韓 毓，曲興龍

(復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院，上海 200240)

皮膚惡性黑色素瘤的治療現(xiàn)狀與進(jìn)展

韓 毓，曲興龍

(復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院，上海 200240)

皮膚惡性黑色素瘤；分期；外科治療；淋巴結(jié)清掃術(shù)；綜合治療

皮膚惡性黑色素瘤(cutaneous malignant melanoma,CMM)是皮膚腫瘤的一種，由表皮基底部的黑色素細(xì)胞惡變形成的惡性腫瘤，多由痣或色素斑發(fā)展而來，是一種高度惡性的腫瘤，發(fā)病率為全部惡性腫瘤的1%～3%，占皮膚惡性腫瘤的5%～10%，近年來呈明顯上升趨勢(shì)[1]。目前認(rèn)為MM發(fā)病主要與日照有關(guān)，日光中的紫外線灼傷皮膚誘導(dǎo)DNA突變，已證實(shí)位于9號(hào)染色體短臂的P16或CDKN2A的基因突變是MM高遺傳易感性的主要原因[2]。我國(guó)黑色素瘤多原發(fā)于皮膚(50%～70%)和黏膜(22.6%)，以肢端黑色素瘤最多見[3]。手術(shù)、放療、化療一直是治療MM的主要方法，但MM對(duì)放療、化療不敏感。近年來隨著對(duì)黑色素瘤相關(guān)突變基因的發(fā)現(xiàn)和深入研究，靶向治療藥物給MM的治療帶來了新的曙光。為了更好地認(rèn)識(shí)治療本病，本文就CMM治療現(xiàn)狀與進(jìn)展進(jìn)行綜述討論。

1 MM的診斷及分期

CMM多位于皮膚體表部位，易于被發(fā)現(xiàn)，ABCDE診斷方法被大多數(shù)學(xué)者所認(rèn)同:不對(duì)稱性(asymmetry,A)；彌散狀邊緣(border,B)；顏色不均(color,C)；直徑(diameter,D)多>5 mm；增大或進(jìn)展趨勢(shì)(enlargement,E)[4]。臨床常見分型:淺表擴(kuò)散型、結(jié)節(jié)型、惡性雀斑型、肢端型[5]。這也是非裔美洲

人和亞洲人最常見的類型。獲得病理學(xué)的診斷方法：①切除活檢包括病變邊緣1～2 mm的正常皮膚；②對(duì)病灶較大切除活檢困難時(shí)，切開或刮取活檢可以考慮。③細(xì)針抽吸活檢不建議用于原發(fā)性CMM；④病理組織學(xué)診斷不能確定而臨床高度可疑者，則再次活檢。對(duì)于確診MM的患者，應(yīng)常規(guī)行相關(guān)血液生化檢查及影像學(xué)(X射線、CT、MRI和PET-CT)檢查，判斷原發(fā)灶浸潤(rùn)的深度、是否存在區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或者肺、肝等遠(yuǎn)隔臟器轉(zhuǎn)移。而血清乳酸脫氫酶(LDH)升高常出現(xiàn)于Ⅳ期病變。根據(jù)2010年美國(guó)癌癥狀分期聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)的最新分期TNM分級(jí)[6]，T分級(jí)：Tx：原發(fā)腫瘤不確定；T0：無腫瘤存在證據(jù)；Tis：原位腫瘤；T1(a/b)：腫瘤厚度≤1.0 mm；T2(a/b)：腫瘤厚度1.01～2.0 mm；T3(a/b)：腫瘤厚度2.01～4.0 mm；T4(a/b)：腫瘤厚度>4.0 mm。a：無潰瘍；b：有潰瘍。N分級(jí)：N0：無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N1(a/b)：?jiǎn)蝹€(gè)淋巴結(jié)受累；N2(a/b)：2～3個(gè)淋巴結(jié)受累；N3(a/b)：4個(gè)或以上淋巴結(jié)受侵，廣泛淋巴管受累或多個(gè)衛(wèi)星灶。a：微小轉(zhuǎn)移；b：可觸及的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。M分級(jí)：M1a：遠(yuǎn)處皮膚皮下組織、跳躍式淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；M1b：肺轉(zhuǎn)移；M1 c：其他內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；伴或不伴有血清LDH的改變。將MM分為0期、IA、ⅡB、ⅡA、ⅡB、ⅡC期、ⅢA、ⅢB、ⅢC和Ⅳ期。0期Tis是原位MM：細(xì)胞重度不典型性增生。Ⅰ、Ⅱ期病變局限于原發(fā)灶：ⅠA(T1aN0M0)， ⅠB期(T1bN0M0和T2aN0M0)，ⅡA(T2bN0M0和T3a N0M0)，ⅡB(T3bN0M0和T4aN0M0)，ⅡC(T4bN0M0)。Ⅲ期有局部轉(zhuǎn)移：ⅢA(任何TN1a M0)， ⅢB(任何T(N1b /N2a)M0)， ⅢC(任何T(N2b/N2 c/N3)M0)，Ⅳ期有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(任何T任何NM1)。

