陸建國綜述，俞 松審校（遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，貴州遵義563000）

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是1991年從酵母中分離出的一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是多條信號通路的關(guān)鍵蛋白分子，在體內(nèi)參與多種細(xì)胞增殖、分化、自噬、凋亡及周期調(diào)控，是近年來在腫瘤領(lǐng)域的研究熱點并已取得很大進展。本文就其與常見腫瘤的關(guān)系作一綜述。

1 mTOR及其信號通路

1.1 mTOR mTOR屬于磷脂酰肌醇激酶相關(guān)激酶（PIKK）家族，是PI3K/Akt信號通路下游重要的效應(yīng)分子，根據(jù)與其結(jié)合的物質(zhì)不同在體內(nèi)主要以兩種高度同源（70%）的復(fù)合體形式存在，即 mTORC1和 mTORC2。mTOR 與 raptor、deptor、PRAS40 和 mLST8/GβL 等構(gòu)成mTORC1，不同形式的mTOR可能產(chǎn)生不同的生理作用。Lai等[1]報道，在結(jié)直腸癌患者中，deptor的表達(dá)量與mTORC1的活性具有負(fù)相關(guān)性，即deptor表達(dá)量較高的患者，mTORC1活性較低，表現(xiàn)出較低的腫瘤惡性程度和轉(zhuǎn)移率。而在多發(fā)性骨髓瘤中，deptor與mTORC2含量同時增多[2]，因而各種物質(zhì)的檢測可能作為臨床疾病的預(yù)后評估等指標(biāo)。在mTORC2中以PRAS40替代raptor，同時也含有 mTOR、mLST8/GβL、rictor、mSin1 和 protor等重要分子，形成復(fù)合體[3-4]，對雷帕霉素抑制作用敏感的主要是mTORC1，可被快速抑制，而mTORC2需要雷帕霉素較長時間作用才能影響其活性[5]。

1.2 信號通路 mTOR的信號通路主要有兩條，一條是PI3K/Akt/mTOR促存活通路，該通路與細(xì)胞增殖及腫瘤血管形成密切相關(guān)，包含3個關(guān)鍵蛋白分子，即PI3K、Akt、mTOR。另一條是 LKB1/AMPK/mTOR 信號通路，抑癌基因LKB1通過磷酸化磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK）激活A(yù)MPK，進而實現(xiàn)對mTOR的負(fù)性調(diào)控。

1.2.1 PI3K的結(jié)構(gòu)和功能 PI3K屬于磷脂酰肌醇3-激酶（PI3Ks）蛋白家族，因結(jié)構(gòu)和功能的差異又分為PI3K1、PI3K2和PI3K3亞型，在參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡、藥物抵抗以及葡萄糖轉(zhuǎn)運等方面發(fā)揮重要作用[6]。其中研究較為深入的是PI3K1，其是PI3K的同源二聚體，含有一個調(diào)節(jié)亞基（p110）和一個催化亞基（p85），調(diào)節(jié)亞基有SH2和SH3 2個結(jié)構(gòu)域，可與相應(yīng)的靶蛋白結(jié)合發(fā)揮作用。PI3K可進一步細(xì)分為2個亞綱：IA（PI3Kα，β和δ）及IB（PI3Kγ），IA類可被酪氨酸蛋白激酶受體激活，IB類則可被G蛋白偶聯(lián)受體激活[7-8]，在多種癌癥的發(fā)生發(fā)展中都有PI3K的異?；罨＠?，乳腺癌患者中PI3K-p110的高表達(dá)往往預(yù)示著較低的存活率[9]，PI的肌醇環(huán)上有5個可磷酸化的位點，其中第4、5位點可被多種激酶磷酸化，因而這2個位點是發(fā)生磷酸化修飾的重要部位。細(xì)胞因子如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）等都能激活PI3K。這始于對生長因子受體酪氨酸蛋白激酶（RTK）的激活，酪氨酸殘基發(fā)生自磷酸化，隨即PI3K被招募至細(xì)胞膜上使催化亞基激活，快速導(dǎo)致 PI-4，5-P2轉(zhuǎn)化為胞內(nèi)信使 PI-3，4，5-P3，PIP3招募一些含有PH結(jié)構(gòu)域的信號蛋白到細(xì)胞膜上，包括3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶-1（PDK1）和Akt/蛋白激酶B（PKB）等多種信號蛋白，序貫活化下游信號分子，參與調(diào)控細(xì)胞生長、凋亡等，Akt/PKB信號通路的激活能夠抑制促凋亡因子如 Bad、Procaspase-9、Fas配體（FasL）的表達(dá)；抑制糖原合成酶激酶-3（GSK-3），影響葡萄糖代謝和細(xì)胞蛋白合成等[7]。

