雍文興，張志明△，李 娟，王 昱，劉永琦，李培杰

1甘肅中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，甘肅蘭州730020；2甘肅中醫(yī)學(xué)院；3蘭州大學(xué)第二醫(yī)院

補(bǔ)陽還五湯治療心腦疾病療效機(jī)制的研究進(jìn)展

雍文興1，張志明1△，李 娟1，王 昱1，劉永琦2，李培杰3

1甘肅中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，甘肅蘭州730020；2甘肅中醫(yī)學(xué)院；3蘭州大學(xué)第二醫(yī)院

從補(bǔ)陽還五湯治療心血管疾病、腦血管疾病及聯(lián)合西醫(yī)療法治療心腦血管疾病的研究進(jìn)展以及補(bǔ)陽還五湯在心腦疾病領(lǐng)域的研究展望幾方面入手探討補(bǔ)陽還五湯治療心腦疾病的療效機(jī)制，為該方的臨床合理應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。

補(bǔ)陽還五湯；心腦疾病；療效機(jī)制

補(bǔ)陽還五湯出自清代王清任《醫(yī)林改錯(cuò)·卷下·癱痿論》方，具有補(bǔ)氣活血通絡(luò)之功效。該方由黃芪、當(dāng)歸尾、川芎、桃仁、紅花、地龍、赤芍組成。方中君藥生黃芪大補(bǔ)脾胃之元?dú)?，使氣旺血行，瘀去絡(luò)通。臣藥當(dāng)歸尾長于活血，兼能養(yǎng)血，因而有化瘀而不傷血之妙。佐藥赤芍、川芎、桃仁、紅花助當(dāng)歸尾活血祛瘀。地龍通經(jīng)活絡(luò)。該方配伍特點(diǎn)是大量補(bǔ)氣藥與少量活血藥相配，氣旺則血行，活血而又不傷正，共奏補(bǔ)氣活血通絡(luò)之功。近年來研究表明，其對心肌缺血再灌注損傷及腦血管疾病具有較高的防治價(jià)值。現(xiàn)將研究進(jìn)展綜述如下：

1 補(bǔ)陽還五湯治療心血管疾病的療效機(jī)制

補(bǔ)陽還五湯可阻止心肌重塑及改善心功能，其機(jī)制可能與以下幾方面有關(guān)：1)調(diào)節(jié)內(nèi)皮素、降鈣素代謝平衡，擴(kuò)張血管，減輕心臟負(fù)擔(dān)［1］。劉瑜等［2］研究補(bǔ)陽還五湯對異丙腎上腺素誘導(dǎo)大鼠心肌缺血的保護(hù)作用，其作用可能與阻斷CD40-CD40L炎癥信號途徑及降低血清LDH、CK與AST的活性有關(guān)。2)促進(jìn)新生血管形成。韓麗華等［3］借心肌缺血再灌注模型證實(shí)益氣活血方能夠促進(jìn)梗死后大鼠缺血心肌局部新生血管生成，對缺血心肌具有保護(hù)作用。3)抑制心肌細(xì)胞凋亡、心肌酶釋放。趙明鏡等［4］證實(shí)活血益氣中藥均有抑制心肌缺血模型大鼠心衰左室重構(gòu)和心肌細(xì)胞凋亡，延緩心衰發(fā)展的作用。文小敏等［5］研究發(fā)現(xiàn)益氣活血方能降低急性心肌梗死大鼠心肌酶的釋放，減輕心肌的損傷。4)降低血小板聚集性，增強(qiáng)纖溶系統(tǒng)活性，改善微循環(huán)，降低血液黏稠度［6］。5)降低患者交感腎上腺素系統(tǒng)的興奮性，抑制兒茶酚胺的合成與分泌［7］，減輕血管緊張素對心臟重塑的不良影響。為中醫(yī)藥用于心臟驟停后綜合征，改善心功能研究方面的研究提供理論依據(jù)［8］。相關(guān)研究顯示［9］補(bǔ)陽還五湯可通過降低血清LPO水平及調(diào)節(jié)apoA1/apoB100兩方面來發(fā)揮調(diào)節(jié)載脂蛋白代謝，發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。為中藥改善心腦腎微循環(huán)提供文獻(xiàn)支持。

