何 雪綜述，鐘 清審校

（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院腎內科，重慶400016）

肺動脈高壓在慢性腎臟病中的研究進展

何 雪綜述，鐘 清審校

（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院腎內科，重慶400016）

高血壓，肺性肺動脈高壓；慢性??；腎臟疾病，終末期腎病；腎透析；腎移植；綜述

肺動脈高壓（PH）是由多種因素、多機制引起的肺血管結構和（或）功能改變，以肺動脈壓力和肺血管阻力升高為特點的一組臨床病理生理綜合征，最終可導致右心功能衰竭，病情進展快，治療效果不佳，預后差。Yigla等[1]首次報道，維持性血液透析（MHD）患者PH的發(fā)病率為39.7%，隨訪3年，病死率高達30.4%，而未合并PH的MHD患者病死率僅為8.5%，PH被認為是終末期腎病（ESRD）患者死亡的獨立危險因素，相當于長期嚴重心臟病患者的死亡風險[2]。隨著對該病認識的逐漸深入，ESRD甚至慢性腎臟病（CKD）患者并發(fā)PH的情況尚未受到廣泛關注和重視。本文就國內外關于PH在CKD患者中的研究進展作一綜述，旨在提高臨床工作者對該病的認識，以盡早診斷和治療，延緩病情進展。

1 流行病學資料

根據(jù)Fruchter等[3]的統(tǒng)計，在導致PH發(fā)生的病因中，MHD（13.0%）占第3位，僅次于慢性呼吸系統(tǒng)疾病（31.0%）和膠原血管?。?9.0%）。Yigla等[1]隨訪了58例CKD患者，排除慢性呼吸系統(tǒng)疾病、膠原血管病及其他可能導致繼發(fā)性PH因素，其中檢出PH[肺動脈壓（PAP）＞35 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）]者有23例（39.7%），5例腹膜透析（PD）患者中無合并PH者，12例未透析的CKD患者僅有1例（8.0%）并發(fā)PH。Havlucu等[4]的一項前瞻性研究納入48例慢性腎功能衰竭（CRF）患者，包括25例MHD患者和23例透析前患者，至少隨訪6個月后，發(fā)現(xiàn)前者中有56.0%并發(fā)PH，而后者則占39.1%。在Kumbar等[2]研究中MHD患者的PH發(fā)生率為42.0%，隨訪期間有60.0%合并PH的患者死亡，而無PH者病死率為38.0%，提示PH可能影響了MHD患者的生存率。Pabts等[5]研究結果顯示，62例CRF患者中，通過右心導管測得透析前PH發(fā)生率高達77.0%，接近MHD患者（78.0%），提示在CKD及ESRD患者中PH的發(fā)生率是驚人的。

2 發(fā)病機制

正常情況下人的肺循環(huán)有巨大的儲備能力，通過舒張和激活不常用的毛細血管床，能夠適應心輸出量增加帶來的肺血流量增多。只有當肺血管數(shù)量明顯減少和（或）肺血管舒張功能受損的情況下才會出現(xiàn)PAP升高、肺血管阻力增加。雖然ESRD合并PH的研究報道越來越多，但發(fā)病機制仍不十分明了。下面就近年來研究機制作一簡單總結。

2.1 內皮功能障礙 既往研究結果表明，ESRD甚至CKD患者長期處于慢性微炎癥狀態(tài)。Swaninathan等[6]研究發(fā)現(xiàn)，CKD及ESRD患者中炎癥因子（白介素-12、干擾素-γ、腫瘤壞死因子-α等）、細胞因子（血小板源性生長因子、趨化因子、血管內皮黏附因子等）明顯增多，而體內增多的炎癥介質可觸發(fā)氧化應激反應，形成惡性循環(huán)，進一步損傷內皮細胞導致血管收縮、平滑肌細胞增生、血管管腔狹窄等病理改變。Oygar等[7]發(fā)現(xiàn)由糖尿病腎病進展為ESRD患者較其他病因者PH發(fā)生率更高，可能是因為糖尿病患者存在明確的血管病變、血管內皮損害。肺血管內皮功能障礙還表現(xiàn)為血管活性物質改變，即血管內皮舒張因子（內源性NO、前列環(huán)素等減少）和收縮因子[內皮素-1（ET-1）、血栓素A2等增多]失衡[8]，后者可直接導致肺血管收縮、張力增加、肺血管阻力增加，最終發(fā)展為PH。尿毒癥除了伴隨有慢性炎癥，其本身也是導致PH不可忽視的因素，Yigla等[1]報道 5例PH患者在成功腎移植術后，PAP顯著下降；其他研究證實了腎移植術后可以逆轉，至少改善PH，這可能與ESRD患者長期處于缺氧狀態(tài)，發(fā)生酸中毒有關[9]。尿毒癥毒素也可直接影響內皮祖細胞活化、增殖及其釋放，導致內皮細胞增生欠佳，致其功能恢復障礙[10]。因此尿毒癥毒素聚集、炎癥因子增多及血管活性物質失衡，共同導致肺血管內皮功能障礙，肺血管平滑肌增生、管腔變窄、順應性下降，是PH發(fā)生發(fā)展中最為重要的原因。

