劉 超，齊潔敏，王海濤

（1.河北聯(lián)合大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河北唐山 063000；2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科；3.承德醫(yī)學(xué)院病理教研室）

綜述講座

CD151、異黏蛋白與胃癌關(guān)系的研究進(jìn)展

劉 超1、2，齊潔敏3，王海濤1△

（1.河北聯(lián)合大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河北唐山 063000；2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科；3.承德醫(yī)學(xué)院病理教研室）

CD151；異黏蛋白；胃癌

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率與死亡率一直處于我國(guó)惡性腫瘤的首位［1］，如何控制胃癌的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移成為當(dāng)今研究胃癌的熱點(diǎn)。胃癌的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移機(jī)制主要包括細(xì)胞之間的黏附性改變、基底膜與細(xì)胞外基質(zhì)的降解、新生的血管形成、腫瘤細(xì)胞的遷移等步驟。CD151是新近發(fā)現(xiàn)的癌基因，可通過與整合素特異性結(jié)合，影響細(xì)胞的黏附、遷移與增殖等眾多過程［2］，而異黏蛋白主要通過調(diào)節(jié)和腫瘤發(fā)生、發(fā)展關(guān)系緊密相關(guān)的分子信號(hào)途徑［3］，從而參與腫瘤的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移、血管再生與耐藥等，二者在胃癌的發(fā)生、發(fā)展中均發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

1 CD151與胃癌

1.1 CD151的功能和分布 CD151是TM4SF新近發(fā)現(xiàn)的成員，它與腫瘤的發(fā)展呈正相關(guān)，在腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要的作用，如促進(jìn)腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解，促進(jìn)腫瘤血管的形成［4-6］。研究發(fā)現(xiàn)，CD151可通過與多種整合素結(jié)合的方式將其接受到的各種生物信號(hào)（包括細(xì)胞增殖、遷移、凋亡、腫瘤轉(zhuǎn)移信號(hào)等）轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)。

1.2 CD151與腫瘤

1.2.1 CD151在腫瘤發(fā)生中的作用：CD151在細(xì)胞外與TM4SF家族的其它成員、整合素家族之間存在著廣泛的聯(lián)系。結(jié)合層黏蛋白的整合素活化后可與CD151蛋白分子結(jié)合，并形成復(fù)合體，通過將整合素與信號(hào)酶（磷脂酰肌醇4激酶和蛋白激酶C）的連接，而將細(xì)胞外的信號(hào)傳導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)而將整合素和（或）TM4SF其它成員與胞內(nèi)的磷酸化-去磷酸化過程連接起來(lái)［7］。機(jī)體在各種刺激下，過度表達(dá)CD151的細(xì)胞較正常細(xì)胞磷酸化過程加劇，細(xì)胞凋亡減弱，而細(xì)胞增殖活性增強(qiáng)，細(xì)胞分化不良，腫瘤發(fā)生的幾率增加［2］。

1.2.2 CD151在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用：CD151可通過與整合素的多種亞型結(jié)合，調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白與張力纖維絲的聚合，使細(xì)胞骨架重組，并促進(jìn)局部黏著斑的形成，進(jìn)而影響細(xì)胞的黏附與遷移。整合素-CD151復(fù)合體也可通過激活蛋白激酶C的多種亞型，而使焦點(diǎn)黏附激酶磷酸化。焦點(diǎn)黏附激酶是一種非受體酪氨酸激酶，廣泛表達(dá)，在細(xì)胞遷移及血管形成中發(fā)揮著重要的作用。焦點(diǎn)黏附激酶產(chǎn)生的磷酸化位點(diǎn)可與含酪氨酸蛋白激酶同源區(qū)2區(qū)的胞內(nèi)蛋白結(jié)合，使由整合素觸發(fā)的多種信號(hào)連接起來(lái)。酪氨酸磷酸化的焦點(diǎn)黏附激酶可聚集Src到黏附斑位點(diǎn)，使細(xì)胞骨架蛋白樁蛋白與張力蛋白等磷酸化，造成細(xì)胞骨架重組［8-9］。