2 補(bǔ)陽還五湯治療腦血管疾病的療效機(jī)制

研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽還五湯的有效部位可抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，其作用機(jī)制可能與其對抗腦缺血及其再灌注后興奮性氨基酸的升高及抑制Caspase-1及Caspase-3蛋白表達(dá)有關(guān)［10-13］。王新高等［14］認(rèn)為通過補(bǔ)陽還五湯上調(diào)Bcl-2/Bax比值，防止發(fā)生線粒體通透性轉(zhuǎn)變抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，補(bǔ)陽還五湯總方組降低Bax陽性細(xì)胞數(shù)作用優(yōu)于拆方組。突出補(bǔ)陽還五湯補(bǔ)益組合用化瘀組的中醫(yī)配伍整體療效，進(jìn)一步分析補(bǔ)陽還五湯抗腦缺血及再灌注損傷的機(jī)制是：1)能降低興奮性氨基酸毒性；2)抑制細(xì)胞凋亡，可以減輕局灶性腦缺血大鼠腦水腫和腦缺血梗死，使細(xì)胞凋亡指數(shù)和Bax蛋白表達(dá)明顯增加，Bcl-2蛋白表達(dá)明顯減少，提示補(bǔ)陽還五湯對大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與其抑制凋亡有關(guān)［15］；3)抑制自由基的產(chǎn)生及抗脂質(zhì)過氧化，補(bǔ)陽還五湯能清除自由基，提高缺血性中風(fēng)病人血清總SOD含量，降低MDA含量，減輕自由基對腦組織的損傷［16］。降低腦組織MDA含量，升高SOD活力，從而減輕氧自由基介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)［17］；4)抑制熱休克蛋白70(HSP70)的過度表達(dá)；5)調(diào)節(jié)腦組織NO含量和一氧化氮合酶(NOS)活性；6)對細(xì)胞內(nèi)鈣超載的影響，邢三麗等［18］用原代培養(yǎng)的Schwann細(xì)胞建立氧化損傷模型，發(fā)現(xiàn)Schwann細(xì)胞內(nèi)游離鈣含量增加，用補(bǔ)陽還五湯預(yù)處理后細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高，細(xì)胞存活率明顯升高，補(bǔ)陽還五湯在缺血再灌注早期(再灌2h)，主要通過降低L型Ca2+通道開放概率，即影響L型Ca2+通道的可利用性以減少Ca2+內(nèi)流［19］。而在缺血再灌注后期(再灌72 h)，主要通過降低L型Ca2+通道開放時(shí)間，即影響L型Ca2+通道開放特性以減少Ca2+內(nèi)流。對細(xì)胞炎癥介質(zhì)與細(xì)胞黏附分子的影響，韓紹娟等［20］發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽還五湯能明顯降低沙土鼠腦缺血再灌注損傷后血清炎性細(xì)胞因子白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的表達(dá)，從而對腦缺血再灌注具有保護(hù)作用。

3 補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合西醫(yī)療法治療心腦血管疾病的研究進(jìn)展

近年來以傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論為指導(dǎo)，西醫(yī)綜合治療為基礎(chǔ)，有些學(xué)者研究認(rèn)為加用補(bǔ)陽還五湯可達(dá)到比單純西醫(yī)治療更好的效果，明顯提高痊愈、顯效率，縮短了昏迷時(shí)間。補(bǔ)陽還五湯合巴曲酶能顯著降低急性腦梗死患者的血漿LPA水平，抑制血小板聚集［21］。對于急性顱腦損傷所致的神經(jīng)元損害和腦水腫，補(bǔ)陽還五湯加減配合腦苷肌肽注射液能夠加速神經(jīng)元的恢復(fù)，改善生存及預(yù)后，臨床療效滿意，副作用少［21-22］。補(bǔ)陽還五湯合唯新注射液使用可以達(dá)到益氣活血化瘀通絡(luò)的目的，聯(lián)合使用能夠促進(jìn)神經(jīng)組織的功能恢復(fù)，提高治療效果，優(yōu)于單純西藥治療［23］。補(bǔ)陽還五湯合用維生素E治療急性腦梗死可清除血中自由基，增強(qiáng)抗自由基物質(zhì)的活力，改善血液流變性，降低血黏度［24］。眾多學(xué)者也進(jìn)行了聯(lián)合補(bǔ)陽還五湯在心肌保護(hù)，改善腦缺血再灌注和心肺復(fù)蘇方面的研究，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥能夠有效提高左室收縮峰壓(LVSP)、左室內(nèi)壓最大收縮率(+dp/dtmax)及心輸出量(P＜0.05)，降低心臟指數(shù)、左心室指數(shù)及ANP、BNP水平(P＜0.05)。補(bǔ)陽還五湯可明顯改善腦神經(jīng)功能，對急性腦梗死療效確切［25］，同時(shí)聯(lián)合亞低溫治療與單獨(dú)使用亞低溫或中藥制劑相比，聯(lián)合治療能更有效地減小腦梗死體積，降低MDA、NO，增加SOD［26］?？蓽p輕組織缺血，減輕血管源性水腫和細(xì)胞毒性腦水腫，改善全腦的血液供應(yīng)和患者全身狀況，減低顱內(nèi)壓［27］，且通過抑菌、抗病毒、解熱等協(xié)同作用［28］，減少亞低溫并發(fā)癥的發(fā)生其抗血管內(nèi)膜增生的作用可能與降低PCNA表達(dá)有關(guān)，從不同環(huán)節(jié)阻斷腦缺血的病理過程［29］。

