張玉梅

（云南省昆明市第一人民醫(yī)院，云南昆明650011）

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氨氯地平對(duì)貝那普利及其代謝物藥動(dòng)學(xué)的影響探討

張玉梅

（云南省昆明市第一人民醫(yī)院，云南昆明650011）

目的 探析氨氯地平對(duì)貝那普利的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)以及貝那普利代謝物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)所造成的影響。方法 選擇自愿參與此次研究的13名健康男性作為對(duì)象進(jìn)行研究分析，采用兩制劑以及兩周期的交叉試驗(yàn)方法，以13例男性自身作為對(duì)照，交叉服用貝那普利或者復(fù)方鹽酸貝那普利。觀察受試者體內(nèi)貝那普利的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)以及貝那普利代謝物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的變化情況。結(jié)果 受試者口服復(fù)方制劑與單方制劑后，其體內(nèi)貝那普利的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（血藥濃度峰值Cmax、達(dá)峰時(shí)間Tmax、0-10小時(shí)血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUC0-10h）以及貝那普利代謝物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)均沒(méi)有發(fā)生明顯變化，對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。此外，受試者口服藥物后，呼吸、血壓、心率、體格檢查、心電圖、生化指標(biāo)以及血尿常規(guī)檢查的結(jié)果均處于正常范圍內(nèi)，也未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。結(jié)論 氨氯地平不會(huì)對(duì)貝那普利及其代謝物的藥動(dòng)學(xué)產(chǎn)生顯著影響，因此高血壓患者聯(lián)合氨氯地平以及貝那普利這兩種藥物進(jìn)行治療具有較高安全性，不會(huì)引發(fā)不良反應(yīng)的出現(xiàn)。

氨氯地平；貝那普利；代謝物；藥動(dòng)學(xué)；降壓

苯磺酸氨氯地平和貝那普利均具有降壓作用，臨床上為了提高療效并切實(shí)降低心血管事件的發(fā)生率，減輕靶器官受到的損傷，常采用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑聯(lián)合鈣拮抗劑的方法對(duì)高血壓進(jìn)行治療。考慮到藥物之間的相互作用可能會(huì)致使藥物本身及其代謝物的藥動(dòng)學(xué)受到影響，產(chǎn)生不良反應(yīng)，本文選擇自愿參與此次研究的13名生化指標(biāo)、血尿常規(guī)、心電圖以及胸片檢查結(jié)果均正常的健康男性作為對(duì)象進(jìn)行研究分析，來(lái)探析氨氯地平對(duì)貝那普利的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)以及貝那普利代謝物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)所造成的影響，現(xiàn)將詳細(xì)情況整理報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇自愿參與此次研究的13名生化指標(biāo)、血尿常規(guī)、心電圖以及胸片檢查結(jié)果均正常的健康男性作為對(duì)象進(jìn)行研究分析，同時(shí)排除了曾經(jīng)有過(guò)心、肝、腎、等重要臟器疾病、代謝異常、消化道、血液、神經(jīng)系統(tǒng)以及呼吸系統(tǒng)等系統(tǒng)性疾病史的病例。年齡在25歲到35歲之間，平均年齡為（28.7±3.4）歲。參與實(shí)驗(yàn)前對(duì)可能使用到的藥物進(jìn)行過(guò)敏測(cè)試，結(jié)果顯示納入研究的對(duì)象均不存在藥物依賴以及藥物過(guò)敏問(wèn)題，并且開(kāi)展研究的前半個(gè)月時(shí)間內(nèi)，所有納入研究的人員不可服用任何藥物。

1.2 所用藥品、儀器與試劑

所使用貝那普利片（10毫克）以及復(fù)方貝那普利片（含有10毫克鹽酸貝那普利以及5毫克苯磺酸氨氯地平）均為成都地奧制藥集團(tuán)有限公司所生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)為050101。鹽酸貝那普利對(duì)照品（生產(chǎn)批號(hào)為030601）以及貝那普利拉對(duì)照品也為成都地奧制藥集團(tuán)有限公司所生產(chǎn)，藥品的純度為分別為99.5%和99%。喹那普利為哈藥集團(tuán)制藥總廠所生產(chǎn)，批號(hào)為A02051067。另外以天津市塘沽化學(xué)試劑廠所生產(chǎn)的碳酸鈉以及鹽酸作為分析純，以美國(guó)Fisher公司所生產(chǎn)的冰醋酸、甲酸、異丙醇以及乙酸乙酯作為色譜純。