1.2.2 Akt的結(jié)構(gòu)和功能 Akt激酶屬于AGC激酶家族成員之一，因其結(jié)構(gòu)中催化亞基的90%與PKA、PKC相似，故又被稱PKB，其本質(zhì)是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，相對分子質(zhì)量為60×103[10-11]。與AMP/GMP激酶等密切相關(guān)，由3個結(jié)構(gòu)域組成，分別是含PH結(jié)構(gòu)域的N端調(diào)節(jié)區(qū)、中間激酶催化區(qū)及含有疏水模體的C端延長區(qū)，人體內(nèi)多種蛋白均含有PH結(jié)構(gòu)區(qū)域，以保證與細(xì)胞膜上 PI-3、4-P2或 PI-3，4，5-P3相結(jié)合，且不同時間、不同位置的結(jié)合將有不同的蛋白活性和功能。細(xì)胞受到外界因子刺激時Akt的T308和S473位點會發(fā)生磷酸化而激活，活化后的Akt轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核、線粒體等多種細(xì)胞組分中，并對其底物進行調(diào)節(jié)，Akt能影響多種凋亡相關(guān)因子，調(diào)控細(xì)胞生長和凋亡，是PI3K/Akt/mTOR信號軸中重要的極其關(guān)鍵的蛋白分子[12]。

1.2.3 LKB1 人LKB1基因又稱Serine-Threonine11、STK11，廣泛分布于人體多種組織內(nèi)，編碼LKB1蛋白，相對分子質(zhì)量為50×103，位于人第19號染色體短臂，含有10個外顯子，其中9個具有編碼蛋白功能，由三大區(qū)域組成，分別是：C端調(diào)節(jié)域、N端調(diào)節(jié)域和激酶區(qū)域，在人體多種腫瘤中均發(fā)現(xiàn)某區(qū)域的突變或者異常表達(dá)，并且與Peutz-Jeghers綜合征的發(fā)病密切相關(guān)[13-15]。Zhu等[16]以Wistar-Kyoto鼠為研究對象，發(fā)現(xiàn)LKB1/AMPK/p70S6K信號通路可能參與心肌蛋白的合成，與左心室肥大發(fā)病相關(guān)。LKB1成為近年來腫瘤領(lǐng)域的研究熱點，還因其在腫瘤細(xì)胞增殖方面也發(fā)揮重要作用。Liang等[17]在研究LKB1信號通路時發(fā)現(xiàn)，沉默LKB1基因可能通過抑制p53、p16信號途徑加速細(xì)胞周期進程，促進細(xì)胞增殖；相反，外源性激活LKB1/AMPK信號途徑則會使細(xì)胞周期阻滯在G1期，同時伴隨細(xì)胞周期素cyclin D1、cyclin D3的下調(diào)，以及抑癌基因p53、p16和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p21的上調(diào)。LKB1至少包含13種AMPK家族潛在底物，如AMPK、腦特異性激酶（BRSK）和鹽誘導(dǎo)激酶（SIK）等[18]。雖然細(xì)胞內(nèi)大多數(shù)LKB1存在于細(xì)胞核、少數(shù)存在于細(xì)胞質(zhì)，但只有細(xì)胞質(zhì)中的成分才有活性，因為LKB1激活A(yù)MPK需要2個細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的銜接蛋白STE20相關(guān)受體蛋白（STRAD）和鼠蛋白25（MO25）才能展示潛在的AMPK活性，而STRAD僅存在于細(xì)胞質(zhì)[19]。MO25（α或β）綁定于STRAD使STRADLKB1復(fù)合體更加牢固[20]，三者一起構(gòu)成的復(fù)合體LKB1-STRADα-MO25α磷酸化AMPKα亞基的Thr172位點[21]，LKB1活性的調(diào)節(jié)可通過多位點的磷酸化，如Ser31、Ser325、Thr336、Thr366 和 Ser428[22]，故相應(yīng)位點的基因突變也會影響LKB1磷酸化而影響其活性。

