鄭雁芮綜述，韋 紅審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，重慶400014）

支氣管肺發(fā)育不良研究進(jìn)展

鄭雁芮綜述，韋 紅審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，重慶400014）

支氣管肺發(fā)育不良；危險(xiǎn)因素；診斷；綜述

隨著圍生期醫(yī)學(xué)不斷發(fā)展，更多的早產(chǎn)兒得以存活，支氣管肺發(fā)育不良（BPD）的發(fā)病率也呈逐年增加趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅著早產(chǎn)兒的生命健康。由于各種防治措施的實(shí)施，目前臨床上以輕型BPD更為常見。美國(guó)多家國(guó)立衛(wèi)生研究機(jī)構(gòu)（NICHD/NHLBI/ORD）[1]共同舉辦的BPD研討會(huì)上重新定義了BPD，并根據(jù)病情的嚴(yán)重程度分為輕、中、重。BPD已成為新生兒重癥監(jiān)護(hù)科最棘手的問題之一，本文主要介紹目前國(guó)內(nèi)外BPD的研究熱點(diǎn)，包括相關(guān)危險(xiǎn)因素、診斷、防治及預(yù)后。

1 BPD相關(guān)危險(xiǎn)因素

1.1 早產(chǎn)與低出生體質(zhì)量 研究顯示，早產(chǎn)及低出生體質(zhì)量是發(fā)生BPD的重要危險(xiǎn)因素，超低出生體質(zhì)量?jī)海w質(zhì)量小于1 kg）BPD發(fā)生率高達(dá)50%[2-3]。Truog等[4]觀察了158名胎齡小于29周的早產(chǎn)兒，發(fā)展為不同程度BPD的有115例（72.8%）。究其原因，小于胎齡的早產(chǎn)兒肺發(fā)育易受外界刺激影響，導(dǎo)致肺發(fā)育停滯，表現(xiàn)為肺結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單化、肺泡數(shù)量減少，成年后肺泡數(shù)仍少于正常人。

1.2 孕婦并發(fā)子癇前期 產(chǎn)婦在妊娠期高血壓綜合征基礎(chǔ)上并發(fā)子癇前期，其分娩的新生兒BPD發(fā)病率明顯升高[5-6]。孕婦發(fā)生子癇前期，羊水中的可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1（VEGFR1）明顯增加，可溶性VEGFR1通過拮抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，從而使肺發(fā)育受阻，這一點(diǎn)在Tang等[7]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)。

1.3 感染與炎癥 圍生期感染促進(jìn)BPD的發(fā)生，炎癥介質(zhì)導(dǎo)致正常肺泡和肺血管發(fā)育停止，繼而發(fā)生BPD。定植在早產(chǎn)兒呼吸道的解脲脲原體是引起B(yǎng)PD的危險(xiǎn)因素之一，但其機(jī)制尚未完全明確，國(guó)際上對(duì)其相關(guān)性仍存在爭(zhēng)議，同時(shí)其他病原體如巨細(xì)胞病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒等與BPD的發(fā)生也有一定相關(guān)性[8]。參與BPD的炎癥介質(zhì)包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、IL-8、IL-10等[9]。

1.4 機(jī)械通氣與氧療 機(jī)械通氣過程中，長(zhǎng)時(shí)間及高濃度吸氧、高吸氣峰壓、長(zhǎng)時(shí)間上機(jī)都是BPD發(fā)生的高危因素[10]。機(jī)械通氣會(huì)造成新生兒肺損傷，導(dǎo)致肺泡正常結(jié)構(gòu)破壞、肺水腫及纖維化等，且機(jī)械通氣可引起早產(chǎn)兒肺部促炎性細(xì)胞因子升高，粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞開始聚集，發(fā)生肺部炎性反應(yīng)。氣管插管也常引起產(chǎn)后感染，感染加重肺組織充血水腫，促進(jìn)炎性反應(yīng)發(fā)生，導(dǎo)致撤機(jī)困難，長(zhǎng)時(shí)間依賴氧，惡性循環(huán)，促進(jìn)BPD的發(fā)生發(fā)展。因早產(chǎn)兒抗氧化酶活性低，不能及時(shí)將體內(nèi)產(chǎn)生的大量氧自由基清除，使未成熟的肺暴露于高氧環(huán)境下，產(chǎn)生嚴(yán)重的氧化應(yīng)激反應(yīng)[11]，這在BPD的發(fā)展過程中也起關(guān)鍵作用。