4 補(bǔ)陽還五湯在心腦疾病領(lǐng)域的研究展望

近年來，中醫(yī)藥在心肌保護(hù)和腦缺血再灌注損傷，復(fù)蘇后多器官功能障礙綜合征等方面的作用成為國內(nèi)外研究的焦點(diǎn)。補(bǔ)陽還五湯可阻止心肌重塑及改善心功能，抗腦缺血及再灌注損傷機(jī)制有待系統(tǒng)總結(jié)。針對心腦疾病是否可采取補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合集束化干預(yù)治療，進(jìn)一步深入研究補(bǔ)陽還五湯多環(huán)節(jié)多靶點(diǎn)干預(yù)，減毒增效的作用機(jī)制與臨床效果，為祖國傳統(tǒng)中藥補(bǔ)陽還五湯的臨床合理應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。

［1］ 吳玉生，姜立萍.補(bǔ)陽還五湯對早期腦梗塞患者血漿內(nèi)皮素、降鈣素基因相關(guān)肽代謝失衡的臨床研究［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，1998，18(7)：398.

［2］ 劉瑜，林蓉，張慧，等.補(bǔ)陽還五湯對異丙腎上腺素誘導(dǎo)大鼠心肌缺血的保護(hù)作用［J］.中藥材，2009，32(3)：380-383.

［3］ 韓麗華，王振濤，索紅亮，等.益氣活血方對大鼠缺血心肌血管新生及缺血心肌局部胰島素樣生長因子-1表達(dá)的影響［J］.中醫(yī)雜志，2007，48(3)：262-264.

［4］ 趙明鏡，王碩仁，李敏，等.早期應(yīng)用活血和益氣中藥抑制心衰大鼠左室重構(gòu)和凋亡的對比研究［J］.中國中藥雜志，2007，32(8)：710-714.

［5］ 文小敏，袁曉清，賀運(yùn)河.益氣活血方對急性心肌梗死氣虛血瘀型治療作用的臨床研究［J］.南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，28(1)：149-150.

［6］ 楊國棟，張玉峰，雷廷槐，等.心衰寧治療慢性充血性心力衰竭的臨床研究［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2000，7(2)：86-88.

［7］ 陳可驥，廖家楨，肖鎮(zhèn)祥.心臟血管疾病研究［M］.上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，1998：40-41.

［8］ 續(xù)冬梅，張福生.補(bǔ)陽還五湯對心肌梗死后患者心臟重塑及心功能改善作用的臨床研究［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2001，8(5)：298-300.

［9］He FY，Deng KW，Liu WL，et al.Experimental studies on pharmacokinetics of three components in Buyang huanwu injection on base of total quantum statistical moment［J］.China J Chin Mater Med，2013，38：253-258.

［10］徐叔云，卞如濂，陳修，等.藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：202-203.

［11］鄧常青，賀福元，唐映紅，等.補(bǔ)陽還五湯及其有效部位組方對沙鼠腦缺血再灌注后海馬CA1區(qū)超微結(jié)構(gòu)的影響［J］.中藥藥理與臨床，2000，16(3)：7-9.

［12］He FY，Deng KW，Liu WL，et al.Reactive essence between Chinese materia medica formula and human body：multiple genetic chromatodynamokinetics with'co-network compatibi lity and rainbow potential'［J］.Chin J Exp Tradit Med Form，2011，17：240-247.

［13］曲宏達(dá)，佟麗，沈劍剛，等.補(bǔ)陽還五湯藥物血清對體外培養(yǎng)大鼠皮層神經(jīng)元缺氧后P53和P21表達(dá)的影響［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2004，24(2)：133-135.

［14］王新高，童萼塘，孫圣剛.補(bǔ)陽還五湯對腦缺血再灌注大鼠皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞凋亡的影響［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2005，14(3)：306-309.

［15］劉超，吳基良，張嫦娥，等.補(bǔ)陽還五湯對大鼠局灶性腦缺血再灌注后細(xì)胞凋亡的影響［J］.中國老年學(xué)雜志，2005，25(7)：818-819.