1.2.4 AMPK AMPK即AMP依賴的蛋白激酶，是生物能量代謝調(diào)節(jié)的關(guān)鍵分子，由α催化亞基，β、γ調(diào)節(jié)亞基組成的異源三聚體，能被細(xì)胞壓力、激素等多種因素激活，也是LKB1的直接底物，LKB1通過促進AMPK α亞基上Thr172位點的磷酸化，增強AMPK的磷酸化水平，從而使AMPK激活。AMPK是一個重要的能量轉(zhuǎn)換器，通過感受ATP/AMP比例來調(diào)節(jié)細(xì)胞能量狀態(tài)，直接或間接調(diào)節(jié)mTORC1活性，在抗腫瘤、抗感染、預(yù)激綜合征等中發(fā)揮重要作用[23]。Xu等[24]通過激活A(yù)MPK達(dá)到抑制mTOR介導(dǎo)的信號通路，促進神經(jīng)元細(xì)胞凋亡。新近研究顯示，哺乳動物體內(nèi)激活鈣調(diào)素依賴蛋白激酶的激酶（CaMKKβ）高表達(dá)時AMPK活性增加，利用RNA干擾或者藥物抑制CaMKKβ表達(dá)時，AMPK活性可顯著降低，故推測AMPK可能存在另一個上游分子CaMKKβ[25]，但目前尚不清楚是否和mTOR一起參與腫瘤信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)。

1.2.5 mTOR及其下游分子 mTOR的相對分子質(zhì)量為289×103，在分子結(jié)構(gòu)上從氨基端到羧基端依次含HEAT重復(fù)序列，F(xiàn)AT、FRB、激酶區(qū)和末端的FATC區(qū)域，其本質(zhì)是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，由于進化相對保守，故可以對多種外界刺激，如胰島素、氨基酸、葡萄糖、生長因子等產(chǎn)生應(yīng)答，在細(xì)胞生長和增殖方面發(fā)揮重要作用。其作用通過調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)翻譯產(chǎn)生，mTORC1經(jīng)典的下游分子是P70核糖體S6激酶（P70S6K）和真核生物轉(zhuǎn)錄起始因子結(jié)合蛋白（4E-BP1），P70S6K 含有 Thr229、Thr389等多個磷酸化位點，mTOR可磷酸化Thr389激活P70S6K，進一步促使具有5′TOP結(jié)構(gòu)的mRNA翻譯成核糖體；真核生物轉(zhuǎn)錄起始因子-4E（eIF4E）與轉(zhuǎn)錄起始因子結(jié)合蛋白結(jié)合后活性降低，此時依賴于eIF-4E的蛋白質(zhì)合成將被抑制，mTOR可活化4E-BP1，使二者分離，解除抑制作用，故mTOR主要通過上述兩條途徑增加蛋白質(zhì)翻譯及合成。

