楊歷輝，張 逸，李東霞

(1. 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050；2. 山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250012)

中藥抗皮膚惡性腫瘤的實(shí)驗(yàn)機(jī)制研究進(jìn)展

楊歷輝1，張 逸2，李東霞1

(1. 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050；2. 山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250012)

皮膚惡性腫瘤；中藥；增殖；凋亡；轉(zhuǎn)移

皮膚惡性腫瘤是一種起源于表皮基底細(xì)胞或毛囊外根鞘的惡性腫瘤，主要包括鱗狀細(xì)胞癌( squamous cell carcinoma, SCC) 、基底細(xì)胞癌( basal cell carcinoma, BCC) 、皮膚惡性黑素瘤( cutaneous malignant melanoma, CMM) 、皮膚轉(zhuǎn)移性腫瘤、蕈樣肉芽腫、Bowen’s病、Paget’s病、乳房外Paget’ s病及皮脂腺、汗腺、毛囊、血管和神經(jīng)來源的惡性腫瘤等，其中以SCC、BCC、CMM發(fā)病率最高[1-3]。皮膚惡性腫瘤多發(fā)生于鼻部、頰部、眼瞼皮膚等長期暴露于陽光的部位，且多好發(fā)生在歐美白種人群[4]。但近年來，隨著環(huán)境污染、臭氧層破壞等因素以及人們室外活動的增加，我國皮膚惡性腫瘤發(fā)病率逐年上升。 隨著生命科學(xué)的飛速進(jìn)展, 惡性腫瘤細(xì)胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)、細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)、細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)等過程基本被闡明。大量研究表明, 中藥在抗腫瘤血管形成、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化、調(diào)整機(jī)體免疫狀態(tài)等方面有著其獨(dú)有的優(yōu)勢，本文就近年中藥抗皮膚惡性腫瘤實(shí)驗(yàn)機(jī)制作一綜述。

1 中醫(yī)對皮膚惡性腫瘤的認(rèn)知及中西醫(yī)治療現(xiàn)狀

1.1中醫(yī)對皮膚惡性腫瘤的認(rèn)識 皮膚癌在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中稱謂不一，如：“反花瘡”“石疔”“乳疳”等。中醫(yī)對皮膚癌的病因、發(fā)病機(jī)制有較深入的認(rèn)識。病因分內(nèi)外，內(nèi)為臟腑功能失調(diào)，外為六淫之邪入侵；發(fā)病機(jī)制主要有正虛、氣滯血瘀、濕濁和外邪入侵等[5]。

1.2中醫(yī)藥治療皮膚惡性腫瘤的現(xiàn)狀 中醫(yī)治療皮膚惡性腫瘤的主要原則有扶正固本、活血化瘀、清熱解毒、溫經(jīng)散寒、理氣化痰、軟堅散結(jié)。用藥方法分內(nèi)服與外用。內(nèi)治宜用滋肝養(yǎng)血、益氣培元、補(bǔ)養(yǎng)脾胃、疏肝解郁等治則；外治法則通過外敷藥物發(fā)揮治療作用[6-7]。

1.2.1中藥外治法 王京紅[8]報道如意金黃散治療皮膚瘡瘍腫毒，尤其是對熱毒亢盛伴局部紅腫熱痛者有較好療效。王鄉(xiāng)寧等[9]采用濕潤燒傷膏( MEBO) 治療2 例皮膚癌患者單純原發(fā)癌灶切除后的創(chuàng)面，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2 例患者手術(shù)創(chuàng)面均自行修復(fù)愈合，未出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。

1.2.2中藥內(nèi)服外治兼用 金忠澆[10]報道川秋葵花葉外治同時煎服秋葵花治療額部等皮膚癌取得滿意療效。張欣等[11]采用九一丹外敷同時配合清熱解毒、活血祛癖中藥湯劑內(nèi)服，治療皮膚癌性潰瘍1例效果顯著。