［16］柯鋒，吳洪，鄧椿齡，等.補(bǔ)陽還五湯對氣虛血瘀型和非氣虛血瘀型缺血性中風(fēng)病人的療效比較［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2005，3(11)：962-964.

［17］郭平，王浩，王晶.補(bǔ)陽還五湯對實(shí)驗(yàn)性腦缺血再灌注損傷抗氧化作用的研究［J］.山東中醫(yī)雜志，2001，20(10)：621-623.

［18］邢三麗，李振華，孫晉浩，等.補(bǔ)陽還五湯提取液對Schwann細(xì)胞氧化損傷的保護(hù)作用［J］.神經(jīng)解剖學(xué)雜志，2006，22(1)：95-98.

［19］關(guān)莉，閆福曼，張嘵東，等.補(bǔ)陽還五湯對全腦缺血模型大鼠恢復(fù)腦血流灌注后的皮層神經(jīng)元鈣信號的影響［J］.廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，24(3)：226-230.

［20］韓紹娟，劉志龍.補(bǔ)陽還五湯對沙土鼠腦缺血再灌注損傷后血清炎性細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α的影響［J］.實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2004，4(4)：1-3.

［21］蔡蔚，喻堅(jiān)柏，韓景光.補(bǔ)陽還五湯治療閉合性顱腦損傷臨床觀察［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2003，10(1)：54-55.［22］姚軍強(qiáng).補(bǔ)陽還五湯加減治療腦病的藥理研究及臨床應(yīng)用［J］.光明中醫(yī)，2012，27(12)：2574-2575.

［23］楊崇河，劉義橋，劉福明.補(bǔ)陽還五湯合巴曲酶對急性腦梗死患者血漿溶血磷脂酸水平的影響［J］.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，14（11）：172-173.

［24］劉愛華，蘭齊飛.補(bǔ)陽還五湯合唯新注射液治療急性腦梗死32例臨床觀察［J］.光明中醫(yī)，2005，20(1)：14-15.

［25］高兆錄，司毅，賀景宏.補(bǔ)陽還五湯合用維生素E對急性腦梗死患者自由基及血液流變性的影響［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2000，7（1）：57-59.

［26］顧燕頻，呂嶸，黃瑋，等.4種不同中醫(yī)治法干預(yù)異丙腎上腺素致大鼠心肌肥大的研究［J］.中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2010，16(13)：136-139.

［27］尹晟.中醫(yī)藥聯(lián)合亞低溫腦保護(hù)治療的研究進(jìn)展［J］.中國急救醫(yī)學(xué)，2007，27(10)：943-945.

［28］羅超.亞低溫的并發(fā)癥［J］.國外醫(yī)學(xué)：神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)分冊，2004，34(1)：38-42.

［29］吳露，張偉，李花，等.補(bǔ)陽還五湯及其有效組分生物堿和苷對大鼠血管內(nèi)膜損傷后主動(dòng)脈內(nèi)膜增生和增殖細(xì)胞核抗原表達(dá)的影響［J］.中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào)，2008，6(8)：836-842.

On the Therapeutic Mechanism of BuYang HuanWu Tang in Treating Cardio-cerebralDiseases

YONGWenxing1,ZHANG Zhiming1△,LIJuan1,WANG Yu1,LIU Yongqi2,LIPeijie3
1 Affiliated Hospital of Gansu Hospital of TCM,Lanzhou 730020,China; 2 Gansu Hospital of TCM; 3 The Second Affiliated Hospital of Lanzhou University

The therapeuticmechanismsof BuYang HuanWu Tang in the treatmentof cardio-cerebraldiseases were investigated into through review ing the research progress of treating cardio-cerebral diseases by BuYang HuanWu Tang and combining BuYang HuanWu Tang w ithWesternmedicine and prospecting the future application of BuYang HuanWu Tang for treating cardio-cerebral diseases.The research can provide theoretic basis for reasonable application of the prescription in clinic.

BuYang HuanWu Tang;cardio-cerebraldisease;therapeuticmechanism

R289.5

A

1004-6852(2015)01-0131-03

2014-02-27

甘肅省科技支撐計(jì)劃重點(diǎn)課題(編號1304FKCA116)；甘肅省科技青年基金(編號1308RJYA089)；蘭州市科技計(jì)劃重點(diǎn)課題(編號2013-3-47)。

雍文興(1973—)，男，碩士學(xué)位，副主任醫(yī)師。研究方向：急診醫(yī)學(xué)。

△通訊作者：張志明(1964—)，男，碩士研究生導(dǎo)師，主任醫(yī)師。研究方向：心肺疾病的中西醫(yī)結(jié)合治療。