1.2.6 mTOR負(fù)性調(diào)節(jié)結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）TSC是一種常染色體顯性遺傳綜合征，其發(fā)病對神經(jīng)、心血管、泌尿等多系統(tǒng)造成嚴(yán)重?fù)p害，多數(shù)該病患者可檢測到突變的TSC1或TSC2基因，TSC1和TSC2基因分別編碼錯構(gòu)素（hamartin蛋白）、馬鈴薯球蛋白（tuberin蛋白），二者常以二聚體形式存在，對mTOR具有抑制作用，原因是該復(fù)合物可以抑制mTOR活化所必需的刺激蛋白小GTP酶 Rheb，促使 Rheb-GTP向 Rheb-GDP轉(zhuǎn)換[26]，進而間接作用于mTOR。相反，當(dāng)上游Akt信號被激活時可使TSC-2的Ser939和Thr146位點磷酸化，廢除其抑制作用，激活mTOR。另一個抑制因子是人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因（PTEN），定位于10q23.3，該基因的蛋白產(chǎn)物含有與骨架張力蛋白tenasin、輔助蛋白auxilin同源的區(qū)域，而且含有一酪蛋白磷酸酶而得名。PTEN有多種生物學(xué)功能，其編碼的蛋白產(chǎn)物促使PIP3脫磷酸轉(zhuǎn)換為PIP2，進而不能活化下游分子，可阻止細(xì)胞分裂，調(diào)控細(xì)胞周期，誘導(dǎo)凋亡等，是近年來腫瘤診斷、治療和預(yù)后評價指標(biāo)之一。相關(guān)Meta分析顯示，PTEN的表達(dá)缺失或者下游抑制組分的表達(dá)上調(diào)都將導(dǎo)致細(xì)胞惡性增殖[27]。國內(nèi)外學(xué)者對mTOR信號通路進行了大量研究，目前大多數(shù)學(xué)者致力于mTORC1的研究，包括mTORC1促進肝細(xì)胞分化[28]、給予抑制劑雷帕霉素能夠抑制成骨細(xì)胞活化等[29]；而mTORC2由于發(fā)現(xiàn)相對較晚，其研究尚處于初步階段。Huang等[30]在對mTORC2的研究中，通過敲除小鼠胚胎成纖維細(xì)胞TSC1或TSC2，以及沉默Hela細(xì)胞TSC2，發(fā)現(xiàn)mTORC2活性顯著下降，推測TSC1-TSC2復(fù)合體可以與mTORC2結(jié)合并增加其活性。此外，Sangyeul等[31]檢測了結(jié)節(jié)硬化癥患者組織中mTOR、P-mTOR、ERK、MEK 等含量，結(jié)果顯示，p-ERK、p-Mek在室管膜下巨細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤（SEGA）均有高表達(dá)，而正常組織則不然，并且推斷ERK信號通路可能通過轉(zhuǎn)錄后抑制TSC功能，故mTOR尚可能被有絲分裂通路Ras/MEK/ERK激活。

2 mTOR信號通路與腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移

腫瘤血管形成是一個極其復(fù)雜的過程，其主要機制是血管生成因子和生成抑制因子失衡的結(jié)果，mTOR信號通路可以增加缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）的表達(dá)，后者進一步趨化VEGF的合成，導(dǎo)致新生血管合成。而在多種腫瘤中均存在mTOR的過度表達(dá)，如垂體瘤[32]、胃癌[33]、宮頸癌[34]、肺癌[35]等。進一步研究發(fā)現(xiàn)，晚期肺癌中PTEN的表達(dá)量低于早期，癌組織低于癌旁組織，可見腫瘤抑制基因PTEN在肺癌發(fā)病中發(fā)揮重要作用。非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株體外實驗顯示，人乳頭瘤病毒16型可能激活PI3K/Akt信號通路，誘導(dǎo)HIF-1α、VEGF和IL-8等促血管生成因子的表達(dá)[36]。因此，mTOR信號通路抑制劑的靶向抗血管生成作用在腫瘤治療領(lǐng)域具有廣闊前景[37]，也成為繼腫瘤放療、化療、手術(shù)治療的一大突破。這與Zhang等[38]以mTOR靶向抑制聯(lián)合抗雄激素治療前列腺癌，其抗腫瘤效應(yīng)大于單一用藥的研究結(jié)果一致。腫瘤轉(zhuǎn)移是腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中最危險的階段，也是區(qū)分良惡性腫瘤的確切標(biāo)準(zhǔn)。有報道稱超過半數(shù)以上晚期胃癌患者具有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[39]。近期研究顯示，胃癌轉(zhuǎn)移患者淋巴結(jié)中p-Akt的表達(dá)高于早期胃癌[40]，Ye等[41]通過靶向抑制PI3K信號途徑，達(dá)到下調(diào)增殖細(xì)胞核抗原Ki-67和基質(zhì)金屬蛋白酶2的表達(dá)，進而抑制胃癌細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移。此外，在對mTOR下游信號分子的干預(yù)中，Khotskaya等[42]采用特異性S6K1抑制劑PF-4708671作用于乳腺癌細(xì)胞后，可抑制其遷移。以上研究顯示，mTOR信號通路與腫瘤細(xì)胞增殖、遷移密切相關(guān)，在不同分子層面進行干預(yù)均可能通過某種機制達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長作用。

