白 洋綜述，蔣電明審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨科，重慶400016）

骨科深靜脈血栓的預(yù)防研究進展

白 洋綜述，蔣電明審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨科，重慶400016）

醫(yī)院，骨科；靜脈血栓形成；綜合預(yù)防；綜述

隨著骨科各類手術(shù)的開展日漸增多，深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）作為骨科術(shù)后最常見的并發(fā)癥，在臨床中越來越被重視。一般認為，DVT和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）總稱為靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE），是同一疾病的2種不同類型，分別屬于同一疾病病程的2個不同階段。在以美國為主的西方國家，VTE的發(fā)病率已高居心血管疾病的前3名。高危的DVT若出現(xiàn)血栓脫落，即可導(dǎo)致PE。就目前而言，臨床上較多見的是非致命的DVT，而致命性的PE則相對少見。即使得到有效治療的DVT也可導(dǎo)致血栓后綜合征（post-thrombotic syndrome，PTS），會明顯影響患者的生活質(zhì)量甚至導(dǎo)致死亡。而骨科患者，尤其是在創(chuàng)傷骨科，每例患者的傷情均不相同，加之患者的各類基礎(chǔ)疾病或其他風(fēng)險因素，若未進行有效預(yù)防，DVT的發(fā)病率可高達58%。所以需對不同骨科患者進行靜脈血栓風(fēng)險的評估、篩查、診斷、個體化預(yù)防及治療。目前存在很多DVT的防治指南[1-3]，但各個指南對血栓預(yù)防藥物的選擇及使用時機均缺少高等級的證據(jù)支持。而抗血栓藥物又往往伴隨出血風(fēng)險，需引起足夠重視。在使用藥物預(yù)防的同時可加以機械性的預(yù)防措施?，F(xiàn)對骨科DVT預(yù)防的研究進展進行綜述。

1 DVT的預(yù)防方法

1.1 物理預(yù)防

1.1.1 手術(shù)規(guī)范 手術(shù)規(guī)范包括：選擇合適的手術(shù)方式；術(shù)前開始對患者進行DVT知識的宣教，進行下肢鍛煉，如股四頭肌等長收縮和足背屈伸練習(xí)，在術(shù)中操作輕巧、精細，避免對血管拉扯；規(guī)范使用止血帶；術(shù)后在患者病情允許的情況下，鼓勵患者盡早下地。張素萍[4]通過術(shù)后干預(yù)和加強患者主動運動，預(yù)防全關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT，效果良好。

1.1.2 機械性預(yù)防 機械性預(yù)防有以下幾種方法：患者主動的股四頭肌等長收縮、足背屈伸活動和膝關(guān)節(jié)的屈伸活動，通過患者主動運動，不僅對預(yù)防DVT有益，而且對患肢術(shù)后的消腫及功能康復(fù)均有幫助；護理人員或康復(fù)人員按摩，陰彥林等[5]建議患者術(shù)后應(yīng)盡快開始由專業(yè)護理人員或康復(fù)師行捏擠按摩，按摩頻率約每天10次，每次持續(xù)半小時，待患肢腫脹消退仍需繼續(xù)按摩2周左右；應(yīng)用彈力襪或彈力繃帶，可促進靜脈血液回流，但部分患者可能出現(xiàn)不適感；也可采用間歇性氣壓泵、間歇充氣加壓裝置，這類裝置的應(yīng)用可在一定程度上替代人工按摩，但需注意使用頻率，過低的使用頻率對預(yù)防DVT效果欠佳。美國國家衛(wèi)生機構(gòu)的臨床指南推薦聯(lián)合采用藥物和機械預(yù)防措施對高?；颊哌M行DVT預(yù)防[6]。有研究表明，單獨應(yīng)用彈力襪即可降低VTE的發(fā)生率，而同時應(yīng)用彈力襪和藥物預(yù)防措施可降低靜脈血栓的總體發(fā)生率，但并不降低PE的發(fā)生率[7]。

