陳家顯綜述，桂慶軍審校

（1.南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖南衡陽421001；2.南華大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖南衡陽421000）

外泌體與心血管疾病研究進展

陳家顯1綜述，桂慶軍2審校

（1.南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖南衡陽421001；2.南華大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖南衡陽421000）

外泌體；干細胞；心血管疾?。痪C述

外泌體（exosomes）是一種由細胞內(nèi)涵體網(wǎng)產(chǎn)生的膜性囊泡狀結(jié)構(gòu)小體，分為早期核內(nèi)體和晚期核內(nèi)體，可攜帶多種多肽類、生物活性脂質(zhì)、核苷酸。其代謝過程廣泛參與了體內(nèi)生理和病理調(diào)節(jié)。國內(nèi)外的很多證據(jù)表明，外泌體與心血管疾病發(fā)病機制關(guān)系密切，最近的研究證明，從缺血預(yù)調(diào)或各種干細胞中收集的外泌體能提供心肌保護作用，有潛在治療心血管疾病的作用。本文主要綜述外泌體在心血管疾病領(lǐng)域的研究進展。

1 外泌體的起源、分泌及分子組成

1.1 外泌體的起源 “外泌體”一詞最初由Johnstone等[1]在研究網(wǎng)織紅細胞成熟過程中囊泡的形成時提出。自從其首次發(fā)現(xiàn)之后，有很多關(guān)于外泌體起源的研究。外泌體是在內(nèi)涵體網(wǎng)中產(chǎn)生的。早期的外泌體隨著細胞膜內(nèi)出芽過程的開始而形成，也稱早期核內(nèi)體（early endosomes，EE）；接著內(nèi)胞膜二次內(nèi)出芽形成各種管腔內(nèi)囊泡（intraluminal vesicles，ILVs），即晚期的核內(nèi)體，包含ILVs的后期核內(nèi)體，也被稱為多泡體（multivesicular bodies，MVBs）；最后，MVBs與細胞膜融合，以胞吐的形式向細胞外環(huán)境釋放出ILVs，這些ILVs即外泌體；或MVBs移動到細胞核周圍的區(qū)域與溶酶體直接融合，形成混合細胞器后被降解。目前，ILVs形成的分子機制與這些囊泡內(nèi)部的蛋白質(zhì)排列已部分明確。驅(qū)動MVBs形成進程的最佳描述機制是由內(nèi)涵體分選復(fù)合物（endosomal sorting complexes required for transport，ESCRT）系統(tǒng)協(xié)調(diào)的，這也廣泛在近期發(fā)表的文章中被提到[2-5]。簡而言之，該機制體系包含4種可溶性蛋白復(fù)合物，即ESCRT-0、ESCRT-Ⅰ、ESCRT-Ⅱ、ESCRT-Ⅲ及其輔助蛋白。ESCRT-0負(fù)責(zé)以依賴泛素的形式裝卸轉(zhuǎn)運，ESCRT-Ⅰ和ESCRT-Ⅱ誘導(dǎo)出芽的形成，ESCRT-Ⅲ驅(qū)使囊泡分離，輔助蛋白（尤其是VPS4 ATPase）保障ESCRT機制體系的解離和再生循環(huán)。

1.2 外泌體的分泌 研究發(fā)現(xiàn)，外泌體可由多種細胞產(chǎn)生，包括樹突狀細胞、B淋巴細胞、干細胞、內(nèi)皮細胞、上皮細胞，還可在多種體液中提取，如血液、尿液、精液（前列腺液）、羊水和胸腔積液中分離[6]。

不管外泌體的釋放是在細胞中還是體液中，其分泌的最后一步都需要MVBs和細胞質(zhì)膜進行融合。此進程可能與一個特定的可溶性N-乙基馬來酰亞胺-敏感因子-聯(lián)合蛋白受體（specific combination of soluble N-ethyl maleimide-sensitive factor-attachment protein receptors，SNAREs）聯(lián)合物相關(guān)：SNAREs囊泡（v-SNAREs，位于MVBs上）與SNAREs靶標(biāo)（t-SNAREs，位于質(zhì)膜的細胞內(nèi)一側(cè)）相互作用，形成一種膜橋接的SNARE復(fù)合體以進行膜融合[7-8]。