3 mTOR信號通路與腫瘤細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是細(xì)胞主動的程序性死亡，對機體穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要作用，有多種基因和蛋白產(chǎn)物參與，如促凋亡基因、抑制凋亡基因、死亡受體及配體、caspase等。細(xì)胞凋亡途徑主要有3條，分別是死亡受體途徑、線粒體依賴途徑及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致的凋亡。至少有5種死亡受體參與了細(xì)胞凋亡，即 TNFR-1、Fas、R3、DR4 和 DR5，經(jīng)典的是膜受體Fas，廣泛存在于多種細(xì)胞表面，經(jīng)過其配體FasL活化后介導(dǎo)細(xì)胞凋亡；凋亡誘導(dǎo)因子、細(xì)胞色素C等凋亡相關(guān)的基因產(chǎn)物定位于線粒體，當(dāng)收到凋亡信號時，線粒體的通透性轉(zhuǎn)換孔（PTP）開放，引起一系列凋亡事件，甚至可以不需要任何輔助因子；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑則是長時間有害因素刺激下內(nèi)質(zhì)網(wǎng)正常生理功能受損，細(xì)胞啟動由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的凋亡通路。Liu等[43]研究胃癌細(xì)胞抗增殖效應(yīng)時發(fā)現(xiàn)，紫羅酮以劑量依賴方式激活PI3K/Akt信號通路，進而誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞株SGC-7901表達(dá)被切割的caspase-3，抑制bcl-2而促發(fā)凋亡。Zhang等[44]研究顯示，PI3K/Akt/mTOR/p70S6K信號通路參與大葉茜草素誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡和自噬。中醫(yī)藥研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素也可以時間-劑量依賴的方式抑制急性單核細(xì)胞白血病細(xì)胞株，原因可能是同時抑制Akt/mTOR和RAF/MEK/ERK信號通路活性[45]。腫瘤的發(fā)生是一個多基因、多步驟的過程，凋亡在腫瘤發(fā)生中起著負(fù)向調(diào)控作用，探討腫瘤凋亡在細(xì)胞治療中的作用，進一步深入研究腫瘤的治療方法，有助于提高腫瘤治療效果。

4 mTOR信號通路與血管瘤

mTOR信號通路在血管瘤等良性腫瘤中也異常激活。呂欣等[46-47]檢測了不同時期血管瘤標(biāo)本中mTOR和p70S6K-a的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)增殖期血管瘤mTOR高表達(dá)，消退期低表達(dá)。后期在體外培養(yǎng)血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞中予以雷帕霉素干預(yù)后，導(dǎo)致mTOR下降，p70S6K-a表達(dá)增加及G0/G1期的細(xì)胞數(shù)量增多，促進血管內(nèi)皮凋亡。Ou等[48]以重組短發(fā)夾RNA腺病毒載體rAd5-Akt與mTOR轉(zhuǎn)染增殖期血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)增殖細(xì)胞核抗原表達(dá)減少，細(xì)胞增殖減慢，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期阻滯等?；谝陨侠碚?，袁蔚力[49]檢測了不同濃度普萘洛爾干預(yù)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞后Akt、mTOR、ERK、FAK等基因和蛋白的表達(dá)情況，模擬普萘洛爾治療血管瘤的生物學(xué)機制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，普萘洛爾呈現(xiàn)濃度依賴性抑制上述分子的mRNA表達(dá)及上述血管生成信號分子的磷酸化蛋白表達(dá)水平，提示普萘洛爾可能參與Akt/mTOR信號通路的激活，進而影響血管瘤的增殖和消退。

