìn)人臍帶血來(lái)源肥大細(xì)胞的成熟以及表型變化,通過(guò)抑制肥大細(xì)胞的凋亡而增加肥大細(xì)胞的存活,促進(jìn)肥大細(xì)胞脫顆粒與分化;神經(jīng)生長(zhǎng)因子能提高人NK細(xì)胞表達(dá)IL-2受體,說(shuō)明神經(jīng)生長(zhǎng)因子能在固有免疫中發(fā)揮作用[4,8,17]。

2.3 抗炎作用 在炎性部位,神經(jīng)生長(zhǎng)因子的濃度增高。當(dāng)炎性刺激通過(guò)TLRs激活炎性反應(yīng)時(shí),它能夠上調(diào)神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體Trk A的表達(dá),神經(jīng)生長(zhǎng)因子與Trk A結(jié)合,使Trk A的酪氨酸殘基自身磷酸化,激活PI3K/Akt通路,影響下游的TLR信號(hào),抑制TLRs介導(dǎo)的炎性反應(yīng)。神經(jīng)生長(zhǎng)因子能夠減少促炎因子如IL-1β、TNF-α、IL-6和IL-8的產(chǎn)生,增加抗炎因子如IL-10和IL-1受體拮抗劑的釋放,以此發(fā)揮抗炎作用[18]。體外實(shí)驗(yàn)也觀察到神經(jīng)生長(zhǎng)因子能抑制單核細(xì)胞跨上皮移動(dòng),減少淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)及激活,調(diào)控B細(xì)胞分泌降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP),將免疫反應(yīng)轉(zhuǎn)化為抗炎反應(yīng)發(fā)揮抗炎作用。神經(jīng)生長(zhǎng)因子還可以降低急性炎性組織的血管通透性,減少炎性滲出,調(diào)節(jié)單核細(xì)胞合成CGRP,抑制人類(lèi)白細(xì)胞DR抗原(HLA-DR)和CD86的表達(dá),發(fā)揮抗炎作用[19]。

3 神經(jīng)生長(zhǎng)因子在創(chuàng)傷修復(fù)中的作用

神經(jīng)生長(zhǎng)因子有細(xì)胞保護(hù)及促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化、移行的作用,因此,神經(jīng)生長(zhǎng)因子在創(chuàng)傷修復(fù)中有重要作用。有研究報(bào)道,神經(jīng)生長(zhǎng)因子凝膠能保持創(chuàng)面濕潤(rùn),有利于肉芽組織增生,促進(jìn)上皮細(xì)胞生長(zhǎng),加快創(chuàng)面愈合,降低創(chuàng)面干裂和出血,并促使痂皮脫落,提高機(jī)體免疫力。神經(jīng)生長(zhǎng)因子有細(xì)胞趨化作用,將神經(jīng)生長(zhǎng)因子應(yīng)用于燒傷創(chuàng)面后,上皮增生活躍,真皮層有核細(xì)胞數(shù)明顯增多,并且可以使免疫細(xì)胞趨化,釋放生長(zhǎng)因子和膠原酶等基質(zhì)蛋白酶,幫助分解,清除損傷創(chuàng)面變性壞死的細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì),為新生上皮的爬行、細(xì)胞增殖創(chuàng)造了良好的環(huán)境,刺激細(xì)胞有絲分裂,有利于細(xì)胞的增殖,加快了創(chuàng)面的愈合[20-21]。同時(shí),神經(jīng)生長(zhǎng)因子能激活巨噬細(xì)胞的吞噬功能,清除壞死組織、細(xì)胞、不良的細(xì)胞外基質(zhì),也為創(chuàng)面修復(fù)、上皮增殖爬行創(chuàng)造了條件[22]。神經(jīng)生長(zhǎng)因子的促有絲分裂的作用,可能是通過(guò)產(chǎn)生上皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(EGF)間接發(fā)揮作用,也可能是通過(guò)上調(diào)整合素直接發(fā)揮作用。成纖維細(xì)胞(fibroblasts,F(xiàn)Bs)和肌成纖維細(xì)胞(myofibrobladts,myoFBS)在創(chuàng)傷修復(fù)中具有重要作用。以結(jié)膜損傷為例,神經(jīng)生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)結(jié)膜損傷處成纖維細(xì)胞的移行,刺激結(jié)膜成纖維細(xì)胞釋放TGFβ1,而TGFβ1是主要的促纖維化因子,對(duì)組織的重構(gòu)有重要的作用;神經(jīng)生長(zhǎng)因子還能促進(jìn)皮膚和肺組織的FBs分化為myoFBs,促進(jìn)組織修復(fù)。在正常的組織修復(fù)過(guò)程中,肌成纖維細(xì)胞會(huì)通過(guò)凋亡逐漸消失,如果myoFBs在傷口處持續(xù)存在,就會(huì)發(fā)生纖維化,神經(jīng)生長(zhǎng)因子能夠增加p75mRNA的表達(dá),調(diào)節(jié)myoFBs的凋亡,有利于創(chuàng)傷的修復(fù)。神經(jīng)生長(zhǎng)因子能激活內(nèi)皮細(xì)胞,在創(chuàng)傷修復(fù)過(guò)程中能調(diào)節(jié)血管生成[4]。