2.2 動靜脈內瘺（AVF） AVF是維持ESRD患者生存的重要生命通道之一，在MHD治療中占有重要位置。AVF的存在使動脈血向靜脈血分流，增加的回心血量導致心輸出量增加、肺血流量增多，是并發(fā)PH的重要基礎。研究表明，AVF成形術后可短暫增加PAP，但隨著透析時間的延長，PAP會進行性升高[4，11]，嚴重的內瘺分流可致頑固性右心力衰竭的發(fā)生。有研究表明，MHD患者中，AVF血流量及內瘺持續(xù)時間與PH的嚴重程度呈正相關[12]，且關閉內瘺后PAP顯著下降[1]，可有效緩解頑固性右心力衰竭，部分解釋了MHD患者PH發(fā)生率高于PD患者的原因。然而，Unal等[13]在2010年的一項前瞻性研究表明內瘺血流量大小與PH發(fā)生并無明顯關聯(lián)。Casas-Aparicio等[14]研究表明，成功腎移植術后，無論是否關閉AVF，都能降低PH的發(fā)生率[14]?？傊?，目前的研究尚不一致，AVF是否會導致PH發(fā)生值得進一步探討，作者認為一個標準大小的AVF口徑及血流量可能對控制PH有一定幫助。

2.3 肺血管鈣化 既往有動物實驗證明，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進會增加肺血管阻力，Kumbar等[2]研究也表明PH的發(fā)生與甲狀旁腺激素（PTH）水平及鈣磷乘積水平升高密切相關。有研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)MHD患者肺組織異常濃聚99Tc，提示MHD患者中普遍存在肺血管鈣化，推測與ERSD患者繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進、PTH升高有關，但研究結果最終表示PTH水平與PH無關[15]。其他研究也得出類似結果[16-17]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，ESRD患者血清中PTH及鈣磷乘積水平明顯，并伴廣泛的支氣管、肺及肺血管轉移性鈣化。雖然絕大部分研究結果表明PTH水平升高與PH的發(fā)生無明顯相關性，但不能否認PTH升高與彌漫性肺血管鈣化、肺血管僵硬度增加及血管順應性下降之間的關聯(lián)[13]，因此，研究認為肺血管鈣化是PH發(fā)展的基礎。

2.4 微型氣泡機制 微型氣泡一般在體外管路及設備的準備和使用過程中產(chǎn)生，普遍存在于各種介入性檢查及治療中。MHD是一個反復的介入性治療過程，使患者暴露在大量微型氣泡中[18]，盡管透析技術不斷改進，透析機不斷升級，仍沒有辦法完全避免透析過程中微型氣泡的產(chǎn)生，這些微型氣泡會栓塞肺微小動脈，引發(fā)炎性反應，激活補體[19]。在動物模型中證實，反復空氣栓塞可導致肺血管平滑肌增生、肺血管結構改變，導致持續(xù)性PAP升高、肺血管阻力增加，最終發(fā)展為PH[20]。

2.5 透析膜的影響 先前研究發(fā)現(xiàn)透析所用膜的生物相容性與補體、中性粒細胞、單核細胞及血小板的激活明顯相關，可引起MHD患者出現(xiàn)明顯的氣道收縮、呼氣峰值及氧分壓下降，這也是MHD患者中PH發(fā)生率高于PD的另一個原因[21]。Kiykim等[22]最新一項研究納入74例無心肺疾患且通過中心靜脈導管透析的MHD患者，所有受試者在透析前后均使用同一超聲心動圖評估PAP情況，結果表明，使用聚砜透析膜透析者MHD后PAP下降顯著，而使用醋酸纖維透析膜者透析前后PAP變化不明顯，即透析膜的生物相容性可能參與PH發(fā)展。