1.3 外泌體的分子組成 許多證據(jù)表明，外泌體的組成包含DNA、RNA和蛋白質(zhì)。常見的一套外泌體蛋白已被識別，其可在親本細胞膜的內(nèi)吞小泡上或在質(zhì)膜上、細胞質(zhì)基質(zhì)中、高爾基體甚至是細胞核中找到，但很少在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或線粒體[9-11]中找到。特定的包裹在外泌體上的膜蛋白包括GPI-錨定蛋白、四跨膜蛋白家族和受體[如腫瘤壞死因子受體1（TNFR1）]；其他包裹在外泌體內(nèi)的特定分子類型包括：（1）腔蛋白；（2）抗原呈遞物（MHC-I、MHC-II）和細胞黏附物、細胞結(jié)構(gòu)和能動類（肌動蛋白、肌球蛋白、微管蛋白等）；（3）熱休克蛋白和分子伴侶；（4）代謝酶（β-烯醇酶、脂肪酸合酶等）；（5）信號蛋白[激酶、14-3-3蛋白、GTPase Hras、RhoA、RAP1B、鳥嘌呤核苷酸亞級結(jié)合蛋白（G蛋白）等]；（6）參與轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成的蛋白（轉(zhuǎn)錄因子、核糖體蛋白、泛素等）。

2 外泌體與冠心病

在發(fā)現(xiàn)外泌體早期，研究多聚焦于外泌體在腫瘤中發(fā)生發(fā)展機制中的重要作用，隨著對外泌體研究的不斷深入，目前已證實外泌體介導(dǎo)的細胞間信息交流過程也廣泛涉及心血管系統(tǒng)的生理及病理過程，有潛在的治療心血管疾病的作用。

2.1 祖細胞 目前公認(rèn)心臟祖細胞能在體外通過鼠類心肌活組織樣本無性繁殖形成“球形”結(jié)構(gòu)，并在鼠類或人活體組織切片可見類似“球形”物質(zhì)[12]，該物質(zhì)后來被認(rèn)為是心球樣細胞團（cardiac progenitor cells，CSs）。由于CSs含有心臟中存在的3種主要細胞類型（心肌細胞、內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞）中的2種的祖細胞和定向祖細胞，因此為心臟再生提供了很好的細胞來源。最近，Ibrahim等[13]展示，心球樣細胞團生成細胞（cardiospherederived cells，CDCs）生成的外泌體能復(fù)制CDC所誘導(dǎo)的治療效果，并阻礙外泌體產(chǎn)生，抵消CDCs對小鼠心臟梗死產(chǎn)生的有益效應(yīng)。其進一步研究了在CDC外泌體中尤其富含的miR-146a，有趣的是，miR-146a雖然可能是CDC外泌體起保護作用的主要原因，但是不足以單獨產(chǎn)生綜合的治療效果。因此，其中其他miRNAs（如miR-22、miR-24）可能也發(fā)揮了同樣的作用，或與miR-146a發(fā)揮綜合效果。綜上所述，Ibrahim等[13]提供的數(shù)據(jù)表明，CDC外泌體含有豐富的信號信息，尤其是通過這些外泌體轉(zhuǎn)運的miRNAs能夠在鼠類心肌梗死（AMI）模型中提供再生功能，并可不用通過移植活細胞即可提供CDCs同樣的益處。另外，心臟祖細胞（cardiac progenitor cells，CPCs）也能向其周圍環(huán)境釋放外泌體，這些外泌體包含基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）和細胞外基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)物（extracellular matrix metalloproteinase inducer，EMMPRIN），可對細胞外基質(zhì)分解時提供援助并激活MMPs[14]。事實上，Vrijsen等[14]發(fā)現(xiàn)，在體外劃痕實驗中，CPC生成的外泌體能夠刺激內(nèi)皮細胞的遷移。Chen等[15]發(fā)現(xiàn)，與PBS對照組相比，在小鼠急性心肌缺血/再灌注（I/R）模型的小鼠體內(nèi)遞送CPC外泌體能抑制大約53%的心肌細胞凋亡。上述研究提示，外泌體是CPC介導(dǎo)的旁分泌效應(yīng)中重要的心臟保護組分。

2.2 干細胞 目前對外泌體的研究主要集中在干細胞領(lǐng)域，最近的研究表明，干細胞修復(fù)心臟組織的有益效果是通過釋放旁分泌和自分泌因子而發(fā)揮的[16]。實際上，干細胞能分泌多種類型的因子/分子以抑制局部免疫及炎性反應(yīng)，促進血管生成、細胞分化及有絲分裂抑制纖維化和凋亡，對缺血心肌有保護和修復(fù)作用，這些因子/分子包括蛋白質(zhì)、miRNAs、生長因子、抗氧化物、蛋白酶體、微囊泡和外泌體。其中，外泌體在基于脫細胞的干細胞治療心血管疾病方面獲得特殊關(guān)注。