1.1.3 下腔靜脈濾器 下腔靜脈濾器植入需由血管外科協(xié)助進行，對患者有一定創(chuàng)傷，且價格較高，故僅限于對抗凝藥物效果不佳或有明顯禁忌而血栓風(fēng)險又很高的患者。在中央型DVT形成的患者中，若不治療，幾乎50%的患者會發(fā)生PE，其中多數(shù)為無癥狀PE，致命性PE可占10%[8]。而通過下腔靜脈濾器植入，可有效降低PE的發(fā)生率，但對下肢DVT的發(fā)生率無明顯改變，對病死率也無明顯影響。

1.2 藥物預(yù)防 在骨科全髖和全膝關(guān)節(jié)置換患者中，現(xiàn)已常規(guī)應(yīng)用低分子肝素或利伐沙班抗凝治療，但術(shù)后抗凝療程仍然存在爭議。Sobieraj等[9]就標準和延長的血栓預(yù)防措施進行了比較，在髖關(guān)節(jié)置換患者中，延長抗凝時間可降低PE及DVT的發(fā)病率，但對膝關(guān)節(jié)置換患者而言，延長抗凝較標準抗凝無明顯差異。還需通過更多的臨床研究以證明最合理的抗凝治療時機及療程。令人遺憾的是，目前更多預(yù)防DVT抗凝的治療方案局限于髖膝關(guān)節(jié)置換患者，對于創(chuàng)傷患者，還缺少合理應(yīng)用藥物抗凝治療的方案。

現(xiàn)在骨科最常用的抗凝藥物包括低分子肝素、利伐沙班、普通肝素、阿司匹林和華法林等。過去骨科抗凝多以肝素為基石，而近年來逐漸轉(zhuǎn)向為使用低分子肝素、利伐沙班和磺達肝葵鈉。

1.2.1 低分子肝素 目前臨床上應(yīng)用低分子肝素最多，效果也最確切。陳小濤等[10]通過對150例下肢骨折手術(shù)患者進行隨機對照分析顯示，應(yīng)用低分子肝素預(yù)防DVT，可降低DVT的發(fā)生率，效果顯著。但低分子肝素仍具備不足，比如該藥需要通過注射給藥，通常在住院治療后該藥并不能受到青睞，且嚴重腎功能不全為該藥的用藥禁忌；長期使用低分子肝素抗凝治療可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，對骨科患者有所不利。低分子肝素也被廣泛用于靜脈血栓治療，特別是在華法林治療的起始階段。研究結(jié)果顯示，低分子肝素比華法林在降低靜脈血栓復(fù)發(fā)率上效果更優(yōu)且無額外的出血風(fēng)險[11]。因此指南推薦在惡性腫瘤的治療中低分子肝素優(yōu)于華法林[12]。