1.3西醫(yī)治療 目前常用西醫(yī)治療皮膚惡性腫瘤的方法主要有：手術(shù)治療、放射治療、光動力療法及聯(lián)合治療等。

1.3.1手術(shù)治療 手術(shù)治療是常用的方式。張斌等[12]認(rèn)為手術(shù)治療仍是目前治療皮膚癌有效且復(fù)發(fā)率低的首選方法。但是手術(shù)切除的范圍和深度要綜合考慮腫瘤類型、臨床類型、侵襲深度、發(fā)病部位等；腫瘤切除后創(chuàng)面整形修復(fù)的方法要根據(jù)病變部位、創(chuàng)面大小、外形破壞程度等制定盡量降低對容貌影響小的方案。李凡等[13]認(rèn)為：Mohs顯微外科手術(shù)治療皮膚惡性腫瘤具有損傷小、美容效果好、復(fù)發(fā)率低和安全性好的優(yōu)點(diǎn)。但Mohs手術(shù)需要一定的設(shè)備、訓(xùn)練有素的臨床和病理醫(yī)生, 且費(fèi)時較多, 費(fèi)用較大。

1.3.2放射治療 放射治療是通過放射線聚焦，破壞癌細(xì)胞的DNA鏈，使得腫瘤細(xì)胞壞死，停止生長及進(jìn)一步萎縮，直至消失以達(dá)到治療目的。放射方法治療皮膚惡性腫瘤主要用于病變位于面部(眼、鼻翼、耳等重要器官附近)，或病變位于隱蔽部位不宜使用其他治療方法者[14]。但放射治療時間長，常導(dǎo)致病變周圍正常組織受損，形成放射性皮炎、瘢痕等不良反應(yīng)[15]。

1.3.3光動力療法 光動力療法是一種聯(lián)合應(yīng)用光敏劑及相應(yīng)光源的全新治療技術(shù), 原理是通過病灶局部的選擇性光敏化作用來破壞腫瘤和其他病理性靶組織，即給予吸收了光敏劑的病變部位適當(dāng)波長的光照，通過光敏劑介導(dǎo)的和氧分子參與的能量和/或電子轉(zhuǎn)移，在病變組織內(nèi)產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性的活性氧，通過氧化損傷作用破壞靶部位細(xì)胞器的結(jié)構(gòu)和功能，引起靶細(xì)胞的凋亡和壞死[16]。光動力療法對于腫瘤病灶面積小、皮損位置表淺的病變療效較好，如治療Bowen’s病、BCC(淺表型)、日光性角化等疾病，但治療過程需由?？漆t(yī)生完成, 且光敏劑費(fèi)用高昂，有時患者難以接受[17]。

1.4聯(lián)合治療 除以上治療方法外，皮膚惡性腫瘤的治療尚包括化學(xué)藥物治療、局部物理療法和局部藥物腐蝕療法等，具體應(yīng)根據(jù)患者的年齡、機(jī)體條件、心理狀態(tài)及腫瘤類型、侵襲深度、發(fā)病部位等個體化因素選擇合適的聯(lián)合治療方法，臨床中常見的有局部物理療法聯(lián)合光動力療法、手術(shù)治療聯(lián)合化學(xué)藥物治療、手術(shù)治療聯(lián)合放射治療等[12,18-19]。

2 中藥抗皮膚惡性腫瘤的體外實(shí)驗(yàn)機(jī)制探討

2.1抑制腫瘤細(xì)胞增殖 腫瘤細(xì)胞的無限增殖是腫瘤發(fā)生的主要原因，這類中藥作用于細(xì)胞生長的不同階段，使細(xì)胞生長所需要的DNA、RNA、蛋白質(zhì)合成受到抑制，從而使腫瘤細(xì)胞停止于增殖周期的某一時相，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。高桂華等[20]研究表明白藜蘆醇作用于黑色素瘤細(xì)胞后，使細(xì)胞停止于S期直接阻滯其增殖。李星等[21]研究表明麻瘋樹葉提取物對惡性黑素瘤A375細(xì)胞增殖的抑制作用呈濃度及時間依賴性。王莉平等[22]實(shí)驗(yàn)證明狼毒提取物對黑色素腫瘤細(xì)胞的生長有顯著的抑制作用。