所使用質(zhì)譜分析設(shè)備為美國(guó)安捷倫公司生產(chǎn)的Agilnet1100高效液相色譜儀以及美國(guó)應(yīng)用生物系統(tǒng)公司所生產(chǎn)的API4000質(zhì)譜儀。

1.3 研究方法

采用兩制劑以及兩周期的交叉試驗(yàn)方法，以13例男性自身作為對(duì)照，交叉服用貝那普利或者復(fù)方鹽酸貝那普利，以12天作為試驗(yàn)的清洗期。受試者首先需要禁食，12小時(shí)之后以200毫升的溫水送服規(guī)定試劑，服用后的飲食完全按照所涉及的食譜進(jìn)食，研究期間受試者需要禁食含有咖啡因的飲料以及煙酒，也不可劇烈運(yùn)動(dòng)或者是長(zhǎng)期臥床。

于服藥前、服藥后10分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、5小時(shí)以及10小時(shí)取10毫升患者的肘正中靜脈血并將其置于含肝素的離心試管內(nèi)進(jìn)行分離，之后放置在零下70攝氏度的冰箱內(nèi)備用。

將0.5毫升的血漿樣品加入到0.2毫升濃度為0.5摩爾/升的酸化血漿中，充分混合后加入2毫升提取劑進(jìn)行提取，提取劑中含有20ng/L的內(nèi)標(biāo)喹那普利，乙酸乙醋和異丙醇含量的比值為9∶1。渦流混合3分鐘后在3000轉(zhuǎn)/分鐘的速度下離心10分鐘，將上層有機(jī)相取出，殘余物則溶于0.3毫升的流動(dòng)相中，取30uL進(jìn)行分析。

1.4 觀察項(xiàng)目和指標(biāo)

（1）觀察比較口服復(fù)方制劑與單方制劑后貝那普利藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，包括消除時(shí)間（Kc）、生物半衰期（T1/2)、達(dá)峰時(shí)間（Tmax）、血藥濃度峰值（Cmax）、0-10小時(shí)血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC0-10h）、體內(nèi)總清除率和生物利用度比值（Cl/F）、0-10小時(shí)平均滯留時(shí)間（MRT0-10h）。

（2）比較口服復(fù)方制劑與單方制劑貝那普利的代謝物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，包括達(dá)峰時(shí)間（Tmax）、血藥濃度峰值（Cmax）、0-10小時(shí)血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC0-10h）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

將以上研究數(shù)據(jù)匯總并整理，使用美國(guó)Pharsight公司生產(chǎn)的4.1版WinNonLin藥動(dòng)學(xué)軟件對(duì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行計(jì)算，使用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析與處理研究數(shù)據(jù)，對(duì)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行多因素的方差分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）的形式表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)，P＜0.05時(shí)代表氨氯地平未對(duì)貝那普利的代謝物藥動(dòng)學(xué)產(chǎn)生顯著影響。

2 結(jié) 果

2.1 口服復(fù)方制劑與單方制劑后貝那普利藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的計(jì)算結(jié)果

受試者口服復(fù)方制劑與單方制劑后，其體內(nèi)貝那普利各項(xiàng)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)沒(méi)有發(fā)生明顯變化，對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳細(xì)信息見(jiàn)下表1：

2.2 口服復(fù)方制劑與單方制劑后貝那普利代謝物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的計(jì)算結(jié)果

受試者口服復(fù)方制劑與單方制劑后，其體內(nèi)貝那普利代謝物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)也沒(méi)有發(fā)生明顯變化，對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳細(xì)信息見(jiàn)下表2：

表1 口服復(fù)方制劑與單方制劑后貝那普利藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的比較(±s)

表1 口服復(fù)方制劑與單方制劑后貝那普利藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的比較(±s)

組別單方組復(fù)方組例數(shù)13 13 t P Kc/h-10.66±0.33 0.67±0.24 0.157＞0.05 MRT0-10h/h 1.10±0.30 1.12±0.21 0.182＞0.05 T1/2/h 1.5±1.00 1.3±0.60 0.274＞0.05 Tmax/h 0.47±0.15 0.52±0.16 0.288＞0.05 Cmax/ug·L-1154.0±67.8 150.5±68.2 0.147＞0.05 AUC0-10h/ug·h·L-1132.4±59.3 137.4±90.4 0.511＞0.05 Cl/F/L·h-10.09±0.04 0.08±0.01 0.079＞0.05