1.2.2 利伐沙班和阿哌沙班 利伐沙班和阿哌沙班均為直接Ⅹa因子抑制劑，在臨床應(yīng)用上越來越多。利伐沙班已被證明在髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后預(yù)防DVT是有效和安全的。有研究通過對比低分子肝素與利伐沙班發(fā)現(xiàn)，在608例應(yīng)用利伐沙班患者和717例應(yīng)用低分子肝素抗凝患者中，DVT的發(fā)生率分別為4.9%和8.6%[13]。糖尿病終點進展試驗（ADOPT）對比了阿哌沙班與普通肝素，結(jié)果證實在DVT的發(fā)病風(fēng)險上無明顯差異，但會顯著增加出血風(fēng)險。在MAGELLAN試驗中，利伐沙班對比普通肝素，結(jié)果顯示標準劑量的利伐沙班在DVT預(yù)防10 d時無明顯差異，但在30～35 d后較普通肝素有更好獲益，但在試驗的2個時間點利伐沙班較普通肝素可增加2.3%和3.0%出血風(fēng)險[14]。故應(yīng)用利伐沙班抗凝治療可能增加潛在出血風(fēng)險，但能獲得良好的預(yù)防DVT收益。并且利伐沙班還具有通過口服給藥、服藥方便、起效快速、生物利用度高（80%以上）、治療窗寬、無需持續(xù)監(jiān)測凝血功能、受其他藥物的影響較少等優(yōu)點。需注意利伐沙班在肌酐清除率小于30 mL/min的患者中不建議使用，阿哌沙班在肌酐清除率小于25 mL/min時不建議使用。在EINSTEIN Extension試驗中，1 196例已經(jīng)完成6～12個月初始治療的靜脈血栓患者隨機接受每天20 mg的利伐沙班或空白治療。結(jié)果接受利伐沙班治療的患者靜脈血栓復(fù)發(fā)率更低[危險比（HR）為0.18，95%CI 0.09～0.39]且與空白對照組在出血風(fēng)險增加上比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。EINSTEIN Choice試驗主要是對比利伐沙班與阿司匹林在靜脈血栓治療、預(yù)防和出血風(fēng)險及低劑量利伐沙班和標準計量利伐沙班之間的比較[15]。阿哌沙班在急性靜脈血栓和抗凝延長治療中，在已經(jīng)接受6～12個月抗凝治療的2 486例靜脈血栓患者隨機接受2.5 mg每天2次或5 mg每天2次的阿哌沙班或安慰劑治療，數(shù)據(jù)顯示口服阿哌沙班的患者擁有更低的VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險，且與安慰劑組相比并無明顯的增加出血風(fēng)險[16]。

1.2.3 磺達肝葵鈉 磺達肝葵鈉是間接Ⅹa因子抑制劑的代表，是一種小分子的戊糖類似物，從抗凝機制上看，磺達肝葵鈉對作用位點的選擇能力可比利伐沙班高300倍。相對于利伐沙班，磺達肝葵鈉有更好的安全性。因此，有指南建議在大型骨科術(shù)后，可應(yīng)用磺達肝葵鈉、低分子肝素、普通肝素進行抗凝治療。而利伐沙班、阿哌沙班更推薦給膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者。無論選擇何種藥物，在膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后都需持續(xù)使用10 d，在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后使用35 d。但磺達肝葵鈉與低分子肝素相同，都需皮下注射給藥，不利于門診使用，并增加患者痛苦。

1.2.4 阿司匹林 阿司匹林作為傳統(tǒng)抗凝藥物，已擁有上百年歷史，在早期主要用于消炎、解熱、止痛，而后又用于心血管保護。在很早的研究中發(fā)現(xiàn)阿司匹林有抗血小板作用，故其用于骨科抗凝治療有較長歷史。對于阿司匹林用于DVT的預(yù)防也經(jīng)歷了幾個不同階段，在之前西方的一些研究中，研究人員否認阿司匹林有預(yù)防DVT的作用，反而會提高骨科患者圍術(shù)期的出血風(fēng)險[17]。對于阿司匹林應(yīng)用爭議最大也最有代表的是美國胸科醫(yī)師協(xié)會（American College of Chest Physicians，ACCP）和美國骨科醫(yī)師協(xié)會（American Academy of Orthopedic Surgeons，AAOS）。在2011年以前，ACCP指南將低分子肝素作為DVT預(yù)防的首選藥物，反對阿司匹林應(yīng)用于DVT的預(yù)防；而AAOS則把阿司匹林列入可選入的預(yù)防DVT用藥中。但最近ACCP也開始建議使用阿司匹林預(yù)防DVT。但再次推薦使用阿司匹林是因為考慮到以往研究阿司匹林與安慰劑在預(yù)防PE中使用對照方法的局限性。單用阿司匹林目前在國內(nèi)相關(guān)指南中還不被推薦用于預(yù)防DVT。在Simes等[18]研究中，402例已接受6～18周抗凝治療的初診不明原因VTE患者接受了每天100 mg的阿司匹林治療，與空白對照組比較，接受阿司匹林的患者降低了靜脈血栓復(fù)發(fā)率（HR為0.58，95%CI 0.36～0.93）且在出血事件增加上無明顯差別。Davidson等[19]研究中，822例已經(jīng)有6周至2年抗凝病史的患者接受100 mg的阿司匹林治療，該結(jié)果同樣顯示與空白對照組相比，阿司匹林有降低靜脈血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險的趨勢和減少出血事件，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。從安全性上講，雖然阿司匹林無增加出血風(fēng)險作用，但有數(shù)據(jù)表明患者在圍術(shù)期使用阿司匹林后輸血量可增加[20-21]。在一項阿司匹林與低分子肝素比較的試驗中，阿司匹林組的切口出血事件較低分子肝素組顯著降低，但總出血量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。而就阿司匹林相對于利伐沙班或磺達肝葵鈉有更少出血風(fēng)險的判斷還缺少理論支持。