2.2誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡是細(xì)胞在受到生理和病理性刺激后出現(xiàn)的一種自發(fā)死亡過程，是一個主動、高度有序、基因控制及一系列酶參與的過程。中藥誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制包括阻滯細(xì)胞增殖周期、抑制細(xì)胞生長、作用于細(xì)胞信號通路、調(diào)控凋亡促進(jìn)蛋白和凋亡抑制蛋白的表達(dá)、影響癌基因和抑癌基因的表達(dá)、調(diào)節(jié)端粒酶的表達(dá)與活性和激活caspase級聯(lián)反應(yīng)等多個方面。

2.2.1作用Caspase家族 Caspase全稱為天冬氨酸特異性的半胱氨酸蛋白水解酶(cysteine-containing aspartate-specific proteases)，是存在于細(xì)胞質(zhì)中、具有相似結(jié)構(gòu)的一組蛋白酶，在細(xì)胞凋亡過程中起著必不可少的作用。Caspase家族所有蛋白的活性位點(diǎn)均包含半胱氨酸(Cys)殘基，能夠特異性地裂解靶蛋白中天冬氨酸(Asp)殘基后面的肽鍵。Caspase家族成員平時均以無活性的酶原形式存在于細(xì)胞質(zhì)中，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的各種信號能通過不同的信號傳導(dǎo)系統(tǒng)使其裂解而激活，活化的Caspase能選擇性地裂解細(xì)胞內(nèi)的一些蛋白質(zhì)如核酸內(nèi)切酶和蛋白水解酶，從而導(dǎo)致細(xì)胞程序性死亡或凋亡。鄭欣等[23]通過實(shí)驗(yàn)表明姜黃素可通過促進(jìn)Caspase-3 及Caspase-9 的表達(dá)及增強(qiáng)其活性促進(jìn)皮膚鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞SCL-1的凋亡。劉梅等[24]認(rèn)為黃芩素單獨(dú)作用人皮膚鱗癌細(xì)胞SCL-12細(xì)胞后，能夠明顯活化Caspase-8，Caspase-9和Caspase-3 蛋白以誘導(dǎo)其凋亡。邱實(shí)等[25]認(rèn)為，姜黃素能抑制人黑色素瘤A375 細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)其凋亡，c-myc 和Caspase -3 基因可能參與凋亡過程。

2.2.2作用于細(xì)胞信號通路 細(xì)胞信號傳導(dǎo)是指能將細(xì)胞外的分子信號經(jīng)細(xì)胞膜傳入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮效應(yīng)的一系列酶促反應(yīng)通路。趙思成等[26]通過研究表明熊果酸作用于人皮膚鱗癌細(xì)胞株A431后，NF-κB通路相關(guān)蛋白pIκBα、bcl-2、c-IAP2的表達(dá)水平下降, 而IκBα蛋白的表達(dá)水平增高，從而通過阻斷NF-κB通路誘導(dǎo)A431細(xì)胞凋亡。高桂華等[20]實(shí)驗(yàn)證實(shí)白藜蘆醇可使A375黑素瘤細(xì)胞中Akt通路表達(dá)減弱尤其是下調(diào)p-Akt的表達(dá)，從而抑制了惡性黑素瘤的生長。

2.2.3作用于端粒酶 端粒是存在于所有真核生物染色體末端的一種結(jié)構(gòu)，在維護(hù)染色體穩(wěn)定性和維持細(xì)胞壽命方面起重要作用。隨著細(xì)胞的多次分裂，端粒會逐漸縮短，當(dāng)端?？s短到一定長度時，細(xì)胞就不再分裂并衰老死亡。端粒酶在大多數(shù)正常的體細(xì)胞中呈低表達(dá)或無活性，而在惡性腫瘤細(xì)胞中呈高表達(dá)，所以正常體細(xì)胞的分裂次數(shù)是有限的，而惡性腫瘤細(xì)胞則可無限增殖[27]。翟曉翔等[28]研究表明白藜蘆醇能夠抑制人鱗癌細(xì)胞A431的增殖，誘導(dǎo)其凋亡，其機(jī)制可能與抑制hTERT mRNA的轉(zhuǎn)錄降低其蛋白的表達(dá)，從而降低端粒酶的活性有關(guān)。