2.6 睡眠呼吸障礙 睡眠呼吸暫停是CKD患者并發(fā)PH的另一個高危因素。發(fā)作性夜間缺氧是睡眠呼吸暫停最為關鍵的病理生理機制，在CKD患者中普遍存在[23]。有研究在動物模型中證實，睡眠呼吸暫停引起的夜間缺氧是PH發(fā)生強有力的觸發(fā)因素，低氧血癥激活交感神經(jīng)系統(tǒng)導致肺血管壓力增加，逐漸發(fā)展為PH；而且值得注意的是，這類患者體內不對稱二甲基精氨酸水平明顯升高，后者為內源性NO合酶競爭性抑制劑，存在強烈的潛在血管收縮能力，與血管收縮性物質協(xié)同刺激內皮細胞，引起內皮細胞功能障礙，經(jīng)觀察發(fā)現(xiàn)二者通過相同的病理途徑致病[8]。

3 診 斷

ESRD患者中PH起病隱匿，早期無明顯癥狀，臨床癥狀無特異性，病因涉及廣泛，如果臨床醫(yī)生診斷意識不高，容易漏診和誤診。PH威脅著不少CKD尤其是MHD患者的生命安全，因此早期診斷、及時治療顯得尤為重要，超聲心動圖被廣泛應用于ESRD患者PH的篩查中，Hammerstingl等[24]對155例MHD患者行右心導管及多普勒超聲心動圖雙重檢查，結果顯示后者評估PH的敏感性為33.3%，特異性為100.0%（PAP＞30 mm Hg），表示多普勒超聲心動圖可作為PH患者篩查的常規(guī)檢查。

PH診斷的“金標準”為海平面下，右心導管測得靜息狀態(tài)下平均PAP大于等于25 mm Hg，同時右心導管檢查也是評估PH必不可少的檢查手段。由于該項檢查為有創(chuàng)性操作，存在風險大、檢查費用高、患者難以接受等條件的限制，研究中極少采用[5]。

對于同時合并肺動脈瓣狹窄及肺動脈流出道梗阻時，可采用多普勒超聲心動圖測量三尖瓣最大反流法評估PAP，目前國際推薦超聲心動圖診斷PH的標準為PAP≥40 mm Hg，而研究中超聲心動圖的診斷標準包括：PAP>30/35/40 mm Hg[5，16，21]，因此尚需更多超聲心動圖與右心導管檢查結合的研究以修訂超聲心動圖診斷PH的標準。需要注意的是，為了避免容量負荷對檢測結果的影響，絕大部分研究在透析后1～24 h內行超聲檢查[15，16，21]，此時間段跨度大，還需進一步研究探索最佳檢測時機。

4 治 療

PH是常見的ESRD患者心血管并發(fā)癥，治療轉歸及預后不盡如人意。對于繼發(fā)于ESRD的PH患者，目前尚無明確的統(tǒng)一治療方案。對于治療PH的有效藥物，目前尚缺乏足夠的臨床依據(jù)。

4.1 ET-1受體拮抗劑 在PH發(fā)生后，血漿循環(huán)中ET-1水平升高，ET受體表達異常。ET-1受體抑制劑通過阻斷ET-1與ET受體的結合，抑制ET-1發(fā)揮作用，達到改善血管內皮功能、預防及逆轉肺血管重塑。代表藥物為波生坦，是第一個口服的非選擇性ET受體拮抗劑，國外隨機臨床藥物試驗證明波生坦能降低肺血管阻力、緩解PH患者的癥狀、改善活動耐力，延緩病情變化[25]。Yamanaka等[26]研究表明，ESRD并發(fā)PH患者服用波生坦12個月后，PAP從48 mm Hg下降至27 mm Hg，應用于ESRD患者中無需減量使用[26]。