1.2.5 華法林 華法林是經(jīng)典的抗凝藥物，但因其具有治療窗窄，用藥所致出血風(fēng)險高，需定期檢測凝血功能等缺點，一般不推薦華法林使用作為DVT的預(yù)防藥物，而更多的將其作為治療使用。華法林的給藥目標是使國際標準化比值（INR）為2.0～3.0，在VTE治療中若患者INR低于目標值時是無效的[8]。Ridker及其團隊比較了低劑量的華法林（INR 1.5～2.0）與空白對照，有508例平均接受過半年抗凝治療的特發(fā)性靜脈血栓患者納入了研究，結(jié)果顯示，接受低劑量華法林的患者與未接受治療的患者相比顯著減少了靜脈血栓的發(fā)生率（HR為0.36，95%CI 0.19～0.67），而在出血不良反應(yīng)方面并無明顯差異。提示低劑量的華法林治療優(yōu)于無治療措施。然而，Kearon等[12]在研究已接受3個多月抗凝治療的738例無原發(fā)性病因的VTE患者中低劑量華法林（INR 1.5～1.9）和標準計量的華法林（INR 2.0～3.0）療效差異時，結(jié)果顯示低劑量的華法林具有更高的靜脈血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險（HR為2.8，95%CI 1.1～7.0），出血風(fēng)險無明顯差異（HR為1.2，95%CI 0.4～3.0）。通過上述2個實驗，現(xiàn)階段的指南不推薦低劑量華法林治療而更傾向于在所有靜脈血栓患者中使用標準計量的華法林以到達INR目標值2.0～3.0。

1.2.6 其他 一些中藥或中成藥也可用于預(yù)防靜脈血栓的發(fā)生，如三七總皂苷。三七總皂苷具有抑制腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP）引起的血小板聚集、花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集作用；同時具有延長凝血時間的作用。但其臨床療效還缺少相應(yīng)研究，目前主要用于預(yù)防靜脈血栓輔助用藥。

最近超低分子肝素逐漸引起大家重視。超低分子肝素較低分子肝素具有更短的半衰期，不良反應(yīng)也更少，尤其是減少因長時間使用低分子肝素所導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松[22]。但超低分子肝素目前暫缺少拮抗劑，并且超低分子肝素的臨床效果還缺少相應(yīng)的論證，其長期應(yīng)用所導(dǎo)致的不良反應(yīng)還缺少研究。對于超低分子肝素的療效及不良反應(yīng)的研究還在持續(xù)進行中。

抗凝劑最主要的不良反應(yīng)為增加出血風(fēng)險，出血風(fēng)險也是抗凝治療最常見的禁忌證，雖然在大多數(shù)患者中應(yīng)用預(yù)防抗凝藥物所致的出血風(fēng)險小于1%，但仍有部分患者不宜選用抗凝藥物預(yù)防。一項數(shù)據(jù)分析顯示，單用低分子肝素較無抗凝治療可增加0.5%出血風(fēng)險，但出血風(fēng)險的增加與低分子肝素的使用還缺少充分證據(jù)。對患者進行出血風(fēng)險評分可指導(dǎo)選擇合理的DVT預(yù)防方案。不過對于出血評分的準確性還需要進一步驗證。不同抗凝藥物的不良反應(yīng)也不相同，在應(yīng)用抗凝藥物期間還需聯(lián)合精心的護理和合理的配伍（如警惕阿司匹林與非甾體類抗炎藥物的聯(lián)合應(yīng)用增加的出血風(fēng)險）。