2 手術(shù)治療的相關(guān)問題

2.1原發(fā)灶治療 CMM常發(fā)生于背部、胸腹部和腿部、足底、手指、足趾、甲下和頭皮等處。早期MM經(jīng)外科擴(kuò)大切除后95%～100%可治愈。因此，早期發(fā)現(xiàn)與早期診斷非常重要。Ⅰ、Ⅱ期黑色素瘤手術(shù)切除機(jī)會(huì)大，預(yù)后較好，手術(shù)治療以治愈為目的。關(guān)于切除邊界的界定，Garbe等[7]認(rèn)為腫瘤厚度<2 mm時(shí)，手術(shù)切緣為1 cm，腫瘤厚度>2 mm時(shí)，2 cm的切緣范圍是安全的。2013年中國(guó)惡性黑色素瘤專家細(xì)化后推薦：原位腫瘤切除切緣0.5 cm；腫瘤厚度≤1.0 mm，切除切緣1.0 cm；腫瘤厚度1.01～2 mm，切除切緣1.0 cm；腫瘤厚度2.01～4 mm，切除切緣2.0 cm；腫瘤厚度>4 mm，切除切緣2.0 cm。由此可見黑色素瘤原發(fā)病灶切除邊界以0.5～2 cm為宜，而切除深度應(yīng)超過深筋膜。臨床常面臨切除后重建皮膚缺損問題，此時(shí)常采用游離植皮、轉(zhuǎn)移皮瓣覆蓋重建創(chuàng)面。皮瓣分為：淺皮瓣、筋膜皮瓣、真皮下血管肉皮瓣、復(fù)合組織瓣(肌皮瓣)。目前臨床上常用的皮瓣：足底內(nèi)側(cè)島狀皮瓣修復(fù)足跟創(chuàng)面、背闊肌肌皮瓣、腹直肌皮瓣、闊筋膜張肌肌皮瓣、腓腸肌肌皮瓣等。游離植皮多取大腿內(nèi)側(cè)或前臂內(nèi)側(cè)皮膚。