2.2.4影響線粒體膜電位 線粒體與細(xì)胞凋亡有著密切的關(guān)系。在細(xì)胞凋亡過程中,線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔過度開放,線粒體跨膜電位降低,還會導(dǎo)致一些相關(guān)的促凋亡因子從線粒體釋放到胞質(zhì)中,同時線粒體內(nèi)的Bcl-2家族對細(xì)胞凋亡具有雙向調(diào)節(jié)作用[29]。Chen等[30]實(shí)驗(yàn)表明異木香烴內(nèi)酯通過調(diào)控Bcl-2 家族蛋白來誘導(dǎo)線粒體膜電位降低，細(xì)胞色素C 外流到胞液，進(jìn)而引發(fā)級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。張亮等[31]認(rèn)為姜黃素可能通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞啟動線粒體凋亡過程而達(dá)到抑制腫瘤線粒體凋亡相關(guān)因子。Lesiak等[32]研究表明小白菊內(nèi)酯通過線粒體膜去極化誘導(dǎo)黑色素瘤細(xì)胞凋亡。

2.3調(diào)節(jié)機(jī)體免疫 免疫監(jiān)視是免疫的基本功能之一，如果此功能低下或失調(diào)，將有可能導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，許多中藥通過誘導(dǎo)分化作用及集落刺激因子樣作用來調(diào)節(jié)免疫功能達(dá)到抑制腫瘤的作用。

2.3.1對特異性免疫功能的作用 特異性免疫主要包括T、B淋巴細(xì)胞通過識別抗原、活化增殖和產(chǎn)生效應(yīng)細(xì)胞, 并對已識別抗原物質(zhì)進(jìn)行清除。黃芪多糖對細(xì)胞免疫的影響主要體現(xiàn)在調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群的平衡及細(xì)胞因子表達(dá)方面;黃芪多糖能夠促進(jìn)B細(xì)胞活化、增殖, 增強(qiáng)宿主的體液免疫和細(xì)胞免疫來保護(hù)宿主抵抗胞內(nèi)菌的感染[7，33]。

2.3.2對非特異性免疫功能的作用 非特異性免疫主要包括生理屏障作用、局部吞噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和淋巴細(xì)胞對病原體及病毒感染靶細(xì)胞的殺傷作用[34]。

3 中藥抗皮膚惡性腫瘤的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)機(jī)制探討

3.1抑制腫瘤轉(zhuǎn)移

3.1.1抑制腫瘤血管生成 腫瘤新生血管生成是腫瘤生長、浸潤和轉(zhuǎn)移過程中不可缺少的生物過程，抗腫瘤血管生成目前已成為腫瘤治療的一個重要途徑。辛穎等[35]研究表明人參皂苷Rg3 通過下調(diào)腫瘤細(xì)胞血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，抑制腫瘤血管生成，從而抑制了黑色素瘤的生長和轉(zhuǎn)移。馮剛等[36]認(rèn)為薏苡仁油可抑制血管內(nèi)皮分裂和遷移，抑制腫瘤細(xì)胞釋放血管生成促進(jìn)因子，阻斷血管生成促進(jìn)因子受體，干擾內(nèi)皮細(xì)胞分化成完整的毛細(xì)血管。