在目前的相關(guān)研究中，絕大多數(shù)新型預(yù)防DVT藥物主要應(yīng)用在人工關(guān)節(jié)置換術(shù)患者，對于其在骨科創(chuàng)傷和脊柱領(lǐng)域的探索仍比較缺乏，故到底如何選擇創(chuàng)傷患者的DVT預(yù)防方案還缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。在實際臨床工作中，需要權(quán)衡DVT預(yù)防治療帶來的收益和為患者帶來的出血性并發(fā)癥之間的利弊。術(shù)后切口出血通常被認為是抗凝藥物最重要的不良并發(fā)癥，其發(fā)生率為1%～2%。對于有高出血風(fēng)險的患者，指南推薦單用機械性預(yù)防。作者認為，在預(yù)防DVT方案的選擇中，一個好的抗凝藥物需具有最大限度地降低DVT發(fā)生率、給藥途徑方便、藥物安全窗大、無需長期檢測凝血功能、作用可逆、對其他組織或器官影響小、費用便宜、不良反應(yīng)少等特點。

2 預(yù)防措施的選擇

對于骨科大手術(shù)患者，除非患者具有明確的出血風(fēng)險，否則骨科術(shù)后應(yīng)盡早應(yīng)用靜脈血栓藥物預(yù)防。針對不同骨科患者應(yīng)采取不同預(yù)防措施。

2.1 下肢骨軟組織損傷 對于下肢骨僅存在軟組織受傷而無骨折的患者，如膝關(guān)節(jié)韌帶損傷、跟腱撕裂，盡管并不推薦積極地使用抗凝治療，但建議在高風(fēng)險情況下（如石膏固定、繃帶固定等）仍需抗凝治療。在一個小樣本研究中，因下肢創(chuàng)傷而采用石膏固定的患者有0%～17%出現(xiàn)DVT，在門診對石膏或繃帶固定患者預(yù)防使用抗凝藥物可顯著降低DVT的發(fā)生率[23]。就目前而言，于門診就診的長期固定患者普遍缺少DVT預(yù)防。

2.2 下肢長骨骨折 對于存在下肢長骨骨折的患者，進行手術(shù)治療后，可有32%～68%的患者出現(xiàn)DVT，還有10%～30%的患者發(fā)生PE[24]。一項對超過5萬例經(jīng)手術(shù)治療踝關(guān)節(jié)骨折患者進行的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，有0.34%的患者因PE再次入院，而在開放性骨折中，有0.05%的患者因DVT再次住院[25]。Sems等[26]研究表明，即便是在入院后1 d內(nèi)應(yīng)用低分子肝素預(yù)防DVT，DVT的發(fā)生率仍有2.1%。而盡快恢復(fù)肢體長度、盡早手術(shù)固定并鼓勵患者早期活動更能有效地降低DVT的發(fā)生率。對于下肢脛腓骨骨折固定術(shù)患者，及時應(yīng)用預(yù)防治療可降低2/3的DVT發(fā)生率。

2.3 骨盆和髖臼骨折 于骨盆和髖臼骨折的患者，這類人群具有DVT的強危險因素，現(xiàn)有文獻表明低分子肝素的早期規(guī)律使用是目前唯一能夠降低骨盆和髖臼骨折患者靜脈血栓發(fā)生率的措施[27]。但 Slobogean等[28]認為，目前針對骨盆和髖臼骨折患者的預(yù)防措施缺少高等級的證據(jù)支持，并建議對這類患者應(yīng)聯(lián)用藥物和機械預(yù)防措施，以降低DVT的發(fā)生率。而在患者出院后，仍有長達3個月的DVT風(fēng)險期，其高峰期集中在出院后4周內(nèi)，延長抗凝藥物使用時間，已成功降低術(shù)后患者的DVT發(fā)病率，然而應(yīng)用低分子肝素或其他口服抗凝藥對于急癥患者的獲益或風(fēng)險控制并未顯示出令人滿意的結(jié)果。住院患者出院后有更高的DVT風(fēng)險，尤其是對于仍處于恢復(fù)階段或DVT危險尚未排除的患者。因此，對于出院患者是否需要采用繼續(xù)預(yù)防措施要結(jié)合患者的DVT風(fēng)險及術(shù)后患肢功能決定。