4.2 前列環(huán)素類 前列環(huán)素是肺血管內皮細胞分泌的一種重要的舒血管因子，在PH患者肺血管內皮細胞中前列環(huán)素的合成和代謝降低，血液和尿液中前列環(huán)素減少，因此補充外源性前列環(huán)素類似物被證明在治療PH上是有效的，能改善患者運動耐量及癥狀，穩(wěn)定血流動力學[27]。這類藥物的出現(xiàn)，為PH患者的治療帶來了突破性進展。目前臨床上使用的前列環(huán)素類似物包括：持續(xù)靜脈滴注的依前列醇、霧化吸入的伊洛前列環(huán)素、皮下注射的曲前列環(huán)素及口服的貝前列環(huán)素[28]。

4.3 5型磷酸二酯酶（PDE-5）抑制劑 環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）具有調節(jié)血管張力、抑制血管平滑肌細胞生長的作用，PDE-5抑制劑能抑制PDE-5對cGMP的降解作用，增加cGMP含量，從而促進血管舒張，降低PAP，通過抑制血管平滑肌生長，逆轉血管重塑[28]。代表藥物包括：西地那非、他達那非、伐地那非等。Galiè等[29]隨訪PH患者12周，研究結果提示西地那非治療組患者活動耐量均明顯提高，平均PAP和肺血管阻力均顯著降低，長期治療有利于病情穩(wěn)定。

4.4 腎移植 腎移植被認為是ESRD患者恢復腎功能的金標準，且被稱為是PH治療的特效方案。Simmons等[30]報道腎移植術后2個月內體內促炎性細胞因子及氧化應激相關指標可恢復到健康人水平，隨著尿毒癥毒素被排出體外，體內炎性反應終止、內皮功能逐漸恢復。目前研究一致報道ESRD合并PH患者腎移植成功后PAP有明顯下降，絕大部分得到逆轉，因此有學者建議將并發(fā)嚴重PH作為ESRD患者腎移植的另一個臨床適應證[1，12，22]。

綜上所述，ESRD患者中PH的發(fā)生率高，多因素、多機制共同參與PH的發(fā)生，部分因素是目前的醫(yī)療水平無法避免的，如微型氣泡的產(chǎn)生。目前多普勒超聲心動圖診斷PH中標準不完全統(tǒng)一，其結果與右心導管檢查不完全一致，還需大量研究反復核定2種檢查結果，制訂超聲心動圖的統(tǒng)一診斷標準。對于PH治療，雖有新藥不斷出現(xiàn)，但臨床治療有效性及安全性證據(jù)尚不充分，需要進一步臨床實踐證實。

[1]Yigla M，Nakhoul F，Sabag A，et al.Pulmonary hypertension in patients with end-stage renal disease[J].Chest，2003，123（5）：1577-1582.

[2]Kumbar L，F(xiàn)ein PA，Rafiq MA，et al.Pulmonary hypertension in peritoneal dialysis patients[J].Adv Perit Dial，2007，23：127-131.

[3]Fruchter O，Yigla M.Underlying aetiology of pulmonary hypertension in 191 patients：a single centre experience[J].Respirology，2008，13（6）：825-831.

[4]Havlucu Y，Kursat S，Ekmekci C，et al.Pulmonary hypertension in patients with chronic renal failure[J].Respiration，2007，74（5）：503-510.

[5]Pabst S，Hammerstingl C，Hundt F，et al.Pulmonary hypertension in patients with chronic kidney disease on dialysis and without dialysis：results of the PEPPER-study[J].PLoS One，2012，7（4）：e35310.

[6]Swaminathan S，Shah SV.Novel inflammatory mechanisms of accelerated atherosclerosis in kidney disease[J].Kidney Int，2011，80（5）：453-463.

[7]Oygar DD，Zekican G.Pulmonary hypertension in dialysis patients[J].Renal failure，2012，34（7）：840-844.

[8]Bolignano D，Rastelli S，Agarwal R，et al.Pulmonary hypertension in CKD[J]. Am J Kidney Dis，2013，61（4）：612-622.

[9]Reddy YN，Lunawat D，Abraham G，et al.Progressive pulmonary hypertension：another criterion for expeditious renal transplantation[J].Saudi J Kidney Dis Transpl，2013，24（5）：925-929.

[10]Jourde-Chiche N，Dou L，Sabatier F，et al.Levels of circulating endothelial progenitor cells are related to uremic toxins and vascular injury in hemodialysis patients[J].J Thromb Haemost，2009，7（9）：1576-1584.

[11]Fabbian F，Cantelli S，Molino C，et al.Pulmonary hypertension in dialysis patients：a cross-sectional italian study[J].Int J Nephrol，2010，2011：283475.