3.1.2抑制腫瘤細(xì)胞的遷移運(yùn)動能力 細(xì)胞遷移是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移過程中必不可少的步驟。腫瘤細(xì)胞與母體瘤分離并侵襲周邊正常組織時，需一定的運(yùn)動能力，高轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞通常具有較強(qiáng)的運(yùn)動性。抑制腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動能力有助于控制腫瘤的轉(zhuǎn)移。徐建亞等[37]研究表明丹參可抑制腫瘤細(xì)胞遷移運(yùn)動，可能為其抗腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制之一。

3.1.3調(diào)節(jié)腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的表達(dá) 當(dāng)正常細(xì)胞受致癌因素持續(xù)刺激后，腫瘤基因結(jié)構(gòu)突變，基因由此發(fā)生異常激活并表達(dá)失控，導(dǎo)致正常細(xì)胞生物學(xué)性狀發(fā)生改變并向惡性轉(zhuǎn)化，最終產(chǎn)生腫瘤細(xì)胞。此外，機(jī)體中的腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因若發(fā)生失活或過度激活亦會誘發(fā)腫瘤。許多中藥正是通過調(diào)節(jié)這些基因的表達(dá)，即通過抑制腫瘤轉(zhuǎn)移基因的表達(dá)或促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因的表達(dá)而發(fā)揮抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用的。袁波等[38]研究了益氣敗毒湯( 由淡附片、鹿角膠、重樓、紅參、三七、水牛角片、生黃芪、玄參、天花粉、生地、豬苓和蒼術(shù)組成) 對荷有B16黑素瘤的小鼠體內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因表達(dá)的影響:給C57BL/6近交系小鼠尾靜脈注射B16黑素瘤細(xì)胞，然后隨機(jī)分為3組，分別灌胃給予益氣敗毒湯、環(huán)磷酰胺和生理鹽水，連續(xù)給藥20 d后處死小鼠，取其腫瘤組織進(jìn)行免疫組化分析和ELISA分析。結(jié)果顯示: 益氣敗毒湯組、環(huán)磷酰胺組和荷瘤對照組的腫瘤組織中nm23基因表達(dá)為陽性的細(xì)胞比例分別為75%，70%和30%，提示益氣敗毒湯抑制B16小鼠黑素瘤肺轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制可能與其增強(qiáng)腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因nm23的表達(dá)有關(guān)。

3.2調(diào)節(jié)機(jī)體免疫 惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體的防御功能衰退，尤其是細(xì)胞免疫功能水平低下有關(guān)，患者的免疫狀態(tài)和淋巴細(xì)胞亞群在免疫系統(tǒng)內(nèi)的功能密切相關(guān)。王義善等[39]研究表明瑞香狼毒多糖對小鼠的非特異性、細(xì)胞和體液免疫功能有不同程度的改善作用， 提示瑞香狼毒在抗腫瘤的同時可提高機(jī)體免疫功能。

4 小 結(jié)

皮膚惡性腫瘤的發(fā)生與其他惡性腫瘤一樣, 是一個多因素、多階段、多基因參與調(diào)控的復(fù)雜的生物學(xué)事件。近年來,發(fā)現(xiàn)皮膚鱗癌的發(fā)生與DNA損傷、基因的異常表達(dá)密切相關(guān),但是皮膚惡性腫瘤發(fā)生的機(jī)制尚未闡明。大量的體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)證明，中藥在抗腫瘤方面有其獨(dú)特的作用。中藥抗腫瘤具有多靶點(diǎn)、多效應(yīng)、不良反應(yīng)小、不易產(chǎn)生耐藥性、安全有效等優(yōu)點(diǎn)。中藥的作用機(jī)制為多靶點(diǎn)多途徑，這又對實(shí)驗(yàn)室研究中醫(yī)藥有關(guān)科研方法提出了更高的要求。因此如何合理利用中藥抗腫瘤的這些優(yōu)勢，深入研究開發(fā)出特色有效的抗腫瘤藥物將是今后中醫(yī)藥學(xué)研究的重點(diǎn)。

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李東霞，E-mail: ldx828@sina.com。

2014內(nèi)蒙古科技計劃項目

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.30.041

R739.5

A

1008-8849(2015)30-3413-04

2015-01-30