2.2區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù) CMM多出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，對(duì)于區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(Ⅲ期)，應(yīng)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)(complete lymph node dissection,CLND)。研究表明當(dāng)出現(xiàn)臨床可觸及的腹股溝淋巴結(jié)腫大時(shí)，超過37%的病例存在深部髂血管旁淋巴結(jié)組織學(xué)陽(yáng)性改變[8]，淋巴結(jié)清掃可防止進(jìn)一步的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，手術(shù)對(duì)于僅有淋巴結(jié)侵犯而無遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移的MM提供了最佳的治愈機(jī)會(huì)。對(duì)于Ⅰ、Ⅱ期可考慮行前哨淋巴結(jié)活檢(sentinel lymph node biopsy,SLNB)[9]，SLNB在MM的應(yīng)用中已有20余年的歷史。Morton等[10]于1990年在美國(guó)外科腫瘤年會(huì)上首先提出了MM前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph node,SLN)的概念。SLN是引流原發(fā)病灶周圍淋巴液的第一站淋巴結(jié)，腫瘤細(xì)胞應(yīng)最先轉(zhuǎn)移到SLN，再轉(zhuǎn)移至下一級(jí)淋巴結(jié)。有關(guān)研究結(jié)果顯示哨兵淋巴結(jié)陽(yáng)性/陰性患者預(yù)后有顯著性差異，并建議將SLNB技術(shù)納入MM患者治療規(guī)范[11]。SLNB的準(zhǔn)確性包括檢出率、假陰性率和假陽(yáng)性率。Valsecchi等[12]對(duì)1990—2009年的71項(xiàng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行了Meta分析，共25 240例患者接受了前哨淋巴結(jié)活檢，平均總體檢出率為98.1%，平均假陰性率為12.5%(0～4%)。而SLNB陽(yáng)性患者中，非前哨淋巴結(jié) (non-sentinel lymph nodes,NSLN) 的轉(zhuǎn)移率為15%～20%[13]。因此目前對(duì)于SLNB和CLND的適應(yīng)證仍有爭(zhēng)論。對(duì)于原發(fā)病灶厚度1.0～4.0 mm(T2和T3)者，大部分的癌癥中心都強(qiáng)烈推薦進(jìn)行SLNB[14]，活檢陽(yáng)性或臨床診斷為區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)行CLND。但并非所有患者都能從選擇性淋巴結(jié)切除術(shù)中獲益，這是因?yàn)镾LNB陽(yáng)性患者中， NSLN的轉(zhuǎn)移率為15%～20%[13]，但它對(duì)于延長(zhǎng)病變厚度1～2 mm的患者生存期有幫助，因此伴有隱匿性區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者建議行早期選擇性淋巴結(jié)切除[15]。淋巴結(jié)清掃可防止進(jìn)一步的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但并非所有的研究都認(rèn)為清掃術(shù)能提高生存率[16]。目前傾向B超對(duì)軟組織區(qū)域淋巴結(jié)進(jìn)行初篩，查體及影像學(xué)檢查陰性可隨訪，必要時(shí)Ⅱ期行淋巴結(jié)清掃術(shù)。高度可疑者可進(jìn)一步行CT或MRI檢查，甚至PET/CT檢查，SLNB活檢陽(yáng)性者行淋巴結(jié)清掃術(shù)，活檢陰性者則不行淋巴結(jié)清掃術(shù)。SLNB所選取的淋巴結(jié)為亞甲藍(lán)染色或γ射線探測(cè)儀探測(cè)的熱點(diǎn)位置的淋巴結(jié)，予以行SLN所在淋巴結(jié)群切除。MSLT-I結(jié)果表明，聯(lián)合應(yīng)用生物染料法與放射性核素法這兩種方法SLN檢出率為95.3%[14]。因此聯(lián)合應(yīng)用生物染料和放射性核素是目前SLNB的金標(biāo)準(zhǔn)。術(shù)中病理應(yīng)做20張切片，防止漏診。雖然SLNB可以應(yīng)用于指導(dǎo)淋巴結(jié)清掃術(shù)，但事實(shí)上這項(xiàng)工作并未真正在臨床普及，臨床上多采用較為全面的影像學(xué)及病理學(xué)檢查來評(píng)估淋巴結(jié)是否受到侵犯[16]。不建議行預(yù)防性淋巴結(jié)清掃。前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性或經(jīng)影像學(xué)和臨床檢查判斷無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者在原發(fā)灶擴(kuò)大切除的基礎(chǔ)上應(yīng)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃，在腹股區(qū)如臨床發(fā)現(xiàn)股淺淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥3個(gè)，應(yīng)行髂窩和閉孔淋巴結(jié)清掃。如盆腔CT提示有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或術(shù)中Cloquet淋巴結(jié)活檢病理陽(yáng)性，需行髂窩和閉孔區(qū)淋巴結(jié)清掃。由于MM極易侵犯區(qū)域淋巴結(jié)，故該清掃術(shù)是將該組淋巴結(jié)區(qū)域包括所有脂肪組織進(jìn)行切除，最大限度降低該區(qū)域淋巴結(jié)殘留腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)清掃淋巴結(jié)均逐個(gè)行病理檢查，評(píng)估區(qū)域淋巴結(jié)受累個(gè)數(shù)并可指導(dǎo)分期和預(yù)后。腹股溝淋巴結(jié)清掃至少10個(gè)淋巴結(jié)，腋窩淋巴結(jié)至少15個(gè)，頸部淋巴結(jié)至少15個(gè)。淋巴結(jié)清掃可防止進(jìn)一步的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但并非所有的研究都認(rèn)為清掃術(shù)能提高生存率[17]。需要指出的是，淋巴結(jié)清掃術(shù)后的局部并發(fā)癥也應(yīng)當(dāng)引起重視，主要并發(fā)癥為淋巴漏造成的局部傷口積液，皮緣壞死，患肢淋巴水腫少見，經(jīng)過換藥傷口均逐漸愈合。