1.2.3 CD151在腫瘤血管形成中的作用：血管形成的過程包括內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與遷移、蛋白溶解酶表達(dá)調(diào)控、細(xì)胞外基質(zhì)破裂的重建和內(nèi)皮官腔的形成。血管發(fā)生的最基本和最重要的環(huán)節(jié)是血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖。生長(zhǎng)因子受體和整合素這兩類細(xì)胞膜分子可轉(zhuǎn)導(dǎo)促血管生長(zhǎng)信號(hào)，促血管形成的一條有效途徑即是增強(qiáng)整合素來(lái)源的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)［10］。研究表明，細(xì)胞外向細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳遞包括啟動(dòng)內(nèi)皮細(xì)胞黏附、遷移及血管生成是由TM4SF家族完成的，其中關(guān)系最為密切的是CD151。基質(zhì)膠模型研究表明，CD151可明顯促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)狀和管狀形成的能力，在血管形成及重塑中發(fā)揮著重要的作用，如果抑制CD151的作用，則體外血管形成明顯受到抑制。此外，將CD151表達(dá)陰性的NH3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)染CD151，結(jié)果顯示細(xì)胞的定向遷移能力增加，并且在細(xì)胞外基質(zhì)中培養(yǎng)后的細(xì)胞容易形成條索狀的結(jié)構(gòu)，表明CD151可促進(jìn)血管的新生［11］。CD151可通過上調(diào)PI3K的表達(dá)實(shí)現(xiàn)促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的作用。PI3K主要磷酸化磷脂酰肌醇-4磷酸與磷脂酰肌醇4，5二磷酸，生成磷脂酰肌醇3，4二磷酸與磷脂酰肌醇3，4，5三磷酸，這些脂類可激活下游信號(hào)通路而參與促血管的新生［12］。體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，CD151與整合素特異性結(jié)合，以整合素-CD151-蛋白激酶C復(fù)合體的模式，完成信號(hào)由細(xì)胞外向細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，繼而啟動(dòng)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附、遷移及血管的形成。腫瘤不僅可以通過這些血管攝取足夠的養(yǎng)分，并且腫瘤細(xì)胞也可通過這些血管進(jìn)入血液，完成轉(zhuǎn)移［2］。

1.3 CD151與胃癌 李桃等［13］用SP免疫組化法檢測(cè)80例胃癌組織和50例癌旁正常組織CD151的表達(dá)，結(jié)果顯示胃癌組織CD151的陽(yáng)性表達(dá)率為63.75%，明顯高于癌旁組織（P＜0.05）。說(shuō)明胃癌組織CD151的高表達(dá)與胃癌的分化程度、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)深度呈正相關(guān)。喬亞峰等［14］采用免疫組化SP法檢測(cè)23例正常胃組織、46例胃癌原發(fā)灶及21例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中CD151的表達(dá)，結(jié)果顯示在正常胃組織CD151無(wú)表達(dá)，胃癌原發(fā)灶中CD151表達(dá)陽(yáng)性率為65.2%，在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中的陽(yáng)性表達(dá)率為81%，均高于正常胃組織（P＜0.05）。說(shuō)明檢測(cè)CD151的表達(dá)可能為胃癌的診斷、預(yù)后判斷及治療提供參考依據(jù)。

2 異黏蛋白與胃癌

2.1 異黏蛋白的分子特征 在哺乳動(dòng)物中，異黏蛋白是一種極其保守的蛋白，而在非脊椎動(dòng)物中尚未發(fā)現(xiàn)此種蛋白［15］。異黏蛋白是一個(gè)Ib型膜蛋白，等電點(diǎn)是9.3［16］。其具有一個(gè)跨膜區(qū)［15］，在432到451氨基酸與561到580氨基酸之間存在著大量與核定位信號(hào)相關(guān)的賴氨酸［16］。異黏蛋白位于8q22，其cDNA存在著多個(gè)轉(zhuǎn)錄子，可編碼不同的亞基，其最長(zhǎng)片段為80kD，剩余的主要條帶是70，50與37kD（1D=1u），其中一些亞基在翻譯后或蛋白修飾階段完成［15］。

