趙長祺，郭志義

（1.河北聯(lián)合大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河北唐山 063000；2.承德醫(yī)學(xué)院）

木犀草素的藥理作用研究進(jìn)展

趙長祺1、2，郭志義1△

（1.河北聯(lián)合大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河北唐山 063000；2.承德醫(yī)學(xué)院）

木犀草素；藥理活性；研究

木犀草素是一種天然黃酮類化合物，存在于自然界多種植物當(dāng)中，富含木犀草素的植物常常被用作中藥治療疾病，具有多種藥理作用?，F(xiàn)對近年來木犀草素藥理作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 抑菌、抗病毒作用

關(guān)于木犀草素的抑菌功能，林卓慧［1］研究結(jié)果顯示，其對金黃色葡萄球菌、枯草桿菌、啤酒酵母和大腸桿菌等食品中常見菌有高效的抗菌活性。王倩等［2］在此基礎(chǔ)上專門做了木犀草素對金黃色葡萄球菌抑菌活性及其機(jī)制的研究，結(jié)果顯示，木犀草素對金黃色葡萄球菌的抑制活性主要是通過藥物抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶的活性，進(jìn)而影響菌體核酸及蛋白質(zhì)的合成來實(shí)現(xiàn)的。

木犀草素結(jié)構(gòu)中具有3’、4-OH和5-OH，表現(xiàn)有較好的抗病毒活性，其對HIV-1的整合酶和蛋白酶都有不同程度的抑制作用［3］。在體外研究中已經(jīng)證實(shí)，木犀草素對柯薩奇B3病毒［4］、豬傳染性胃腸炎病毒［5］等都具有明顯的抑制作用，但具體的機(jī)制還有待于進(jìn)一步的探索。

2 降血脂、降血糖作用

段宗強(qiáng)［6］通過給予小鼠高脂飲食建立高脂血癥模型，觀察木犀草素的作用效果，發(fā)現(xiàn)木犀草素能顯著降低高脂血癥大鼠總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）、丙二醛（MDA）、血糖，升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、巰基（SH）、總抗氧化能力（T-AOC）、一氧化氮（NO），證明木犀草素能有效預(yù)防實(shí)驗(yàn)性高脂血癥大鼠的脂代謝紊亂，并降低其血糖水平和氧化應(yīng)激水平。周麗嫦［7］利用高脂飼料給予小鼠12周的高脂飲食后，培養(yǎng)出了肥胖伴胰島素抵抗的小鼠模型。研究中還觀察到，飲食中加入2%的木犀草素后，可以對抗小鼠由于高脂飲食所致肥胖的發(fā)生，可防止高脂飲食導(dǎo)致的胰島素敏感性的下降，抑制空腹血糖水平、胰島素水平及空腹血脂水平的升高。

3 抗纖維化作用

李婕等［8］研究表明，木犀草素可明顯減輕肝纖維化大鼠肝組織的病理學(xué)改變，具有明顯抗CCl4致大鼠肝纖維化的作用，其作用機(jī)制可能與木犀草素抑制肝細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化作用有關(guān)。李林林等［9］的研究表明，木犀草素對小鼠的肝纖維的保護(hù)作用機(jī)制有可能是抑制肝內(nèi)的膠原合成、降低自由基生成、減輕脂質(zhì)過氧化及抑制HSC的增殖活化。

木犀草素對大鼠肺纖維化組織形態(tài)的改善作用同樣較為明顯［10］，可能與其能夠抑制丙二醛（MDA）、羥脯氨酸（HYP）含量，并抑制TGF-B1 mRNA的表達(dá)有關(guān)。

4 對呼吸系統(tǒng)的作用

范文輝等［11］通過對小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，木犀草素可能是通過減少IL-5的分泌，增加IFN-γ的分泌，從而抑制小鼠氣道壁的增厚及平滑肌增殖，減輕氣道重塑。氣道平滑肌細(xì)胞（ASMC）的增殖和肥大是慢性哮喘的主要病理特征，其不僅能影響氣道張力，同時(shí)，通過調(diào)整細(xì)胞分泌功能、增殖過程參與氣道的重塑。李若然等［12］從PI3K/AKT 通路著手，觀察木犀草素對小鼠平滑肌細(xì)胞增殖的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：木犀草素能抑制AKT的磷酸化水平，限制體外培養(yǎng)氣道平滑肌細(xì)胞的PI3 K/AKT 通路的激活，進(jìn)而抑制小鼠氣道平滑肌的增殖。

唐文輝等［13］以木犀草素治療COPD 急性加重期患者為研究對象、以常規(guī)用藥治療為陰性對照組進(jìn)行研究，結(jié)果顯示：木犀草素治療后血清TNF-α水平濃度明顯下降，MRC呼吸困難評分明顯降低，提示這有可能是COPD防治的新途徑。

