胡水清 綜述，張 玫審校

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100053)

·綜 述·

小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)與腸易激綜合征相關(guān)性的研究進(jìn)展

胡水清 綜述，張 玫△審校

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100053)

腸易激綜合征；細(xì)菌；小腸；微生物學(xué)；氫呼氣試驗(yàn)

腸易激綜合征(IBS)是臨床常見(jiàn)的一種疾病，近期資料顯示在世界范圍內(nèi)，4%～30%人群患有此病[1-2]，屬于心理-生理-社會(huì)多因素共同介導(dǎo)的功能性腸道疾病，目前發(fā)病機(jī)制并不十分清楚，主要表現(xiàn)為腹痛、腹脹、排便習(xí)慣及大便性狀的改變。小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)(SIBO)，是指遠(yuǎn)端腸道內(nèi)菌群因各種原因移位進(jìn)入小腸，主要表現(xiàn)為營(yíng)養(yǎng)吸收不良、腹瀉、腹脹及小腸動(dòng)力異常等。通常，以空腸液細(xì)菌培養(yǎng)菌落數(shù)大于1×105CFU/mL作為診斷SIBO的金標(biāo)準(zhǔn)[3]，這是一種侵入性的檢測(cè)。近年來(lái)隨著乳果糖氫呼氣試驗(yàn)(LHBT)和葡萄糖氫呼氣試驗(yàn)(GHBT)等非侵入性方法在SIBO診斷中的應(yīng)用，大量研究顯示IBS患者中SIBO發(fā)生率較高[4-9]，且根治SIBO后IBS的癥狀部分緩解，提示二者具有一定的相關(guān)性。本文就SIBO在IBS中的研究進(jìn)展，包括病理生理機(jī)制、診斷、治療等方面進(jìn)行綜述。

1 SIBO與IBS相關(guān)性的回顧性研究

近年來(lái)已有應(yīng)用不同檢測(cè)方法研究SIBO與IBS相關(guān)性的研究報(bào)道，IBS患者SIBO的發(fā)生率各有不同，波動(dòng)在4%～65%，而在對(duì)照組僅為1%～40%[3-9]。在大多數(shù)研究中，SIBO在IBS患者中的發(fā)生率顯著高于對(duì)照組[4-9]。因此，可以得出結(jié)論，SIBO與IBS密切相關(guān)。

IBS分為腹瀉為主型、便秘為主型或腹瀉便秘交替型。腹瀉為主型比其他類(lèi)型SIBO發(fā)生率高。Ghoshal等[4]在對(duì)129例非腹瀉型IBS、73例腹瀉為主型的IBS和51例健康對(duì)照組的研究中，用GHBT檢測(cè)SIBO的發(fā)生率分別為11(8.5%)，16(22.0%)和1(2.0%)。腹瀉為主型腸易激綜合征的患者SIBO的發(fā)生率明顯高于其他兩組。Sachdeva等[5]的研究亦證實(shí)了這一點(diǎn)。不同的研究SIBO在IBS患者中的發(fā)生率波動(dòng)較大，值得進(jìn)一步探討，目前考慮可能與不同的檢測(cè)手段有關(guān)。

2 SIBO的診斷技術(shù)及其局限性

2.1 空腸內(nèi)容物培養(yǎng) 空腸內(nèi)容物的培養(yǎng)歷來(lái)被作為診斷SIBO的金標(biāo)準(zhǔn)。近端小腸菌落數(shù)大于1×105CFU/mL即可診斷為SIBO,部分學(xué)者認(rèn)為從小腸抽吸液中分離到正常寄居于結(jié)直腸的菌落數(shù)大于1×103CFU/mL亦可診斷[3]。然而，此種檢測(cè)手段的局限性主要為侵襲性，同時(shí)厭氧菌的培養(yǎng)較為困難。厭氧菌一旦暴露在空氣中，就無(wú)法生長(zhǎng)，相當(dāng)大比例的細(xì)菌無(wú)法培養(yǎng)出來(lái)[10]。在IBS患者中使用小腸分泌物細(xì)菌定量培養(yǎng)研究SIBO少見(jiàn)報(bào)道。Posserud等[3]采用空腸內(nèi)容物培養(yǎng)的檢測(cè)手段報(bào)道的IBS患者SIBO的發(fā)生率僅為4%，明顯低于其他檢查手段的陽(yáng)性率，目前應(yīng)用較為少見(jiàn)。

2.2 氫呼氣試驗(yàn)(HBT) 目前，SIBO診斷多采用GHBT或LHBT。葡萄糖是一種極易被小腸迅速完全吸收的碳水化合物。因此，健康人口服一定劑量的葡萄糖后不會(huì)出現(xiàn)呼氣氫氣濃度上升的現(xiàn)象，相反，SIBO患者，口服的葡萄糖會(huì)被過(guò)量的小腸細(xì)菌分解產(chǎn)生氫氣，從而在呼氣中檢測(cè)到過(guò)量的氫氣。乳果糖是一種不能被消化吸收的人工合成碳水合物，因此，口服一定劑量的乳果糖將會(huì)出現(xiàn)呼氣氫氣濃度上升的現(xiàn)象，如果SIBO存在，會(huì)產(chǎn)生由于在小腸發(fā)酵出現(xiàn)的早高峰圖形(通常在90 min內(nèi))或雙峰圖形(第一峰是由于小腸發(fā)酵產(chǎn)生，第二峰由于結(jié)腸發(fā)酵產(chǎn)生)[11]。

