劉 琴綜述，陳慶偉審校

（重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院老年心血管科，重慶400010）

雄激素與動脈粥樣硬化的關系

劉 琴綜述，陳慶偉審校

（重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院老年心血管科，重慶400010）

動脈粥樣硬化；雄激素類；睪酮；綜述

近年來，性別差異與動脈粥樣硬化的關系已成為各國學者的研究熱點，眾多研究認為性別是動脈粥樣硬化的獨立危險因素。雄激素是男性體內(nèi)較為重要的一種激素，除生殖系統(tǒng)的作用外，其與多種代謝相關疾病的關系也被越來越多的學者關注，雄激素影響動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展尚有爭議，其相關的病理生理機制尚不十分清楚，可能通過影響脂質(zhì)及糖類代謝、內(nèi)皮細胞功能、凝血-纖溶系統(tǒng)、血管壁平滑肌細胞、炎性反應等參與動脈粥樣硬化的進程，本文就雄激素與動脈粥樣硬化關系的研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 雄激素的概述

雄激素主要來源于睪丸間質(zhì)細胞，腎上腺皮質(zhì)、卵巢也分泌少量，是一類含有雄烷基結構的類固醇類物質(zhì)，由19個碳原子構成，其化學結構為△4-3-酮-17a羥雄烷，C-3和C-17位的氧是雄激素活性所必需的。主要包括睪酮、二氫睪酮、脫氧異雄酮和雄烯二酮等，尤以睪酮為主，故臨床上常以睪酮水平反映機體雄激素水平。睪酮水平自出生后隨著年齡的增長而逐漸升高，25歲左右達高峰，以后隨年齡增長逐漸降低[1]。雄激素受體除主要分布在生殖系統(tǒng)外，神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、肝臟、動脈血管、腎、腎上腺、脂肪、骨骼、肌肉及腫瘤組織等處也可存在，從而發(fā)揮廣泛的生物學效應。

2 雄激素與動脈粥樣硬化

研究表明，雄激素與動脈粥樣硬化的形成、發(fā)展呈負相關，其通過多種機制來干預和抑制動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，對患者起到一定的保護作用[2-3]。雄激素水平越低的患者罹患動脈粥樣硬化性疾病的風險越大，低睪酮水平與高體質(zhì)量指數(shù)、大腰圍、糖尿病、高血壓、低水平的高密度脂蛋白顯著相關[4]。

2.1 雄激素與血脂 脂質(zhì)沉積是動脈粥樣硬化的重要機制，有研究表明，內(nèi)源性血睪酮水平與總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、脂蛋白（a）呈負相關[5]。其機制可能是睪酮激活肝酯酶和膽固醇7α-羥化酶[6]，通過酶的作用使血脂水平下降。研究發(fā)現(xiàn)，對老年男性予以肌內(nèi)注射睪酮治療，治療后可見脂蛋白水平顯著下降，停止治療后又恢復至原來的水平，提示睪酮可調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝從而影響動脈粥樣硬化的形成[7]。而其在絕經(jīng)后女性患者中作用相反，可抑制高密度脂蛋白合成，加速高密度脂蛋白的降解，促進動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展[8]。

2.2 雄激素與血糖 流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者動脈粥樣硬化的發(fā)病率約為非糖尿病患者的11倍，且其發(fā)病早、進展快、病情重、致殘率和病死率高。其機制可能是血糖升高，氧化應激性增加，大量自由基產(chǎn)生導致血管內(nèi)皮細胞功能障礙，強化白細胞與內(nèi)皮細胞間的相互作用，低密度脂蛋白氧化和糖基化及糖基化終產(chǎn)物沉積引起的一系列連鎖反應[9]。2型糖尿病患者常合并肥胖、脂代謝紊亂、高胰島素血癥、高血壓、代謝綜合征等疾病，高血糖還可刺激平滑肌細胞增殖、促進高凝狀態(tài)，均可促使動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展。Corona等[10]研究認為，睪酮缺乏可能在2型糖尿病和胰島素抵抗中起重要作用，睪酮降低可影響葡萄糖和胰島素的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定[11]。低睪酮水平的男性，2型糖尿病患病率高[12]。研究表明，在雄激素缺乏的男性糖尿病患者補充睪酮可打破代謝惡性循環(huán)，重建睪酮生理水平，對減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病率起重要作用[13]。