Lai等[17]首次展示了人類胚胎干細胞（embryonic stem cells，ESC）產(chǎn)生的間充質(zhì)干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）可分泌50～100 nm的膜泡。通過使用一種I/R損傷的離體Langendorff模型，觀察到這些純化的外泌體能夠減少小鼠心臟的梗死面積。Arslan等[18]進一步證明，在再灌注前5 min單次快速靜脈注射外泌體，可減少小鼠心臟梗死面積的45%。重要的是，其發(fā)現(xiàn)外泌體療法可在I/R后30 min內(nèi)修復(fù)小鼠心臟功能耗竭并恢復(fù)氧化還原狀態(tài)，升高的ATP和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）水平及氧化應(yīng)激的降低可證明這一點。另外，活性CD73（負(fù)責(zé)通過釋放腺嘌呤核苷酸來形成細胞外腺苷酸的主要酶類）和磷酸化PFKFB3（可上調(diào)磷酸果糖激酶）也包含在MSCs生成的外泌體中[18]。而且外泌體療法能夠減少小鼠心肌I/R后產(chǎn)生的系統(tǒng)性炎癥[18]。因此，MSCs生成的外泌體在治療急性心肌梗死方面有強大的潛力。同時，Lee等[19]報道小鼠骨髓分化的MSCs的抗炎活性與外泌體有關(guān)。通過采用一個缺氧誘導(dǎo)的肺動脈高血壓（HPH）小鼠動物模型的研究證明，MCS生成的外泌體（MEX）在體內(nèi)的傳遞可抑制HPH和血管重構(gòu)。此外，高增殖信號也可被MEX治療所阻斷，證據(jù)有其可抑制轉(zhuǎn)錄-3（STAT3）磷酸化作用的信號傳感器和活化劑，導(dǎo)致肺部miR-204（一種富含于肺動脈末端的微小RNA，可下調(diào)人類和疾病實驗?zāi)Ｐ偷膒H值）水平的升高。Lee等[19]提供的數(shù)據(jù)顯示，外泌體是MSC旁分泌功能的關(guān)鍵效應(yīng)器。但是，其研究沒有指明這些外泌體內(nèi)所包含的關(guān)鍵成分。

造血干細胞（hematopoietic stem cells，HSCs）也能產(chǎn)生外泌體，從而對心肌起到保護作用。最近，Sahoo等[20]的一項研究顯示，人類CD34+干細胞具有分泌杯狀外泌體的能力，其可表達CD63、磷脂酰絲氨酸和TSG101。體外研究發(fā)現(xiàn)，CD34+外泌體通過增強內(nèi)皮細胞活力、增殖和在基底膜基質(zhì)上的管狀形成，復(fù)制了CD34+細胞生成血管的活性。在一些體內(nèi)研究中，觀察到CD34+細胞和CD34+外泌體均可誘導(dǎo)血管樣內(nèi)皮結(jié)構(gòu)的生成。在角膜血管生成試驗中，含有CD34+外泌體但不含CD34-外泌體的顆粒與血管生長大大增強相關(guān)。因此，這些發(fā)現(xiàn)預(yù)示著CD34+外泌體是CD34+細胞誘導(dǎo)血管生長的關(guān)鍵旁分泌組成。但是，CD34+外泌體介導(dǎo)的血管生成機制并不清楚，可能是由于外泌體受體誘導(dǎo)血管生成信號流的激活，或是外泌體內(nèi)容物（蛋白質(zhì)/RNAs）整體轉(zhuǎn)移至內(nèi)皮細胞的細胞質(zhì)中。事實上，Sahoo等[20]提供的數(shù)據(jù)證明，與CD34-外泌體相比，CD34+外泌體高度富含促血管生成的miR-126和miR-130a。但是，這些外泌體miRNAs的轉(zhuǎn)移程度及誘導(dǎo)接受細胞內(nèi)的何種分子改變?nèi)杂写鞔_。

另外，值得注意的是，缺血預(yù)調(diào)（ischemic preconditioning，IPC）可對心臟I/R所誘導(dǎo)的損傷產(chǎn)生強大的保護作用[21-22]。但其機制仍不完全清楚。最近，Giricz等[23]表示，通過蛋白質(zhì)免疫印跡試驗提示，從IPC大鼠心臟收集的冠狀動脈流出物比對照組包含更多的細胞外囊泡（EVs、微囊泡和外泌體）。此外，發(fā)現(xiàn)用從IPC大鼠心臟收集的冠狀動脈流出物灌注后，心臟梗死面積與對照組相比明顯更小。有趣的是，用EVs耗盡的IPC冠狀動脈流出物灌注，則梗死面積與對照組相似。因此，其研究表明，從IPC心臟中釋放的微囊泡/外泌體是造成心臟內(nèi)保護信號傳遞的原因[23]。與之類似的，Jeanneteau等[24]最近發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)歷后肢I/R的動物血液中生成的微囊泡不能降低大鼠心肌梗死面積。上述研究表明，不是微囊泡（微粒），而是外泌體在傳播心臟保護信號中發(fā)揮作用。當(dāng)然，需要采用臨床相關(guān)的體內(nèi)模型進一步研究闡明IPC-外泌體介導(dǎo)的心臟保護機制。