2.3隔離肢體灌注(ILP)或隔離肢體分離(ILI) 原發(fā)腫瘤與區(qū)域淋巴結(jié)之間的引流區(qū)發(fā)生的皮膚或皮下淋巴管的轉(zhuǎn)移是CMM移行轉(zhuǎn)移，多為Ⅲ期。局部的移行轉(zhuǎn)移灶可手術(shù)切除，多發(fā)移行轉(zhuǎn)移或轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除可能造成嚴(yán)重功能損害者，應(yīng)考慮其他的治療方式。推薦采用隔離肢體灌注(ILP)或隔離肢體分離(ILI)，這兩種是治療局部不可手術(shù)的肢體MM和肉瘤的方法。隔離肢體灌注(ILP)用于臨床已有50余年的歷史，治療肢體MM、骨肉瘤和軟組織肉瘤，取得了確切的療效。ILP是通過手術(shù)分離患肢動(dòng)、靜脈，并將之與加熱、氧合的體外循環(huán)相連接，結(jié)扎動(dòng)靜脈后建立隔離的患肢動(dòng)靜脈循環(huán)，灌注時(shí)間為60～90 min。ILP操作復(fù)雜且創(chuàng)傷較大，并發(fā)癥多，對(duì)患者自身?xiàng)l件的要求也較高，需要患者一般狀況好，不適于老年人和有全身轉(zhuǎn)移且合并其他內(nèi)科慢性病者。1992年，澳大利亞悉尼MM中心的Thompson教授將ILP技術(shù)簡(jiǎn)化并使其轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N微創(chuàng)治療方法，克服了ILP的上述缺點(diǎn)，使得并發(fā)癥減少，操作更簡(jiǎn)便安全，在肢體MM的治療上取得較好的效果[18]。ILI是通過介入方式進(jìn)行患肢動(dòng)靜脈置管，并將后者與體外加熱裝置相連，同時(shí)在患肢根部放置加壓帶，建立隔離的動(dòng)靜脈循環(huán)，避免氧合作用，導(dǎo)致患者局部低氧和酸性環(huán)境，增強(qiáng)化療藥物灌注的療效。灌注時(shí)間為30～40 min。由于ILI侵襲性較小，操作簡(jiǎn)便，重復(fù)灌注的可行性更大，對(duì)老年患者甚至合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者肢體移行轉(zhuǎn)移的控制效果均較好，且毒副反應(yīng)更能耐受。兩種方式的灌注藥物主要是馬法蘭和放線菌素D。有研究表明，聯(lián)合腫瘤壞死因子(TNF-α)能通過特異性血管毒性效應(yīng)、改變腫瘤病理生理特點(diǎn)以增加腫瘤對(duì)藥物的攝取等機(jī)制來提高灌注治療的效果，主要應(yīng)用于肢體黑色素瘤(Ⅲ期或Ⅳ期)患者[19]。該技術(shù)使患肢局部的化療藥物濃度大大提高，比常規(guī)全身化療劑量高15～25倍，同時(shí)在加熱(39～40 ℃)化療藥物和肢體的同時(shí)，能成倍增加腫瘤殺傷作用。由于將患肢血液循環(huán)與體循環(huán)隔離開來，又避免了嚴(yán)重的全身化療不良反應(yīng)。其臨床有效率約80%，而常規(guī)全身化療有效率僅15%～20%。雖然為局部治療手段，但是它通過減瘤降期，能延長(zhǎng)生存期，改善生活質(zhì)量。因此是局部復(fù)發(fā)和移行轉(zhuǎn)移肢體黑色素瘤國(guó)際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，其有效率高，安全性好。近年來得到一定的臨床應(yīng)用。