5 抗炎、鎮(zhèn)痛作用

張毅等［14-15］對木犀草素的體內(nèi)外抗炎療效及作用機(jī)制做了初步的研究，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)其確實(shí)具有抗炎的效果。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，木犀草素可顯著降低大鼠足爪炎癥組織前列腺素E2（PGE2）的生成，并明顯抑制炎足爪中COX-2的蛋白表達(dá)。在體外的實(shí)驗(yàn)中，木犀草素能顯著抑制LPS誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞PGE2的生成，降低NF-κB的DNA結(jié)合活性，下調(diào)LPS誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞COX-2mRNA、NF-κB 和COX-2蛋白的表達(dá)。即木犀草素的抗炎作用可能與其能抑制PGE2的釋放及核內(nèi)NF-κB的表達(dá)和DNA結(jié)合，進(jìn)而下調(diào)COX-2的表達(dá)有關(guān)。劉圓等［16］在小鼠的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，木犀草素能明顯延長小鼠對熱刺激的疼痛反應(yīng)潛伏期（痛閾值），使得小鼠的扭體反應(yīng)發(fā)生率降低，扭體次數(shù)明顯減少，其鎮(zhèn)痛作用可能與其抑制末梢神經(jīng)對疼痛刺激的敏感性及抗炎作用有關(guān)。此外，木犀草素能明顯減輕二甲苯所致的小鼠耳廓腫脹和角叉菜所致大鼠的足腫脹。以上研究結(jié)果說明，犀草素具有明顯的鎮(zhèn)痛抗炎作用。

6 免疫調(diào)節(jié)作用

目前，有關(guān)木犀草素對免疫系統(tǒng)的影響的研究不是很多，但是前期的一些實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明了其確實(shí)具有免疫調(diào)節(jié)的作用。吳漢軍等［17-18］在體外培養(yǎng)的T淋巴細(xì)胞中加入木犀草素共同培養(yǎng)，首先看到木犀草素對T淋巴細(xì)胞的生長具有明顯的抑制作用，其能夠抑制T淋巴細(xì)胞p65入核，抑制T細(xì)胞IL-2mRNA、INFγmRNA的表達(dá)，這可能是木犀草素抑制T淋巴細(xì)胞生長的部分機(jī)制。閆慶峰等［19］在對小鼠的實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)，木犀草素可降低小鼠巨噬細(xì)胞的吞噬功能及體內(nèi)溶菌酶的活力，具有一定免疫調(diào)節(jié)作用。所以，木犀草素對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用還有待于進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)揭示其作用機(jī)制。

7 抗腫瘤作用

近年來，木犀草素對腫瘤的作用研究較多，其抗腫瘤作用機(jī)制較為復(fù)雜，既可以直接作用于腫瘤細(xì)胞的生長、增殖，還可以其它途徑最終抑制腫瘤的發(fā)展。

7.1 抑制腫瘤細(xì)胞的增殖作用 Pandurangan等［20］研究發(fā)現(xiàn)，木犀草素可以通過干擾糖原合成酶激酶（GSK-3）、β連環(huán)蛋白和細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)來抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖作用。史棟棟等［21］通過研究木犀草素對人乳腺癌細(xì)胞（MCF-7）的作用發(fā)現(xiàn)，木犀草素對 MCF-7細(xì)胞的抑制作用不僅具有時(shí)間依賴性，也具有濃度依賴性。通過細(xì)胞周期分析發(fā)現(xiàn)，木犀草素主要將細(xì)胞的生長抑制在細(xì)胞周期S期，結(jié)合D-ibose、D-Galactose 和Phosphoric Acid等10種代謝差異物推測，木犀草素抑制細(xì)胞增殖的機(jī)制是阻滯磷酸戊糖代謝途徑中酶的活性。

7.2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡作用 王遠(yuǎn)鵬等［22］對人肝癌細(xì)胞（HepG2）進(jìn)行研究，通過流式細(xì)胞儀檢測發(fā)現(xiàn)木犀草能夠誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Western Blot分析發(fā)現(xiàn)，木犀草素可以降低HepG2細(xì)胞內(nèi)iASPP水平，同時(shí)升高p53與ASPP2等促凋亡蛋白水平。胡春萍等［23］的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，木犀草素對非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株A549具有明顯的促凋亡作用和細(xì)胞周期阻滯作用，其機(jī)制有可能是通過上調(diào)JNK磷酸化，繼而激活線粒體凋亡途徑，同時(shí)抑制NF-κB入核，使其不能發(fā)揮轉(zhuǎn)錄活性。

7.3 抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用 木犀草素處理卵巢癌細(xì)胞株HO-8910PM后，其MMP-9的分泌下降，ERK2蛋白的表達(dá)明顯降低，這可能是腫瘤細(xì)胞的體外侵襲、運(yùn)動(dòng)能力呈劑量依賴性下降的主要機(jī)制［24］。木犀草通過抑制β3整合蛋白的表達(dá)，防止表皮癌細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化，同時(shí)減慢A431表皮腫瘤細(xì)胞的生長速度，通過逆轉(zhuǎn)間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程而降低惡性黑色素瘤細(xì)胞的潛在浸潤性［25-26］。

7.4 對放化療的增敏作用 木犀草素可作為放化療的增敏劑，當(dāng)與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可以提高腫瘤對化療藥物的敏感性，增強(qiáng)藥物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的能力［27］。

8 小結(jié)

目前，木犀草素的藥物活性還在不斷地開發(fā)和研究中，作用機(jī)制已經(jīng)從分子水平進(jìn)行揭示。隨著科學(xué)研究的不斷深入，藥物作用機(jī)理將越發(fā)清晰。作為一種存在于植物中的天然化合物，其治病、防病的藥用前景將相當(dāng)可觀。

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