2.2 異黏蛋白在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的作用 異黏蛋白是Haras下游的目的基因，其調(diào)節(jié)發(fā)生于轉(zhuǎn)錄水平而不是非蛋白穩(wěn)定性。過表達(dá)的LY294002或腫瘤抑制因子同源性磷酸酶-張力蛋白可抑制Ha-ras對(duì)異黏蛋白的誘導(dǎo)，表示其調(diào)節(jié)是通過PI3K/GSK3β/c-Myc信號(hào)通路，和c-Myc與DNA的直接連接進(jìn)行調(diào)控。Ha-ras對(duì)異黏蛋白誘導(dǎo)的關(guān)鍵是異黏蛋白啟動(dòng)子兩個(gè)E-box的激活［17］。

2.3 異黏蛋白與腫瘤的關(guān)系 異黏蛋白已經(jīng)被證實(shí)是一種原癌基因，其功能主要是可以調(diào)節(jié)和腫瘤發(fā)生、發(fā)展緊密相關(guān)的分子信號(hào)途徑［3］，從而參與腫瘤的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移、血管再生與耐藥等。研究發(fā)現(xiàn)，異黏蛋白可在結(jié)腸癌［18］、卵巢癌［19］、膀胱癌［20］等多種人類腫瘤中過表達(dá)。

2.4 異黏蛋白與胃癌 劉繼微等應(yīng)用免疫組化SP法同步檢測(cè)90例胃癌組織及55例癌旁正常組織的異黏蛋白的表達(dá)情況，結(jié)果顯示：在胃癌組織異黏蛋白的陽(yáng)性表達(dá)率是70%，明顯高于癌旁正常組織，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；異黏蛋白在胃癌組織中表達(dá)與胃癌的分化程度相關(guān)（P＜0.01），異黏蛋白的表達(dá)水平與淋巴轉(zhuǎn)移相關(guān)（P＜0.01）。說(shuō)明異黏蛋白在胃癌組織中呈過表達(dá)，且與胃癌的分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，可成為胃癌的早期診斷和抗轉(zhuǎn)移治療的新標(biāo)記物，并且為患者預(yù)后提供理論依據(jù)［21］。

3 CD151、異黏蛋白與胃癌的相關(guān)性

CD151和異黏蛋白兩者可能共同參與了腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中都發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。但是，目前在胃癌中關(guān)于CD151與異黏蛋白相關(guān)性研究尚未見報(bào)道，二者在胃癌中是否存在相關(guān)性需要我們進(jìn)一步的探討研究。

4 展望

胃癌是我國(guó)發(fā)病率與死亡率都非常高的惡性腫瘤，疾病一旦確診，病程多已發(fā)展至進(jìn)展期，患者的生活質(zhì)量和預(yù)后嚴(yán)重受影響，因此，檢測(cè)及確定胃癌早期診斷的標(biāo)志物和能與胃癌浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移相關(guān)的指標(biāo)對(duì)臨床治療具有重大的意義。在腫瘤浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移的多個(gè)步驟中，只有找到特異的作用途徑或作用機(jī)制，并且從中進(jìn)行阻斷，才能有效地控制腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。CD151與異黏蛋白的發(fā)現(xiàn)為胃癌的早期診斷提供了新的思路，深入研究二者與胃癌的關(guān)系及二者之間的相互關(guān)系，為胃癌的早期診斷提供新線索的同時(shí)，也為胃癌的治療、尤其是抗轉(zhuǎn)移方面提供理論依據(jù)。

［1］瞿春瑩，董國(guó)芳，汪余勤，等.78例早期胃癌患者內(nèi)鏡及組織病理學(xué)分析［J］.實(shí)用診斷與治療雜志，2007，21（10）：732-736.

［2］張瑩，韋敏怡.CD151與腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展［J］.醫(yī)學(xué)綜述，2008，14（8）：1165-1168.