2.3 雄激素與內(nèi)皮細胞功能 血管內(nèi)皮細胞不僅是一種機械屏障，也是一種多功能細胞，可產(chǎn)生和分泌數(shù)十種生物活性物質(zhì)，影響血管功能。內(nèi)皮細胞功能受損是動脈粥樣硬化形成前的早期表現(xiàn)，在其發(fā)生、發(fā)展過程中有著極其重要的作用。Ross的“損傷反應”學說認為，內(nèi)皮細胞功能受損是動脈粥樣硬化形成的始動環(huán)節(jié)，內(nèi)皮細胞損傷致合成和釋放血管生物活性物質(zhì)平衡失調(diào)，血管壁通透性、血管功能狀態(tài)等發(fā)生改變，引發(fā)動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展。男性低睪酮水平與血管內(nèi)皮舒張功能障礙相關，且不依賴于年齡、體質(zhì)量指數(shù)、收縮壓、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、吸煙等，是獨立的危險因素，予以生理劑量的雄激素替代治療后，可使受損的血管舒張功能得到不同程度的改善，但患者基礎血管舒張程度不受影響[14]。睪酮可通過增加血管內(nèi)皮細胞一氧化氮釋放影響內(nèi)皮功能，擴張動脈血管，還可拮抗Ca2+離子通道，阻斷細胞外Ca2+內(nèi)流進而引起血管舒張，也可部分通過K+通道介導血管舒張。此外，F(xiàn)oresta等[15]對10例特發(fā)性性腺功能障礙患者的研究發(fā)現(xiàn)，其循環(huán)血中的內(nèi)皮祖細胞數(shù)量較正常同齡對照組明顯減少，予以生理劑量的雄激素替代治療6個月后，其內(nèi)皮祖細胞數(shù)量趨于正常，雄激素可通過刺激內(nèi)皮祖細胞修復受損的內(nèi)皮，同時還證明雄激素可通過雄激素受體促進內(nèi)皮祖細胞聚集與分化，從而改善內(nèi)皮細胞功能。內(nèi)皮細胞損傷致血管舒張功能受損引發(fā)高血壓也是動脈粥樣硬化公認的重要危險因素。在男性高血壓患者中外周動脈粥樣硬化疾病患病率為非高血壓患者的2.5倍，女性為3.9倍。Karwowski等[16]研究報道，血壓升高對血管壁的剪切力增加、彈力纖維易斷裂，內(nèi)皮細胞缺血缺氧，引起內(nèi)皮功能障礙，合成和釋放血管活性物質(zhì)的平衡被打破，進而形成惡性循環(huán)。也有研究發(fā)現(xiàn)，在女性患者中雄激素水平過高可使血管平滑肌產(chǎn)生的依前列醇減少，從而引起血管痙攣降低血管舒張功能[11]。在不同性別中雄激素影響血管舒張功能的機制仍有待進一步研究。

2.4 雄激素與凝血-纖溶系統(tǒng) 動脈粥樣硬化患者多伴有凝血-纖溶系統(tǒng)異常，是血栓形成的重要因素。雄激素可通過影響凝血-纖溶系統(tǒng)活性來干預動脈粥樣硬化的進程。Dinger等[17]研究認為雄激素水平與血栓形成密切相關，雄激素水平降低時，纖溶酶原激活劑抑制物含量及活性增加，纖溶系統(tǒng)活性降低，易形成血栓；雄激素水平過高時，其抗血栓作用也可轉為促血栓作用，但不同個體轉化閾值不同。因此，臨床上應用雄激素補充治療時應掌握得當，避免濫用。如何確定雄激素對凝血-纖溶系統(tǒng)活性影響的閾值及雄激素補充治療的安全劑量將有待進一步研究。