3 外泌體與心肌疾病

最近的幾項研究表明，敗血癥患者血漿中外泌體的存在可能會造成血管和心臟的功能障礙。Gambin等[25]報道了在敗血癥中，增加一氧化氮（nitric oxide，NO）的產(chǎn)生和脂多糖（ipopolysaccharide，LPS）的存在能夠觸發(fā)血小板釋放外泌體。通過蛋白質(zhì)免疫印跡試驗的證據(jù)，這些敗血癥的外泌體比正常的外泌體包含更高水平的還原型輔酶Ⅱ（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶，一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）和蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶（protein disulfide isomerase，PDI）。重要的是，這些作者發(fā)現(xiàn)NO誘導(dǎo)的和人敗血癥血小板所產(chǎn)生的外泌體可誘導(dǎo)caspase-3活化，可通過NADPH氧化酶和Ⅱ型NOS產(chǎn)生活性氧/活性氮（reactive oxygen species/reactive nitrogen specie，ROS/ RNS），使靶向內(nèi)皮細胞凋亡。提示在病理條件下，血小板產(chǎn)生的外泌體可致血管損傷。Azevedo等[26]進一步提供證據(jù)表明，敗血癥患者循環(huán)中血小板所產(chǎn)生的外泌體可誘導(dǎo)離體的兔心臟心肌收縮力降低和大鼠乳頭狀肌準(zhǔn)備減少。這些外泌體的危害可通過預(yù)暴露于LPS而增強，證實敗血癥血小板所產(chǎn)生的外泌體可保護NOS，在外泌體內(nèi)生成NO并誘導(dǎo)心臟內(nèi)產(chǎn)生NO。在糖尿病性心肌病變中，心肌血管再生不足是糖尿病導(dǎo)致的缺血性心血管疾病的主要表現(xiàn)形式[27]。在哺乳類動物心臟中，通常認(rèn)為內(nèi)皮細胞在心肌細胞存活和心肌收縮中起關(guān)鍵作用。然而，當(dāng)應(yīng)對應(yīng)激狀態(tài)（如高血糖癥）時，心肌細胞是否有能力影響內(nèi)皮細胞功能仍是普遍未知的。Wang等[28]報道，與單獨培養(yǎng)相比，當(dāng)心臟內(nèi)皮細胞（endothelial cells，ECs）與患有2型糖尿病大鼠（GK）的心肌細胞共培養(yǎng)時，ECs的增殖和遷移受到顯著抑制。與之相比，ECs與從健康大鼠體內(nèi)分離的心肌細胞共培養(yǎng)，則可促進 ECs的增殖和遷移[28]。因此，這些數(shù)據(jù)表明，正常狀態(tài)下心肌細胞可能對ECs是有益的，而糖尿病型的肌細胞可能損害ECs的功能。無論心肌細胞對ECs有益還是有害，當(dāng)使用外泌體抑制劑GW4869處理后，ECs均會被除去。該團隊的進一步研究揭示，與從正常心肌細胞中收集的外泌體相比，糖尿病GK心肌細胞中的外泌體含有更高水平的miR-320和更低水平的miR-126和熱休克蛋白20（heat shockprotein 20，Hsp20）蛋白，重要的是，心肌細胞外泌體miR-320可被轉(zhuǎn)運至內(nèi)皮細胞，從而下調(diào)胰島素樣生長因子1（insulinlike growth factor-1，IGF-1）、Hsp20和外轉(zhuǎn)錄間隔區(qū)-2（external transcribed spacer-2，Ets-2）的表達，導(dǎo)致EC增殖、遷移和管腔形成受抑制[28]。因此，上述研究可提供一種新的機制解釋糖尿病中心肌血管生成的受損可能是由于心肌細胞分泌抗血管生成外泌體所致。

4 小 結(jié)

外泌體作為一種治療性載體，目前的研究主要集中在腫瘤領(lǐng)域，在心血管領(lǐng)域的研究多為現(xiàn)象描述，仍處于起步階段。外泌體是一種新型生物學(xué)標(biāo)志物，作為干細胞移植療法中的關(guān)鍵載體，為研究和完善心臟保護性治療靶點提供了新思路。因此，對外泌體的進一步研究，將更系統(tǒng)和準(zhǔn)確地了解其與心臟細胞之間的信號機制、疾病的轉(zhuǎn)歸過程，對優(yōu)化心臟疾病的診治、預(yù)防具有重要的臨床意義。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.16.019

A

1009-5519（2015）16-2461-04

2015-03-26）

陳家顯（1988-），男，海南昌江人，碩士研究生，主要從事心血管疾病臨床診斷與治療工作；E-mail：564455650@qq.com。

桂慶軍（E-mail：1113889115@qq.com）。