[12]Mukhtar KN，Mohkumuddin S，Mahmood SN.Frequency of pulmonary hypertension in hemodialysis patients[J].Pak J Med Sci，2014，30（6）：1319-1322.

[13]Unal A，Tasdemir K，Oymak S，et al.The long-term effects of arteriovenous fistula creation on the development of pulmonary hypertension in hemodialysis patients[J].Hemodial Int，2010，14（4）：398-402.

[14]Casas-Aparicio G，Castillo-Martínez L，Orea-Tejeda A，et al.The effect of successful kidney transplantation on ventricular dysfunction and pulmonary hypertension[J].Transplant Proc，2010，42（9）：3524-3528.

[15]Unal A，Duran M，Tasdemir K，et al.Does arterio-venous fistula creation affects development of pulmonary hypertension in hemodialysis patients?[J]. Ren Fail，2013，35（3）：344-351.

[16]Agarwal R.Prevalence，determinants and prognosis of pulmonary hypertension among hemodialysis patients[J].Nephrol Dial Transplant，2012，27（10）：3908-3914.

[17]Li Z，Liu S，Liang X，et al.Pulmonary hypertension as an independent predictor of cardiovascular mortality and events in hemodialysis patients[J]. Int Urol Nephrol，2014，46（1）：141-149.

[18]Stegmayr B，Br?nnstr?m T，F(xiàn)orsberg U，et al.Microbubbles of air may occur in the organs of hemodialysis patients[J].ASAIO J，2012，58（2）：177-179. [19]Barak M，Nakhoul F，Katz Y.Pathophysiology and clinical implications of microbubbles during hemodialysis[J].Semin Dial，2008，21（3）：232-238.

[20]Perkett EA，Brigham KL，Meyrick B.Continuous air embolization into sheep causes sustained pulmonary hypertension and increased pulmonary vasoreactivity[J].Am J Pathol，1988，132（3）：444-454.

[21]Alhamad EH，Al-Ghonaim M，Alfaleh HF，et al.Pulmonary hypertension in end-stage renal disease and post renal transplantation patients[J].J Thorac Dis，2014，6（6）：606-616.

[22]Kiykim AA，Horoz M，Ozcan T，et al.Pulmonary hypertension in hemodialysis patients without arteriovenous fistula：the effect of dialyzer composition[J].Ren Fail，2010，32（10）：1148-1152.

[23]Sakaguchi Y，Shoji T，Kawabata H，et al.High prevalence of obstructive sleep apnea and its association with renal function among nondialysis chronic kidney disease patients in Japan：a cross-sectional study[J].Clin J Am Soc Nephrol，2011，6（5）：995-1000.

[24]Hammerstingl C，Schueler R，Bors L，et al.Diagnostic value of echocardiography in the diagnosis of pulmonary hypertension[J].PLoS One，2012，7（6）：e38519.

[25]Galiè N，Rubin LJ，Hoeper M，et al.Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan（EARLY study）：a double-blind，randomised controlled trial[J].Lancet，2008，371（9630）：2093-2100.

[26]Yamanaka A，Tasaki H，Suzuki Y，et al.Bosentan improved syncope in a hemodialysis patient with pulmonary hypertension and mild aortic stenosis[J].Int Heart J，2006，47（6）：911-917.

[27]Strauss WL，Edelman JD.Prostanoid therapy for pulmonary arterial hypertension[J].Clin Chest Med，2007，28（1）：127-142.

[28]余荷，梁宗安.肺動脈高壓的藥物治療新進展[J].現(xiàn)代預防醫(yī)學，2012，39（9）：2294-2904.

[29]Galiè N，Ghofrani HA，Torbicki A，et al.Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension[J].N Engl J Med，2005，353（20）：2148-2157.

[30]Simmons EM，Langone A，Sezer MT，et al.Effect of renal transplantation on biomarkers of inflammation and oxidative stress in end-stage renal disease patients[J].Transplantation，2005，79（8）：914-919.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.14.015

:A

:1009-5519（2015）14-2133-03

2015-03-20）

何雪（1990-），女，重慶永川人，在讀碩士研究生，主要從事慢性腎臟病的治療工作；E-mail：hxsunshine90@163.com。

鐘清（E-mail：zqdm2009@163.com）。