3 MM術(shù)后輔助治療現(xiàn)狀

達(dá)卡巴嗪(DTIC)是1975年美國(guó)FDA最早批準(zhǔn)用于治療晚期MM的藥物，有報(bào)道稱其客觀有效率7%～13%[20]，一直是MM治療的主要化療藥物之一。由于有效率低，MM方面的專家一直在研究如何提高M(jìn)M的化療療效，如多藥聯(lián)合方案等，但以DTIC為主的多藥聯(lián)合方案CVD(順鉑+長(zhǎng)春新堿+達(dá)卡巴嗪)和 CDBT(順鉑+達(dá)卡巴嗪+卡莫司汀+他莫昔芬)與DTIC單藥相比，未見明顯生存獲益，且毒副作用增加[21]。替莫唑胺(TMZ)為口服的新型烷化劑，作用機(jī)制與達(dá)卡巴嗪相似，能通過血腦屏障以預(yù)防和治療腦轉(zhuǎn)移，患者耐受較好，使用方便，口服生物利用度高。1992年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了免疫藥物大劑量白細(xì)胞介素用于晚期黑色素瘤的治療，但該藥同樣僅對(duì)少部分患者有效(完全緩解率6%)，并且毒性顯著[22]。近年來一些關(guān)于新的白細(xì)胞介素應(yīng)用于MM的研究不斷涌現(xiàn)。2010年P(guān)etrella等[23]評(píng)價(jià)了IL-21對(duì)MM的作用，結(jié)果顯示ORR為24.3%，中位PFS為5.19個(gè)月，遠(yuǎn)超過以往的1.58個(gè)月的中位PFS，表明IL-21可臨床獲益。1995年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)干擾素α-2b用于MM術(shù)后的輔助治療，因?yàn)榕c觀察組相比，大劑量干擾素治療顯著提高了5年無復(fù)發(fā)生存率和5年總生存率[24]。鑒于以上研究和NCCN指南在MM術(shù)后輔助治療中，已獲證實(shí)有效的是大劑量干擾素(IFNα-2b)治療。低、中劑量干擾素?zé)o治療獲益[25-26]。中國(guó)MM治療專家共識(shí)推薦，AJCC分期為ⅡA～ⅢA期的患者屬于術(shù)后輔助治療范疇：ⅠA～ⅠB期患者為低?；颊?，95%～100%可手術(shù)治愈，無需術(shù)后輔助治療，以病因預(yù)防為主；ⅡA～ⅢA期患者為中高?；颊撸?5%左右存在復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)，一般傾向于行術(shù)后輔助治療；極高?；颊叩妮o助治療模式不確定。中國(guó)患者推薦使用大劑量IFNα-2b，300萬-600萬-900萬IU劑量爬坡，常規(guī)每天劑量1 800萬～2 200萬U，每周5 d，共4周，之后改為900萬IU，每周3次，共11個(gè)月。該方法主要毒副反應(yīng)是白細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高等。