1.5 遺傳因素 BPD是各種不利因素互相作用的共同結(jié)果，患兒本身對(duì)不良刺激因子耐受能力（遺傳因素）也起重要作用。BPD的發(fā)生可能與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、谷胱甘肽硫酶（GST）、表面活性物質(zhì)蛋白A（SP-A）、SP-B、TNF-238、KIT ligand等基因有關(guān)[12-13]。BPD患兒氣道分泌物中IL-10和干擾素γ mRNA水平較非BPD患兒高，出生時(shí)呼吸道細(xì)胞IL-10基因表達(dá)增加可能預(yù)測(cè)BPD（敏感性92.0%，特異性77.0%）[14]。國(guó)內(nèi)也有研究表明，GSTM1和GSTT1的基因缺失可能是導(dǎo)致我國(guó)漢族出生嬰兒發(fā)生BPD的遺傳因素[15]。

1.6 動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（PDA） 萬(wàn)愛英等[16]提出，PDA為BPD的危險(xiǎn)因素。對(duì)于存在PDA的新生兒，其出生時(shí)氣管內(nèi)吸出物中的IL-6含量大于或等于316 ng/L能夠進(jìn)一步預(yù)測(cè)BPD發(fā)生，其預(yù)測(cè)BPD的敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為73%、71%、58%和83%[17]。然而也有報(bào)道稱，早期動(dòng)脈導(dǎo)管結(jié)扎可能是BPD的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]。關(guān)于這一點(diǎn)等爭(zhēng)議，仍需更多經(jīng)過嚴(yán)格設(shè)計(jì)的多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以證實(shí)。

1.7 輸注濃縮紅細(xì)胞懸液（PRBCs） 有研究顯示，在出生體質(zhì)量小于1 500 g、胎齡小于32周的231名嬰兒中，接受PRBCs輸注的BPD發(fā)病率（37.2%）明顯高于未接受PRBCs輸注的嬰兒（2.1%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.000 01）[19]，輸血后增加的游離鐵水平可能引起有毒的羥自由基生成，造成肺永久性損傷，從而導(dǎo)致BPD。

1.8 營(yíng)養(yǎng) Hsiao等[20]研究表明，蛋白質(zhì)和卡路里攝入減少時(shí)，肺泡數(shù)量會(huì)明顯減少，若早期給予腸內(nèi)及腸外營(yíng)養(yǎng)能有效減少BPD的發(fā)生。

2 BPD的預(yù)測(cè)

目前國(guó)際上公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)是由NICHD/NHLBI/ ORD提出的[1]，但此項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)估時(shí)間點(diǎn)都是在出生后糾正胎齡36周或生后28 d，抑或是出院時(shí)。Gursoy等[21]提出用一個(gè)評(píng)分系統(tǒng)（BPD-TM）來(lái)預(yù)測(cè)BPD的發(fā)生概率，通過對(duì)652名新生兒的相關(guān)危險(xiǎn)因素[出生體質(zhì)量、胎齡、性別、新生兒呼吸窘迫綜合征（RDS）、PDA、顱內(nèi)出血、低血壓]進(jìn)行評(píng)分（共分成四組：0～3分為低危；4～6分為中低危；7～9分為中高危；10～13分為高危），評(píng)分低于4分發(fā)生BPD的概率為4.1%，高于9分的則高達(dá)100.0%。通過這項(xiàng)評(píng)分系統(tǒng)，可以在出生后72 h內(nèi)預(yù)測(cè)BPD的發(fā)生，從而早期針對(duì)性治療。

3 BPD的防治

BPD的治療除了對(duì)癥支持以外，更應(yīng)對(duì)與其密切相關(guān)的發(fā)病機(jī)制及相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)治療。

3.1 肺表面活性物質(zhì)（PS） 早產(chǎn)兒的PS常缺乏，研究表明，PS的使用可以改善RDS，分別將出生后3 d內(nèi)及3 d后使用PS的RDS患兒進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)早期使用PS可明顯縮短機(jī)械通氣時(shí)間，降低BPD的發(fā)生率，這是因?yàn)槌Ｒ姷妮p型BPD主要是由多種因素共同導(dǎo)致機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)及炎性反應(yīng)暴發(fā)引起[22]。重癥患兒使用PS后病情雖得到緩解，死亡率下降，但不能從根本上減少發(fā)病率。