5 小結(jié)與展望

mTOR信號通路的激活與腫瘤關(guān)系密切，在腫瘤血管形成、加速細(xì)胞周期、抑制細(xì)胞凋亡等方面發(fā)揮重要作用?？筸TOR或成為腫瘤治療領(lǐng)域的一大突破，雷帕霉素及其衍生物等mTOR抑制劑相繼問世將為腫瘤患者帶來福音。但是，不同患者對于mTOR抑制劑的治療反應(yīng)差異很大，而且長時間給藥需要考慮更多藥物不良反應(yīng)及負(fù)反饋激活A(yù)kt信號等問題。雖然PI3K/Akt是重要的mTOR上游轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，但在復(fù)雜的人體環(huán)境中往往是多因素共同作用形成信號網(wǎng)絡(luò)。因此，為進一步闡釋疾病的發(fā)生發(fā)展機制，尚需進行大量的基礎(chǔ)與臨床研究工作。

[1]Lai EY，Chen ZG，Zhou X，et al.DEPTOR expression negatively correlates with mTORC1 activity and tumor progression in colorectal cancer[J].Asian Pac J Cancer Prev，2014，15（11）：4589-4594.

[2]Oh WJ，Jacinto E.mTOR complex 2 signaling and functions[J].Cell Cycle，201l，10（14）：2305-2316.

[3]Peterson TR，Laplante M，Thoreen CC，et al.DEPTOR is an mTOR inhibitor frequently overexpressed in multiple myeloma cells and required for their survival[J].Cell，2009，137（5）：873-886.

[4]Yadav RB，Burgos P，Parker AW，et al.mTOR direct interactions with Rheb-GTPase and raptor：sub-cellular localization using fluorescence lifetime imaging[J].BMC Cell Biol，2013，14：3.

[5]Toschi A，Lee E，Xu L，et al.Regulation of mTORC1 and mTORC2 complex assembly by phosphatidic acid：competition with rapamycin[J].Mol Cell Biol，2009，29（6）：1411-1420.

[6]Sui T，Ma L，Bai X，et al.Resveratrol inhibits the phosphatidylinositide 3-kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin signaling pathway in the human chronic myeloid leukemia K562 cell line[J].Oncol Lett，2014，7（6）：2093-2098.

[7]Porta C，Paglino C，Mosca A，et al.Targeting PI3K/Akt/mTOR Signaling in Cancer[J].Front Oncol，2014，4：64.

[8]Vadas O，Dbouk HA，Shymanets A，et al.Molecular determinants of PI3Kγ-mediated activation downstream of G-protein-coupled receptors（GPCRs）[J].Proc Natl Acad Sci USA，2013，110（47）：18862-18867.

[9]Aleskandarany MA，Rakha EA，Ahmed MA，et al.PIK3CA expression in invasive breast cancer：a biomarker of poor prognosis[J].Breast Cancer Res Treat，2010，122（1）：45-53.

[10]Engelman JA，Luo J，Cantley LC.The evolution of phosphatidylinositol3-Kinase as regulators of growth and metabolism[J].Nat Rev Genet，2006，7（8）：606-619.

[11]Kumar CC，Madison V.Akt crystal structure and Akt-specific inhibitors[J].Oncogene，2005，24（50）：7493-7501.

[12]Cassinelli G，Zuco V，Gatti L，et al.Targeting the Akt kinase to modulate Survival，invasiveness and drug resistance of cancer cells[J].Curr Med Chem，2013，20（15）：1923-1945.

[13]Xu C，F(xiàn)illmore CM，Koyama S，et al.Loss of Lkb1 and Pten leads to lung squamous cell carcinoma with elevated PD-L1 expression[J].Cancer Cell，2014，25（5）：590-604.

[14]Tanwar PS，Kaneko-Tarui T，Zhang L，et al.Stromal liver kinase B1[STK11]signaling loss induces oviductal adenomas and endometrial cancer by activating mammalian Target of Rapamycin Complex 1[J].PLoS Genet，2012，8（8）：e1002906.