2.5 雄激素與炎性反應 炎性反應學說作為動脈粥樣硬化發(fā)生機制之一，研究發(fā)現(xiàn)，睪酮在男性患者中通過降低腫瘤壞死因子和白介素1β（IL-1β）等炎性反應細胞因子的表達起抗炎作用，從而延緩動脈粥樣硬化的進展[18]。Qiu等[19]研究發(fā)現(xiàn)睪酮抗動脈粥樣硬化的作用通過抑制低密度脂蛋白受體-1（LOX-1）的表達來實現(xiàn)，這在一定程度上抑制了依靠LOX-1激活核轉錄因子-κB和IL-1的炎癥作用。

2.6 雄激素與血管平滑肌細胞（VSMCs） VSMCs增殖是動脈粥樣硬化過程中的一個關鍵性事件。研究認為睪酮可通過煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶誘導活性氧生成和c-Src通路的基因和非基因機制來誘導VSMCs的遷移[20]，也有研究認為脫氫表雄酮可抑制血小板源性生長因子的作用，從而減少VSMCs的增殖[21]，抑制動脈粥樣硬化的進程。

2.7 雄激素與其他 研究發(fā)現(xiàn)，雄激素與年齡增長引起的骨質(zhì)疏松密切相關，合并骨質(zhì)疏松的患者多數(shù)伴有雄激素水平降低，在性腺功能減退的大鼠睪酮替代治療可有效刺激骨頭和肌肉生長[22]，改善骨質(zhì)疏松。目前越來越多的研究認為骨質(zhì)疏松是動脈粥樣硬化的危險因素，骨質(zhì)疏松嚴重程度與血管鈣化的嚴重程度呈正相關。眾多學者認為骨質(zhì)疏松和動脈粥樣硬化有著共同的發(fā)病機制[23]，動脈粥樣硬化和鈣化的發(fā)生常伴隨骨密度減少，骨質(zhì)疏松的婦女動脈鈣化增加[24]。其機制可能是骨質(zhì)疏松致鈣離子在骨骼中沉積減少，血鈣升高，進入細胞內(nèi)的鈣離子增加，可引起血管平滑肌收縮、血壓升高等；同時鈣離子沉積在血管壁內(nèi)膜，加速血管壁的粥樣硬化與鈣化，血管順應性降低[25]。因此，在加強干預和控制傳統(tǒng)動脈粥樣硬化危險因素的同時，也應注重骨質(zhì)疏松的篩查與預防。

3 小結和展望

隨著當今飲食結構、生活方式的改變及人口老齡化，動脈粥樣硬化已成為全球最常見的慢性病之一，嚴重影響人類的身體健康及生活質(zhì)量。國內(nèi)外學者對雄激素及動脈粥樣硬化的研究逐步深入，發(fā)現(xiàn)雄激素存在多種生物學效應，除維持生殖系統(tǒng)功能外，還與人體多種代謝性疾病相關，其可通過多種機制影響動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展，但由于目前對雄激素與動脈粥樣硬化的研究多數(shù)是從流行病學或動物實驗推測，且尚存在一些爭議，其確切機制仍有待進一步研究?，F(xiàn)臨床上雄激素替代療法多用于生殖系統(tǒng)疾病的輔助治療，也有對肥胖、老化、骨質(zhì)疏松、腫瘤甚至心血管疾病治療方面的研究，但結論尚不成熟、沒有統(tǒng)一定論，且其引發(fā)的不良反應也不少，離真正的臨床應用還有待進一步研究探討。雄激素替代療法的臨床適應證及禁忌證、最佳治療時機、藥物劑型、用藥劑量、周期、安全性、臨床效應、優(yōu)缺點等問題尚待深入探討，為今后雄激素的臨床應用提供更為確切的指導意義。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.14.016

:A

:1009-5519（2015）14-2136-03

2015-02-15）

劉琴（1987-），女，重慶忠縣人，碩士研究生，主要從事老年心血管疾病研究工作；E-mail：liuqincq@163.com。

陳慶偉（E-mail：chenqwcq@163.com）。