2.4 脊柱、骨盆、髖臼、股骨、脛骨和腓骨骨折 對于脊柱、骨盆、髖臼、股骨、脛骨和腓骨骨折，其與DVT的發(fā)生風(fēng)險不完全相同。作者認為越是靠近近端的骨折似乎VTE發(fā)生率越高。

2.5 膝關(guān)節(jié)鏡檢查術(shù) 膝關(guān)節(jié)鏡檢查術(shù)后的DVT風(fēng)險與檢查方式和手術(shù)操作（如切口的長度、止血帶的使用及除診斷外的侵入性治療）及患者自身因素（如之前有過靜脈血栓病史）密切相關(guān)。目前指南沒有推薦常規(guī)的血栓預(yù)防，但作者認為對于高風(fēng)險患者應(yīng)予以相應(yīng)藥物治療措施。

2.6 踝、肩、肘等關(guān)節(jié)置換和關(guān)節(jié)鏡檢查術(shù) 踝、肩、肘等關(guān)節(jié)置換術(shù)和關(guān)節(jié)鏡檢查術(shù)后都有增加DVT的發(fā)病風(fēng)險，但其風(fēng)險較小。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和相關(guān)治療措施在該類人群中均為DVT風(fēng)險因素。在目前的研究數(shù)據(jù)下暫無相應(yīng)的規(guī)范治療，然而對于高危人群仍然建議抗凝劑的使用。

2.7 一般創(chuàng)傷患者 一般創(chuàng)傷指的是除頭部鈍挫傷到脊髓、胸腔及腹部以外的四肢損傷，對于一般創(chuàng)傷患者，DVT并不少見，但血栓預(yù)防增加了出血風(fēng)險?？稍谶@些患者中使用藥物抗凝治療或機械抗血栓治療來達到預(yù)防DVT的目的。

3 小 結(jié)

在骨科，尤其是骨科手術(shù)患者，因手術(shù)方式、手術(shù)體位、止血帶的使用和麻醉的影響，容易導(dǎo)致血流減緩，有很高的DVT風(fēng)險。積極預(yù)防DVT發(fā)生，尤其是有癥狀的DVT和致死性的PE，可有效降低病死率和致殘率。盡管目前臨床文獻報道藥物預(yù)防措施可以降低DVT的發(fā)生，但是其最佳預(yù)防策略仍未統(tǒng)一。

根據(jù)現(xiàn)有文獻資料，建議對骨科患者科學(xué)分類，充分考慮并發(fā)癥，綜合總體的風(fēng)險收益比。對于需要血栓預(yù)防的患者，預(yù)防治療應(yīng)盡早開始。低分子肝素和利伐沙班應(yīng)作為預(yù)防血栓的首選藥物，同時加以機械性預(yù)防措施，形成一套完善的血栓預(yù)防方案。而具體的預(yù)防治療持續(xù)時間，需根據(jù)患者的損傷部位、嚴重程度、基礎(chǔ)疾病等綜合考慮，目前尚缺乏統(tǒng)一標準。作者建議，對于下肢軟組織損傷需石膏固定的患者必要時也需使用抗凝藥物。而那些下肢長骨骨折的患者，盡早恢復(fù)肢體長度，并通過手術(shù)固定能有效降低靜脈血栓的發(fā)生率。對于髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患肢，有時延長抗凝療程可獲得更好收益。

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A

1009-5519（2015）16-2455-05

2015-04-09）

白洋（1989-），男，重慶江北人，碩士研究生，主要從事骨科相關(guān)臨床研究；E-mail：baiyangbyby@163.com。

蔣電明（E-mail：jdm571026@vip.163.com）。