4 MM生物化學(xué)治療現(xiàn)狀

生物化學(xué)治療是生物治療和化學(xué)治療聯(lián)合應(yīng)用于腫瘤的全新綜合治療模式，是根據(jù)腫瘤的病理類型、臨床分期、發(fā)展趨勢(shì)和腫瘤的分子生物學(xué)行為，結(jié)合患者的全身情況，有計(jì)劃的聯(lián)合應(yīng)用化療藥物和生物制劑進(jìn)行治療。生物化學(xué)治療聯(lián)合應(yīng)用既追求療效疊加和增強(qiáng)，也追求不良反應(yīng)持平。其依據(jù)各自單用時(shí)的有效性和合用時(shí)的更有效性，即“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合”原則，以獲取最好的治療效果，達(dá)到最大限度地改善患者生存質(zhì)量為目的[27]。Eton等[28]報(bào)道一組晚期或轉(zhuǎn)移性MM的臨床療效，應(yīng)用生物治療的有效率為60%，完全緩解率為20%。美國(guó)MD腫瘤中心介紹序貫聯(lián)合應(yīng)用氮烯咪胺+順鉑+長(zhǎng)春新堿+IFN+IL-2的生物化學(xué)治療，完全緩解率為21%，中位生存期在半年左右[29-30]。 新的化療藥物如替莫唑胺和福莫司汀雖然在療效上并不顯著優(yōu)于DTIC，但這兩種新藥均可透過血腦屏障，對(duì)腦轉(zhuǎn)移灶有治療和預(yù)防作用，因此在歐洲和北美多個(gè)國(guó)家被推薦用于MM的一線治療。

5 分子靶向治療進(jìn)展

MM是免疫原性較強(qiáng)的腫瘤，免疫治療在黑色素瘤治療中一直起著非常重要的作用。尤其是腫瘤負(fù)荷較低，轉(zhuǎn)移癥狀不明顯的患者更適于免疫治療。免疫治療包括白細(xì)胞介素、干擾素、過繼免疫治療、生物化療以及疫苗等?？偟慕Y(jié)論是獲益人群極有限，未能明顯提高生存期。隨著免疫治療研究進(jìn)展，特別是受到利妥昔單抗、貝伐珠單抗在惡性淋巴瘤及結(jié)直腸癌治療中成功的影響，MM抗體治療成為腫瘤免疫治療的重要研究?jī)?nèi)容。近年來腫瘤生物免疫治療獲得迅速發(fā)展，治療重心為抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞；其中包括兩種單克隆抗體，抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cyto-toxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA- 4)抗體。最具代表性的是單克隆抗體ipilimumab[31]。2010年ASCO年會(huì)上公布了Hodi等[32]的一項(xiàng)Ⅲ期研究：結(jié)果顯示Ipilimumab加gp100疫苗組和Ipilimumab組的中位總生存期(overall survival，OS)分別為10.0和10.1個(gè)月，P<0.001和P=0.003)均顯著高于gp100組(6.4個(gè)月)，證明了Ipilimumab能顯著延長(zhǎng)Ⅳ期MM患者的生存，這是近30年來晚期MM治療的重大進(jìn)步。2011年Robert等[33]在ASCO大會(huì)公布Ipilimumab與金標(biāo)準(zhǔn)達(dá)卡巴嗪(dacarbazine，DTIC)單藥對(duì)照的Ⅲ期研究，比以gp100 疫苗作對(duì)照更有說服力，結(jié)果顯示：Ipilimumab+DTIC組的OS和1，2，3年生存率均顯著高于DTIC單藥組。Ipilimumab是一種抗CTLA-4單克隆抗體，能阻斷T細(xì)胞膜表面表達(dá)的抑制性受體CTLA-4與B7的結(jié)合，從而真正啟動(dòng)機(jī)體特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)[34-35]，可使進(jìn)展期MM患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低，2011年3月25日被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于晚期MM的治療。抗CTLA-4抗體有可能是未來黑色素瘤治療最有希望的靶向藥物之一。