3.2 機(jī)械通氣與氧療 機(jī)械通氣在BPD的發(fā)生發(fā)展過程中起關(guān)鍵作用，不適當(dāng)?shù)臋C(jī)械通氣會(huì)造成肺的繼發(fā)損傷。適當(dāng)?shù)耐獠呗裕缭试S性高碳酸血癥、適當(dāng)?shù)难醴謮汉脱躏柡投?、最小吸氣峰壓、快速的頻率、早期治療性持續(xù)氣道正壓通氣、盡快拔管都可以減少機(jī)械通氣帶來(lái)的肺損傷。使用鼻塞同步間歇正壓通氣可縮短上機(jī)時(shí)間，減少對(duì)氧的依賴，與經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣模式比較可減少BPD的發(fā)生[23]。雖然高濃度吸氧產(chǎn)生的大量氧自由基會(huì)造成肺損傷，但臨床上大量工作經(jīng)驗(yàn)得出，適當(dāng)?shù)难醑熆蓽p少BPD的發(fā)生。目前提出早產(chǎn)兒給予低流量鼻導(dǎo)管吸氧，吸氧濃度維持在組織可耐受的最低水平，即動(dòng)脈氧分壓50～55 mm Hg（1 mmHg= 0.133 kPa），并且密切監(jiān)測(cè)經(jīng)皮血氧飽和度。

3.3 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素使用會(huì)引起較多并發(fā)癥，因此，不應(yīng)將糖皮質(zhì)激素作為防治BPD的常規(guī)一線用藥，僅當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸衰竭需高濃度吸氧及持續(xù)輔助通氣時(shí)才可使用，并且盡可能短療程、小劑量使用。

3.4 限制液體與利尿劑 BPD患兒肺對(duì)液體耐受力差，過多的液體攝入會(huì)出現(xiàn)肺間質(zhì)及肺泡水腫，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格限制液體量；利尿劑在治療BPD引起的肺水腫、改善肺功能等方面有較好作用，但在使用過程中需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)電解質(zhì)。

3.5 抗感染 BPD患兒常常合并肺部及全身感染，臨床工作中密切觀察感染征象，針對(duì)性選用抗生素也顯得至關(guān)重要。部分早產(chǎn)兒呼吸道有解脲脲原體定植，有研究表明，預(yù)防性使用阿奇霉素可降低BPD的發(fā)生[24]。

3.6 NO吸入 NO有調(diào)節(jié)血管張力、抗炎及抑制肺泡細(xì)胞凋亡，促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子生成等作用，目前臨床使用方法為吸入，低濃度NO可以使BPD發(fā)生率下降，但高濃度NO增加氮自由基產(chǎn)生而造成肺損傷。但吸入NO并不會(huì)減少需要機(jī)械通氣的重癥患兒BPD的發(fā)生率[25]。

3.7 干細(xì)胞移植 間充質(zhì)干細(xì)胞移植為BPD的治療提供了新的研究方向。骨髓誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞注入高氧導(dǎo)致肺損傷的大鼠氣管或靜脈中，可以改善肺/肺血管結(jié)構(gòu)，降低肺動(dòng)脈壓，提高生存率[26]。Chang等[27]將骨髓誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞注入高危早產(chǎn)兒體內(nèi)，7 d后早產(chǎn)兒氣管吸出物內(nèi)IL-6、IL-8、基質(zhì)金屬蛋白酶-9、TNF-α、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1均減少，重癥BPD的發(fā)生率有所下降，且無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。干細(xì)胞移植為BPD的治療提供了廣闊的前景，但是仍需要大量臨床試驗(yàn)評(píng)估其遠(yuǎn)期有效性及安全性。

4 BPD的遠(yuǎn)期結(jié)局

BPD遠(yuǎn)期不良結(jié)局有肺部疾病、心血管功能異常、生長(zhǎng)遲緩甚至出現(xiàn)認(rèn)知障礙、神經(jīng)發(fā)育損害等，有BPD病史的早產(chǎn)兒在學(xué)齡期更容易出現(xiàn)肺功能異常[28]；國(guó)內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增加，再入院風(fēng)險(xiǎn)明顯趨于減少，但62.5%的患者隨訪至6歲時(shí)仍存在肺通氣功能障礙[29]。

綜上所述，BPD的病因多且復(fù)雜，故臨床醫(yī)生能做到的是做好產(chǎn)前指導(dǎo)，盡可能避免病因及相關(guān)危險(xiǎn)因素，盡可能早期識(shí)別并采取綜合措施以早期控制癥狀，減少肺損傷，改善肺功能并促進(jìn)肺發(fā)育，讓患兒身心都得到健康的生長(zhǎng)發(fā)育。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.14.018

:A

:1009-5519（2015）14-2141-03

2015-03-03）

鄭雁芮（1990-），女，重慶永川人，碩士研究生，主要從事新生兒疾病臨床研究；E-mail：757744848@qq.com。

韋紅（E-mail：1056670630@qq.com）。