神經(jīng)生長(zhǎng)因子在潰瘍的愈合中也起著重要的作用。有研究發(fā)現(xiàn)[23],神經(jīng)生長(zhǎng)因子能夠使所有的角膜性潰瘍?nèi)?,減小應(yīng)激性潰瘍的大小,加快潰瘍的愈合速度,并且,神經(jīng)生長(zhǎng)因子對(duì)應(yīng)激性潰瘍的作用與潰瘍的嚴(yán)重性、大小、位置以及患者的年齡無(wú)關(guān)。神經(jīng)生長(zhǎng)因子還可以促進(jìn)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF),進(jìn)而促進(jìn)血管形成,促進(jìn)胃潰瘍愈合;并且還能促進(jìn)結(jié)腸上皮的增殖,對(duì)腸上皮的損傷也有一定的作用[19]。神經(jīng)生長(zhǎng)因子在骨折修復(fù)中也有一定的作用。局部注射神經(jīng)生長(zhǎng)因子后,對(duì)于骨的愈合具有明顯的促進(jìn)作用。成骨細(xì)胞對(duì)于骨的發(fā)生、發(fā)育和修復(fù)十分重要,路曉淼等[24]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),神經(jīng)生長(zhǎng)因子能夠促進(jìn)大鼠的骨髓基質(zhì)細(xì)胞(bone marrowstroma cell,BMSC)向成骨細(xì)胞分化,提高細(xì)胞骨形成的能力。神經(jīng)生長(zhǎng)因子還能通過(guò)促進(jìn)血管生成,促進(jìn)骨組織對(duì)1,25-(OH)2D3的攝取,促進(jìn)Ⅰ型和Ⅱ型膠原蛋白的表達(dá)來(lái)促進(jìn)骨折的修復(fù)[25]。

4 展望

神經(jīng)生長(zhǎng)因子在人體免疫、抗病毒、抗炎、創(chuàng)傷修復(fù)等方面的重要作用,提示將神經(jīng)生長(zhǎng)因子應(yīng)用于這些方面的廣闊前景。神經(jīng)生長(zhǎng)因子在抗病毒和神經(jīng)保護(hù)方面的雙重作用,說(shuō)明其對(duì)那些作用于神經(jīng)系統(tǒng)的病毒(如HSV和RV等)有一定的應(yīng)用前景,但其抗病毒的機(jī)制尚不清楚,應(yīng)該加大對(duì)神經(jīng)生長(zhǎng)因子抗病毒作用的研究力度。另外,神經(jīng)生長(zhǎng)因子是神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)的橋梁,對(duì)人體免疫系統(tǒng)的作用以及抗炎作用可以應(yīng)用到免疫性疾病中,這為免疫性疾病的治療提供了新思路。神經(jīng)生長(zhǎng)因子在創(chuàng)傷修復(fù)方面的潛力巨大,應(yīng)該大力開(kāi)發(fā)其在這方面的應(yīng)用。神經(jīng)生長(zhǎng)因子抗病毒、抗炎等機(jī)制還未完全清楚。因此,其抗病毒、抗炎、對(duì)人體的免疫作用和促進(jìn)創(chuàng)傷修復(fù)等非神經(jīng)系統(tǒng)方面作用的機(jī)制,應(yīng)該是未來(lái)研究和關(guān)注的重點(diǎn)。

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Research progress on the effects of nerve growth factor in non-nerve system

WU Zeyu1,SUN Jinmin2*,CAI Dongmei3(1.China Medical University Seven-Year Program of Clinical Medicine,Shenyang 110001,China;2.China Medical University Center of Laboratory Technology and Experimental Medicine &State Administration of Traditional Chinese Medicine Biological Engineering Research Laboratory GradeⅢ,Shenyang 110001,China;3.Geriatrics Department of the first Affiliated Hospital of China Medical University,Shenyang 110001)

Objective To discuss the effects of nerve growth factor in non-nerve system.Methods The documents about nerve growth factor published in recent years were summarized.Results Nerve growth factor has the effects of anti-virus,anti-inflammation,regulating human immune system,and promoting wound-h(huán)ealing.Conclusion The effects of nerve growth factor in nonnerve system are beneficial.As a result,the application of nerve growth factor clinically is promising.

nerve growth factor;anti-virus;anti-inflammation;wound healing;immune

10.3969/j.issn.1004-2407.2015.01.031

R977.9

A

1004-2407(2015)01-0104-03

2014-08-10)

遼寧省科技基金項(xiàng)目(編號(hào):2008225021-1);遼寧省科技基金項(xiàng)目(編號(hào):2013225021)

專(zhuān)利項(xiàng)目:國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局發(fā)明專(zhuān)利第476108號(hào)

吳澤宇,男,臨床醫(yī)學(xué)七年制97期學(xué)生

*通信作者:孫晉民,女,教授

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