[15]Wang Z，Wu B，Mosig RA，et al.STK11 domain XI mutations：candidate genetic drivers leading to the development of dysplastic polyps in Peutz-Jeghers syndrome[J].Hum Mutat，2014，35（7）：851-858.

[16]Zhu J，Ning RB，Lin XY，et al.Retinoid X receptor agonists inhibit hypertension-induced myocardial hypertrophy by modulating LKB1/AMPK/p70S6K signaling pathway[J].Am J Hypertens，2014，27（8）：1112-1124.

[17]Liang X，Wang P，Gao Q，et al.Exogenous activation of LKB1/AMPK signaling induces G1 arrest in cells with endogenous LKB1expression[J].Mol Med Rep，2014，9（3）：1019-1024.

[18]Lizcano JM，Goransson O，Toth R，et al.LKB1 is a master kinase that activates 13 kinases of the AMPK subfamily，including MAPK/PAR-1[J].EMBO J，2004，23（4）：833-843.

[19]Baas AF，Boudeau J，Sapkota GP，et al.Activation of the tumour suppressorkinase LKB1 by the STE20-like pseudokinase STRAD[J].EMBO J，2003，22（12）：3062-3072.

[20]Boudeau J，Baas AF，Deak M，et al.MO25alpha/beta interact with STRADalpha/beta enhancing their ability to bind，activate and localize LKB1 in the cytoplasm[J].EMBO J，2003，22（19）：5102-5114.

[21]Hawley SA，Boudeau J，Reid JL，et al.Complexes between the LKB1 tumor suppressor，STRAD alpha/beta and MO25 alpha/beta are upstream kinases in the AMP-activated protein kinase cascade[J].Biol，2003，2（4）：28.

[22]Sapkota GP，Boudeau J，Deak M，et al.Identification and characterization of four novel phosphorylation sites（Ser31，Ser325，Thr336，andThr366）on KB1/STK11，the protein kinase mutated in Peutz-Jeghers cancer syndrome[J].Biochem J，2002，362（Pt 2）：481-490.

[23]Hardie DG.AMP-activated protein kinase：a key regulator of energy balance with many roles in human disease[J].J Intern Med，2014，276（6）：543-559.

[24]Xu Y，Liu C，Chen S，et al.Activation of AMPK and inactivation of Akt result in suppression of mTOR-mediated S6K1 and 4E-BP1 pathways leading to neuronal cell death in in vitro models of Parkinson′s disease[J].Cell Signal，2014，26（8）：1680-1689.

[25]Woods A，Dickerson K，Heath R，et al.Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase kinase-beta acts upstream of AMP-activated protein kinase in mammalian cells[J].Cell Metab，2005，2（1）：21-33.

[26]Li Y，Inoki K，Guan KL，et al.Biochemical and functional characterizations of small GTPase Rheb and TSC2 GAP activity[J].Mol Cell Biol，2004，24（18）：7965-7975.

[27]Ocana A，Vera-Badillo F，Al-Mubarak M，et al.Activation of the PI3K/mTOR/AKT pathway and survival in solid tumors：systematic review and meta-analysis[J].PLoS One，2014，9（4）：e95219.

[28]Chen P，Yan H，Chen Y，et al.The variation of AkT/TSC1-TSC1/mTOR signal pathway in hepatocytes after partial hepatectomy in rats[J].Exp Mol Pathol，2009，86（2）：101-107.

[29]Isomoto S，Hattori K，Ohgusi H，et al.Rapamycin as an inhibitor of osteogenic differentiation in bone marrow-derived mesenchymal stem cells[J].J Orthop Sci，2007，12（1）：83-88.

[30]Huang J，Dibble CC，Matsuzaki M，et al.The TSC1-TSC2 complex is required for proper activation of mTOR complex2[J].Mol Cell Biol，2008，28（12）：4104-4115.

[31]Han S，Santos TM，Puga A，et al.Phosphorylation of tuberin as a novel mechanism for somatic inactivation of the tuberous sclerosiscomplex proteins in brain lesions[J].Cancer Res，2004，64（3）：812-816.

