郭 鵬 介評(píng)

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一屬附醫(yī)院泌尿外科,陜西西安 710061)

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Cancer Cell:腎癌發(fā)生的核心機(jī)制

郭 鵬 介評(píng)

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一屬附醫(yī)院泌尿外科,陜西西安 710061)

腎癌；分子機(jī)制；核蛋白SPOP

中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所劉江課題組與美國(guó)芝加哥大學(xué)研究人員合作，在腎癌發(fā)病機(jī)制研究中取得新進(jìn)展，揭示在低氧生理?xiàng)l件下，核蛋白SPOP的過(guò)表達(dá)和錯(cuò)誤定位是引發(fā)腎癌的核心因素。相關(guān)論文今年發(fā)表在《癌細(xì)胞》(LI G, CI W, KARMAKAR S, et al. Cancer Cell,2014,25: 455-468)。

腎癌是泌尿生殖系常見(jiàn)惡性腫瘤之一，在美國(guó)其死亡率占癌癥死亡的4%。目前腎癌最主要的治療方法是腎根治性手術(shù)切除，然而腎癌起病隱匿，往往缺乏早期臨床表現(xiàn)；大約30%的腎癌患者在確診時(shí)已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，并且腎癌對(duì)放療、化療均不敏感。因此，急需深入探索腎癌發(fā)病的分子機(jī)制，找到腎癌早期診斷和治療的分子靶標(biāo)。

腎透明細(xì)胞癌是腎癌最常見(jiàn)的病理學(xué)類型，占腎癌的75%；SPOP蛋白是泛素連接酶E3家族成員Cul3與底物結(jié)合的橋梁蛋白，通過(guò)介導(dǎo)眾多重要分子泛素化并促進(jìn)它們的降解，從而參與調(diào)控細(xì)胞的多種功能。劉江教授之前的研究發(fā)現(xiàn)，SPOP在99%的腎透明細(xì)胞癌的腫瘤組織中過(guò)表達(dá)，而在對(duì)應(yīng)的正常腎組織中表達(dá)很低，還發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌SPOP仍過(guò)表達(dá)，表明SPOP是透明細(xì)胞癌的標(biāo)記分子。

本論文中，研究者首先發(fā)現(xiàn)SPOP的表達(dá)由缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)調(diào)控。由HIF介導(dǎo)的缺氧反應(yīng)在腎癌中有非常重要的作用，而HIF在腎癌組織中表達(dá)累積，通過(guò)ChIP-seq方法發(fā)現(xiàn)在SPOP基因第一個(gè)內(nèi)元中有HIF-1α的結(jié)合峰，而進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)HIF-1α與HIF-2α都能在缺氧條件下促進(jìn)SPOP表達(dá)。

研究者還發(fā)現(xiàn)在正常細(xì)胞中定位于細(xì)胞核的SPOP，在腎癌組織中過(guò)表達(dá)并錯(cuò)誤定位于細(xì)胞質(zhì)，并且低氧微環(huán)境可以驅(qū)動(dòng)過(guò)表達(dá)的SPOP蛋白在腎癌細(xì)胞質(zhì)中大量累積。為確定胞質(zhì)型SPOP的功能，研究者將其C-端的細(xì)胞核定位序列去除，這樣并不影響SPOP與泛素連接酶及底物的結(jié)合，但是SPOP只定位于細(xì)胞質(zhì)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與核定位SPOP的促凋亡功能不同，胞質(zhì)型SPOP能加速細(xì)胞增殖。

為進(jìn)一步探明SPOP促進(jìn)腫瘤發(fā)生的機(jī)制，根據(jù)之前SPOP晶體結(jié)構(gòu)所顯示其底物都包含SBC基序的發(fā)現(xiàn)，研究者對(duì)腎癌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)蛋白進(jìn)行搜索，發(fā)現(xiàn)PTEN與DUSP7都可能是SPOP的底物。PTEN是在實(shí)體腫瘤中頻繁發(fā)生突變與缺失的抑癌基因，通過(guò)自身脂磷酸酶活性負(fù)向調(diào)控PI3K-Akt活性，因此在細(xì)胞生長(zhǎng)、存活及代謝調(diào)控過(guò)程中發(fā)揮非常重要作用。ERK也是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的重要分子，其磷酸化水平在腎癌中顯著上調(diào)；而DUSP7是負(fù)責(zé)將磷酸化ERK去磷酸化的關(guān)鍵分子。作者進(jìn)而發(fā)現(xiàn)SPOP能分別與PTEN或DUSP7發(fā)生蛋白質(zhì)相互作用，并促進(jìn)它們的泛素化與降解，證明它們是SPOP的底物。

PI3K/Akt與ERK都是促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的重要通路，在腎癌中其通路分子的少量突變只能解釋它們?cè)谝恍〔糠帜I癌中的激活；而本研究發(fā)現(xiàn)SPOP在腎癌細(xì)胞質(zhì)中過(guò)表達(dá)，會(huì)導(dǎo)致PTEN與DUSP7降解，及PI3K/Akt與ERK活性上調(diào)，并且SPOP近100%的腎透明細(xì)胞癌的腫瘤組織中過(guò)表達(dá)，表明SPOP在腎癌發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮調(diào)控樞紐作用。

點(diǎn)評(píng)：該研究揭示了腎癌中SPOP的原癌基因功能，并且發(fā)現(xiàn)在腎癌中非常重要的缺氧反應(yīng)與泛素化介導(dǎo)的抑癌分子降解、促腫瘤生長(zhǎng)通路激活之間的聯(lián)系，對(duì)理解腎癌發(fā)病機(jī)制有重要意義。本研究同時(shí)也為SPOP作為腎癌潛在檢測(cè)分子靶點(diǎn)或藥物靶標(biāo)提供了線索，為腎癌診斷和治療提供了新的理論依據(jù)。

(編輯 何宏靈)

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10.3969/j.issn.1009-8291.2015-01-017