［3］Hu G， Wei Y， Kang Y. The multifaceted role of MTDH/AEG-1 in cancer progression［J］. Clin Cancer Res，2009，15（18）：5615-5620.

［4］Hashida H，Takabayashi A，Tokuhara T，et al.Clinical signif icance of transmembrane 4 superfamily in colon cancer［J］. Br J Cancer，2003，89（1）：158-167.

［5］Schmelz M，Cress AE，Scott KM，et a1.Different phenotypes in humanprostate cancer：alpha6 or alpha3 integrin in cellextracellular adhesion sites［J］.Neoplasia，2002，4（3）：243-254.

［6］Zoller M.Tetraspanins：push and pull in suppressing and promoting metastasis［J］.Nat Rev Cancer，2009，9（1）：40-55.

［7］Sterk LM，Geuijen CA，Oomen LC，et al.The tetraspan molecule CD151，a novel constituent of hemidesmosomes，associates with the integrin alpha6 beta4 and may regulate the spatial organization of hemidesmosomes［J］.J CellBiol，2000，149（4）：969-982.

［8］Berditchevski F，Odintsova E，Sawada S，et al.Expression of the palmitoylation-deficient CD151 weakens the association ofA3B1integrinwith the tetraspanin-enrichedmicrodomains and affects integrin dependent signaling［J］.J Biol Chem，2002，277（40）：36991-37000.

［9］Hanks SK，Polte TR.Signaling through focal adhesion kinase［J］. Bioessays，1997，19（2）：137-145.

［10］Yancopoulos GD，Davis S，Gale NW，et al.Vascularspecific growth factors and blood vessel formation［J］. Nature，2000，407（6801）：242-248.

［11］Hashida H，Takabayashi A，Tokuhara T，et al.Clinical signif icance of transmenbrane 4 superfamily in colon cancer［J］.Br J Cancer，2003，89（1）：158-167.

［12］Brader S，Eccles SA.Phosphoinositide 3-kinase signaling pathways in tumor progression， invasion and angiogenesis［J］. Tumor，2004，90（1）：2-8.

［13］李桃，李建團(tuán)，齊潔敏.CD151、HPA在胃癌中的表達(dá)及意義［J］.承德醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，30（1）：1-3.

［14］喬亞峰，葉振東，彭身華，等.CD151及整合素α3β1在胃癌中的表達(dá)及意義［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2011，32（15）：2009-2011.

［15］Sutherland HG，Lain YW，Bfien S，et a1.3D3/lyric：a novel transmembrane protein of the endoplasmic reticulmn and nuclear envelope， which is also present in the nucleolns［J］. Exp Cell Res，2004，294（1）：94-105.

［16］Emded L，Sarkar D，Su ZZ，et a1.Activation of the nuclear factor kappas pathway by astrocyte elevated gene-1：implications for tunlor progression and metastasis［J］.Cancer Res，2006，66（3）：1509-1516.

［17］Lee SG，Su ZZ，Emded L，et a1.Astrocyte elevated gene-1（LEG-1）is a target gene ofoncogenic Ha-ras requiting phesphatidylinosito 3-kinase and e-Mye［J］.Proc Nail Aead Sei USA，2006，103（46）：17390-17395.

［18］Song H， Li C， Li R， et al. Prognostic significance of AEG-1 expression in colorectal carcinoma ［J］.Colorectal Dis，2010，25（10）：1201-1209.

［19］Li C， Liu J， Lu R， et al.AEG-1overexpression：a novel indicator for peritoneal dissemination and lymph node metastasis in epithelial ovarian cancers［J］.Int J Gynecol Cancer，2011， 21（4）：602-608.

［20］周健，王增軍，殷長(zhǎng)軍，等.膀胱移行細(xì)胞癌中MTDH和Ki-67的表達(dá)及臨床意義［J］.江蘇醫(yī)藥，2012，38（11）：1282-1284.

［21］劉繼威，齊潔敏.L-選擇素和異黏蛋白在胃癌中的表達(dá)及意義［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2013，34（20）：3136-3138.

R735.2

A

1004-6879（2015）02-0146-03

2014-08-06）