郭 鵬 介評(píng)

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院泌尿外科， 陜西西安 710061)

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Nature: 降低膀胱癌化療抵抗的有效方法—阻止前列腺素E2誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞群重建

郭 鵬 介評(píng)

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院泌尿外科， 陜西西安 710061)

膀胱癌；化療抵抗；分子機(jī)制；前列腺素E2；腫瘤細(xì)胞群重建

來(lái)自美國(guó)Baylor醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，一種與正常組織干細(xì)胞響應(yīng)創(chuàng)傷相似的新機(jī)制，或許可以解釋經(jīng)多周期化療后膀胱癌干細(xì)胞發(fā)生化療耐藥的原因；靶向癌癥干細(xì)胞的這種“創(chuàng)傷反應(yīng)”可能成為一種新的治療干預(yù)方法。這些研究成果最近在線發(fā)表在《自然》(KURTOVA AV, XIAO J, MO Q, et al. Nature,2014,Dec 3. doi: 10.1038/nature14034)雜志上。

細(xì)胞毒性化學(xué)藥物治療目前仍然是高級(jí)別癌癥的標(biāo)準(zhǔn)治療方法?；熌苡行Эs小腫瘤的體積，但是部分患者雖然剛開(kāi)始治療時(shí)有反應(yīng)，在多輪治療后卻進(jìn)展為無(wú)反應(yīng)?；煂?shí)施時(shí)分為多個(gè)周期(療程)以分批殺死非同步化增殖的腫瘤細(xì)胞，而不同治療周期之間有一定時(shí)間間隔，這樣正常組織及骨髓細(xì)胞能得到修復(fù)。但是在此過(guò)程中殘留存活的癌細(xì)胞會(huì)發(fā)生細(xì)胞群重建，限制腫瘤在余下的療程中對(duì)化療的反應(yīng)。由于腫瘤干細(xì)胞在對(duì)化療的反應(yīng)中具有存活優(yōu)勢(shì)，研究者提出假設(shè)，即腫瘤干細(xì)胞在對(duì)化療誘導(dǎo)的損傷反應(yīng)時(shí)活躍增殖，與組織內(nèi)干細(xì)胞在組織修復(fù)時(shí)向損傷位點(diǎn)移動(dòng)相似。

膀胱尿路上皮癌包含處于不同分化階段的細(xì)胞，其中細(xì)胞角蛋白14(cytokeratin 14, CK14)是最原始(或分化程度最低)的細(xì)胞。分析、比較化療后CK14表達(dá)增加組患者與化療后無(wú)CK14表達(dá)組患者的生存數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，前者生存更差。將標(biāo)準(zhǔn)的高級(jí)別膀胱癌化療方案(即聯(lián)合使用鹽酸吉西他賓與順鉑)用于來(lái)自患者腫瘤組織及T24膀胱癌細(xì)胞的小鼠移植瘤，發(fā)現(xiàn)一個(gè)化療周期能顯著減小移植瘤體積，但CK14表達(dá)增加。將CK14標(biāo)記后，發(fā)現(xiàn)CK14+細(xì)胞比CK14-的細(xì)胞對(duì)化療誘導(dǎo)的凋亡抵抗性更強(qiáng)，但增殖更慢。由于吉西他賓與順鉑都是通過(guò)整合到增殖細(xì)胞DNA中誘導(dǎo)凋亡，研究者認(rèn)為緩慢增殖可能是CK14+細(xì)胞(腫瘤干細(xì)胞)逃避化療誘導(dǎo)凋亡的重要機(jī)制之一。利用傳統(tǒng)的脈沖-追蹤標(biāo)記技術(shù)，發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)類腫瘤干細(xì)胞也增殖慢，但與此矛盾的是，經(jīng)過(guò)化療后這些細(xì)胞增殖顯著加快，這一過(guò)程可能導(dǎo)致殘余腫瘤的細(xì)胞群重建。

研究者進(jìn)一步探索腫瘤細(xì)胞群重建的分子機(jī)制。此前人們發(fā)現(xiàn)，化療后凋亡細(xì)胞會(huì)釋放可溶性因子，吸引免疫細(xì)胞來(lái)清除殘余細(xì)胞。但是，其中一些分子能在損傷修復(fù)時(shí)刺激上皮細(xì)胞增殖，如其中的前列腺素E2(PGE2)，能促進(jìn)干細(xì)胞擴(kuò)增與活化。作者在化療背景下探索PGE2與腫瘤干細(xì)胞的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在體外化療誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡與COX表達(dá)、PGE2釋放的上調(diào)密切相關(guān)，而在體內(nèi)，化療誘導(dǎo)的凋亡在藥物處理后6小時(shí)達(dá)到峰值后逐漸減少，PGE2釋放則發(fā)生在化療后6～24 h，并且PGE2通常定位于CK14+細(xì)胞附近。

為建立PGE2在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞群重建中的生物學(xué)角色，作者將外源PGE2或含有PGE2的化療誘導(dǎo)凋亡細(xì)胞培養(yǎng)基上清添加到膀胱癌細(xì)胞培養(yǎng)基，發(fā)現(xiàn)二者都能促進(jìn)細(xì)胞克隆球形成；而PGE2中和抗體能明顯降低化療誘導(dǎo)凋亡細(xì)胞培養(yǎng)基上清促進(jìn)細(xì)胞形成克隆球的能力。COX2抑制劑賽來(lái)考昔(celecoxib)是一種美國(guó)FDA已批準(zhǔn)用于治療關(guān)節(jié)炎的藥物，而COX-2是介導(dǎo)PGE2合成的酶分子。將賽來(lái)考昔與化療藥物聯(lián)用，能減少化療后小鼠移植瘤中CK14+細(xì)胞增加，尤其在化療后期療程能顯著增加移植瘤對(duì)化療的敏感性。

點(diǎn)評(píng)：本文作者發(fā)現(xiàn)膀胱癌腫瘤干細(xì)胞可能因?yàn)榫徛鲋程颖芑熕幬锏臍?，而其他凋亡?xì)胞分泌的前列腺素等分子卻促進(jìn)干細(xì)胞增殖，經(jīng)多輪治療后導(dǎo)致抵抗化療細(xì)胞增加這一重要機(jī)制，對(duì)于理解大部分膀胱癌患者并未從新輔助化療中受益有重要意義，本文提出的使用藥物阻擋前列腺素合成的思路對(duì)臨床實(shí)踐中提高化療敏感性可能很有幫助。

(編輯 何宏靈)

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10.3969/j.issn.1009-8291.2015-03-018