對(duì)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)認(rèn)識(shí)的進(jìn)一步深入，為臨床提供了從分子水平對(duì)這些信號(hào)傳導(dǎo)通路進(jìn)行干預(yù)的可能。MM細(xì)胞存在B-raf、N-ras和C-Kit等基因變異，針對(duì)這些基因表達(dá)產(chǎn)物的單抗、反義核苷酸和多靶點(diǎn)激酶抑制劑等已開始應(yīng)用于臨床。個(gè)體化分子靶向治療方面，針對(duì)不同患者人群，根據(jù)患者基因突變類型選擇特異的分子靶向治療仍然是晚期MM治療的主要研究方向。BRIM-3研究是一項(xiàng)Vemurafenib與達(dá)卡巴嗪?jiǎn)嗡帉?duì)照在初治晚期MM BRAF V600E突變患者中療效的多中心Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究。這一研究結(jié)果證實(shí)了BRAF抑制劑Vemurafenib的療效，使其成為可以明顯提高進(jìn)展期MM治療有效率的首個(gè)藥物[36]。FDA批準(zhǔn)Vemurafenib治療轉(zhuǎn)移性MM的依據(jù)為BRIM3和BRIM2兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果[37-38]。Vemurafenib是迄今第一個(gè)也是唯一一個(gè)FDA批準(zhǔn)的可延長(zhǎng)BRAF V600E突變陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性MM患者生存期的藥物。MM患者C-KIT基因變異分析的研究結(jié)果顯示，17%患者存在C-KIT基因變異，其中肢端和黏膜黑色素瘤的C-KIT變異率分別為19.2%和19.8%[39]。由郭軍牽頭的一項(xiàng)研究首次報(bào)道了43例C-KIT變異的晚期MM患者使用伊馬替尼治療后，疾病控制率達(dá)到了60%，有效率近30%，相比于黑色素瘤標(biāo)準(zhǔn)化療的有效率提高了近6倍，有效患者中位無進(jìn)展生存期超過了9個(gè)月[40]。PD-1是T細(xì)胞表面的抑制性分子，通過與其配體PD-L1和PD-L2結(jié)合發(fā)揮誘導(dǎo)耐受的作用，抑制抗腫瘤作用并介導(dǎo)免疫逃逸?？筆D-1單抗Nivolumab對(duì)PD-1受體的高親和性，其藥效動(dòng)力學(xué)效應(yīng)較預(yù)期的半衰期更長(zhǎng)，提示其具有較高的生物效應(yīng)持續(xù)性。Ribas等[41]報(bào)道了另一PD-1單抗MK-3475(Pembrolizumab，人源化抗PD-1單克隆單抗 IgG4型)的Ⅱ期臨床研究結(jié)果，這是腫瘤史上最大宗的Ⅱ期臨床研究。Sznol等[42]對(duì)抗PD-1(Nivolumab)單抗和抗CTLA-4單抗(IPI)的聯(lián)合研究進(jìn)行了報(bào)道。該研究為一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究，結(jié)果顯示總體有效率為42%，完全緩解17%，接近半數(shù)患者(42%)腫瘤縮小>80%，1年及2年的OS率為82%及75%。如何將現(xiàn)有藥物進(jìn)行最佳的聯(lián)合/序貫治療一直是研究的熱點(diǎn)，免疫靶向藥物的聯(lián)合劑量仍需進(jìn)一步摸索。聯(lián)合治療的Ⅲ期臨床研究已在進(jìn)行中。

總之MM惡性程度高，早期易發(fā)生淋巴和血行轉(zhuǎn)移，預(yù)后差，手術(shù)對(duì)MM的治療意義重大，不管是早期、局部進(jìn)展期還是有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的MM患者，若手術(shù)有可能完全切除所有病灶，均應(yīng)盡量手術(shù)。晚期MM的治療，已到了化療地位需要變革的時(shí)代，在經(jīng)歷了近20年的摸索后，進(jìn)入了分子靶向治療和免疫靶向治療為主流的嶄新階段。隨著MM相關(guān)突變基因的發(fā)現(xiàn)和深入研究，生物治療、分子靶向治療是未來研究的主要方向，如佩樂能、CTLA-4單克隆抗體(Ipilimumab)、BRAF抑制劑(Vemurafenib)、C-Kit突變(伊馬替尼)治療、抗PD-1(Nivolumab)單抗及和抗CTLA-4單抗(IPI)的聯(lián)合治療等。將來，隨著新治療靶點(diǎn)的研發(fā)、分子靶向藥物、免疫靶向藥物的聯(lián)合治療的聯(lián)合等治療模式將會(huì)是MM治療的主流。晚期MM的治療應(yīng)以多學(xué)科綜合治療為主，個(gè)體化治療是未來的發(fā)展趨勢(shì)。

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曲興龍，E-mail:quxl681@163.com

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