表2 口服復(fù)方制劑與單方制劑貝那普利的代謝物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的比較(±s)

表2 口服復(fù)方制劑與單方制劑貝那普利的代謝物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的比較(±s)

組別單方組復(fù)方組例數(shù)13 13 t P Tmax/h 1.61±0.52 1.83±0.87 2.410＞0.05 Cmax/ug·L-1119.21±50.60 136.27±74.32 2.579＞0.05 AUC0-10h/ug·h·L-1515.11±120.33 541.02±131.74 3.704＞0.05

2.3 不良反應(yīng)的發(fā)生情況

受試者口服兩種藥物后，呼吸、血壓、心率、體格檢查、心電圖、生化指標(biāo)以及血尿常規(guī)檢查的結(jié)果均處于正常范圍內(nèi)，并且未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。

3 討論

苯磺酸氨氯地平是第2代雙氫吡啶類鈣拮抗藥，具有舒張血管、降低血壓以及增加冠脈血流量的作用[1]，臨床上常將其作為治療高血壓和心絞痛的藥物。鹽酸貝那普利在機(jī)體肝內(nèi)會(huì)水解成貝那普利拉[2]，其是一種競(jìng)爭(zhēng)性的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，可以有效降低血管阻力并減少醛固酮的分泌量，提高血清腎素的活性，其主要通過(guò)抑制緩激肽的降解來(lái)發(fā)揮降低血管阻力的作用，進(jìn)而發(fā)揮降壓作用[2-4]。

本次研究中，單方組以及復(fù)方組所測(cè)量得到的Tmax、Cmax以及AUC0-10h等藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)均不存在明顯差異，說(shuō)明受試者同時(shí)服用這兩種藥物之后，藥物的吸收程度、吸收速度以及消除速率均未受到影響，即是說(shuō)，氨氯地平不會(huì)對(duì)貝那普利藥物的分步、吸收以及消除產(chǎn)生影響，聯(lián)合氨氯地平以及貝那普利治療高血壓的治療安全性有較大保障。推測(cè)原因在于人體主要是通過(guò)腸道吸收貝那普利，然后在肝臟的代謝作用下將其轉(zhuǎn)化成貝那普利拉，因此代謝產(chǎn)物的藥動(dòng)學(xué)具有一定的穩(wěn)定性[5-7]。

綜上所述，氨氯地平不會(huì)對(duì)貝那普利及其代謝物的藥動(dòng)學(xué)產(chǎn)生顯著影響，因此高血壓患者聯(lián)合氨氯地平以及貝那普利這兩種藥物進(jìn)行治療具有較高安全性，不會(huì)引發(fā)不良反應(yīng)的出現(xiàn)。

［1］ 朱榮華,李煥德,陽(yáng)劍等.超液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法研究氨氯地平貝那普利膠囊中貝那普利及其活性代謝物貝那普利拉的人體藥動(dòng)學(xué)[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2012,18（10）:1437-1442.

［2］ 陽(yáng)劍.氨氯地平貝那普利膠囊在中國(guó)健康受試者體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究[D].中南大學(xué),2011.

［3］ 陳克廣.樂(lè)—卡地平與貝那普利體內(nèi)外相互作用研究[D].山東大學(xué),2012.

［4］ 盧姍.人血漿中福多司坦、依那普利及其代謝物的測(cè)定和藥動(dòng)學(xué)研究[D].沈陽(yáng)藥科大學(xué),2009.

［5］ 韓俊,雷小光,孟麗麗等.復(fù)方苯磺酸氨氯地平/鹽酸貝那普利片人體藥動(dòng)學(xué)研究[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2010,03（05）:243-247.

［6］ 黃飛鳳,鮑駿,雷小光等.復(fù)方苯磺酸氨氯地平/鹽酸貝那普利片在健康志愿者的生物等效性 [J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2010,04（15）:286-291.

［7］ 司道遠(yuǎn).氨氯地平及左旋氨氯地平對(duì)高血壓內(nèi)皮功能影響的實(shí)驗(yàn)研究[D].吉林大學(xué),2013.

張玉梅，1963年生，女，漢族，貴州遵義人，本科學(xué)歷，主管藥師，主要從事藥學(xué)方面工作。