[32]Monsalves E，Jurasczhka K，Tateno T，et al.The PI3K/AKT/mTOR pathway in the pathophysiology and treatment of pituitary adenomas[J].Endocr Relat Cancer，2014 ，21（4）：R331-344.

[33]Li M，Sun H，Song L，et al.Immunohistochemical expression of mTOR negatively correlates with PTEN expression in gastric carcinoma[J].Oncol Lett，2012，4（6）：1213-1218.

[34]夏百榮，孟凡玲，盧北燕.mTOR、eIF4E、4E-BP1在宮頸癌組織中的表達(dá)及臨床意義[J].實用腫瘤學(xué)雜志，2011，25（4）：301-305.

[35]王亮，許紹發(fā)，岳文濤，等.mTOR和PTEN在非小細(xì)胞肺癌組織中的表達(dá)及臨床意義[J].中國肺癌雜志，2010，13（7）：717-721.

[36]Zhang E，F(xiàn)eng X，Liu F，et al.Roles of PI3K/Akt and c-Jun Signaling Pathways in Human Papillomavirus Type 16 Oncoprotein-Induced HIF-1α，VEGF，and IL-8 Expression and In Vitro Angiogenesis in Non-Small Cell Lung Cancer Cells[J].PLoS One，2014 ，9（7）：e103440.

[37]X Feng，Ofstad W，Hawkins D.Antiangiogenesis Therapy：A New Strategy for Cancer Treatment[J].US Pharm，2010，35（7）：4-9.

[38]Zhang W，Zhu J，Efferson CL，et al.Inhibition of tumor growth progression by antiandrogens and mTOR inhibitor in a Pten-Deficient mouse model of prostate cancer[J].Cancer Res，2009，69（18）：7466-7472.

[39]Guggenheim DE，Shah MA.Gastric cancer epidemiology and risk factors[J].Surg Oncol，2013，107（3）：230-236.

[40]Liu JF，Zhou XK，Chen JH，et al.Up-regulation of PIK3CA promotes metastasis in gastric carcinoma[J].World J Gastroenterol，2010，16 （39）：4986-4991.

[41]Ye B，Jiang LL，Xu HT，et al.Expression of PI3K/AKT pathway in gastric cancer and its blockade suppresses tumor growth and metastasis[J].Immunopathol Pharmacol，2012，25（3）：627-636.

[42]Khotskaya YB，Goverdhan A，Shen J，et al.S6K1 promotes invasiveness of breast cancer cells in a model of metastasis of triple-negative breast cancer[J].Am J Transl Res，2014，6（4）：361-376.

[43]Liu Q，Dong HW，Sun WG，et al.Apoptosis initiation of β-ionone in SGC-7901 gastric carcinoma cancer cells via a PI3K-AKT pathway[J].Arch Toxicol，2013，87（3）：481-490.

[44]Zhang L，Wang H，Zhu J，et al.Mollugin induces tumor cell apoptosis and autophagy via the PI3K/AKT/mTOR/p70S6K and ERK signaling pathways[J].Biochem Biophys Res Commun，2014，450（1）：247-254.

[45]Guo Y，Shan Q，Gong Y，et al.Curcumin induces apoptosis via simultaneously targeting AKT/mTOR and RAF/MEK/ERK survival signaling pathways in human leukemia THP-1 cells[J].Pharmazie，2014，69（3）：229-233.

[46]呂欣，俞松，王凱，等.mTOR/p70S6K信號通路在小兒血管瘤演變中的作用[J].中華小兒外科雜志，2010，31（12）：885-887.

[47]呂欣，俞松，劉遠(yuǎn)梅，等.mTOR、p70S6K在體外培養(yǎng)血管瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)及意義[J].中華小兒外科雜志，2012，33（2）：85-87.

[48]Ou JM，Qui MK，Dai YX，et al.Combined blockade of AKT/mTOR pathway inhibits growth of human hemangioma via downregulation of proliferating cell nuclear antigen[J].Int J Immunopathol Pharmacol，2012，25（4）：945-953.

[49]袁尉力.普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤作用機制的實驗研究[D].沈陽：中國醫(yī)科大學(xué)，2013.