HBT對(duì)SIBO診斷亦有一些局限性。LHBT檢測(cè)SIBO陽(yáng)性率與口-盲腸通過(guò)時(shí)間密切相關(guān)，口-盲腸通過(guò)時(shí)間過(guò)短時(shí)，如果以早高峰圖形作為診斷標(biāo)準(zhǔn)將會(huì)出現(xiàn)假陽(yáng)性現(xiàn)象[12]。研究顯示在印度，口-盲腸通過(guò)時(shí)間健康受試者中位數(shù)為65 min(范圍40～110 min)[13]。在來(lái)自臺(tái)灣的另一項(xiàng)研究中，平均口-盲腸通過(guò)時(shí)間為85 min[14]。故而預(yù)計(jì)在LHBT中使用了早高峰的標(biāo)準(zhǔn)與對(duì)照組比較SIBO會(huì)得到較高的發(fā)生率。應(yīng)用雙峰圖形對(duì)于SIBO 的診斷相對(duì)是比較敏感的，但單獨(dú)應(yīng)用此項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)可能會(huì)降低SIBO的診斷率。至于GHBT檢測(cè)，近期一項(xiàng)研究顯示如果以空腸培養(yǎng)作為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，其診斷的敏感性?xún)H為44%[15]。采用LHBT(早高峰圖形)作為診斷手段，SIBO在IBS組和對(duì)照組中發(fā)生率分別為44.7%～65.0%和7.0%～40.0%，而GHBT兩組發(fā)生率分別為8.5%～23.7%和1.0%～4.2%。

另外一方面，在腸道有15%產(chǎn)生甲烷的菌群存在，如擬桿菌屬(Bacteroides)、梭菌屬(Clostridium)[16]。在這些受試者中，只有HBT測(cè)試可能無(wú)法診斷SIBO，甲烷檢測(cè)同樣需要。部分研究顯示在8.5%～26.0%的IBS患者[5-6,8-9]和0～25.0%對(duì)照組[5,8,9]呼氣中檢測(cè)出甲烷。因此，如果不進(jìn)行甲烷檢測(cè)，可能會(huì)降低SIBO的確診率。目前大量的研究中均未進(jìn)行甲烷的檢測(cè)，過(guò)量的甲烷與便秘密切相關(guān)，這對(duì)便秘為主型腸易激綜合征患者尤為重要。另外有些人可能屬于慢傳輸型，通過(guò)小腸進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的測(cè)試最多需要5 h，在較短期間內(nèi)測(cè)試可能會(huì)錯(cuò)過(guò)SIBO的診斷[17]。

3 SIBO導(dǎo)致IBS發(fā)生的可能機(jī)制

在腸腔，細(xì)菌起到調(diào)節(jié)多種腸道功能的重要作用，SIBO患者，腸腔細(xì)菌數(shù)量變化干擾小腸的消化和吸收。腸道細(xì)菌對(duì)于免疫活動(dòng)同樣重要，包括改變上皮分泌，加劇疼痛信號(hào)和運(yùn)動(dòng)異常等?？傊?，這些變化可能導(dǎo)致IBS樣癥狀。

3.1 SIBO導(dǎo)致腹脹 腹脹是IBS一種常見(jiàn)的癥狀，來(lái)自亞洲的報(bào)告顯示腹脹的發(fā)生率從26%上升至83%[2]。腹脹的發(fā)病機(jī)制可能與氣體在腸道量增加，分布異常和加劇腸道內(nèi)臟感覺(jué)對(duì)脹滿(mǎn)的敏感性有關(guān)。SIBO患者，在小腸中細(xì)菌發(fā)酵攝入的碳水化合物導(dǎo)致氣體產(chǎn)生增多，氣體在腸內(nèi)積累導(dǎo)致腹脹和胃腸脹氣。過(guò)度管腔擴(kuò)張，甚至可能引起腹部疼痛或不適[4]。另外15%的人群腸道細(xì)菌產(chǎn)生的是甲烷，而不是氫氣[16]。有證據(jù)表明，產(chǎn)甲烷菌群過(guò)度繁殖產(chǎn)生過(guò)多的甲烷會(huì)導(dǎo)致腹脹、便秘，通過(guò)治療腸道菌群減少甲烷產(chǎn)生可改善便秘[18]。

3.2 SIBO損傷腸道黏膜屏障 SIBO患者腸道細(xì)菌發(fā)酵后可能會(huì)產(chǎn)生有毒的物質(zhì)，從而會(huì)損害小腸和結(jié)腸的黏膜。對(duì)SIBO患者小腸活檢的研究表明小腸黏膜和隱窩變薄，上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞增生，這可能會(huì)導(dǎo)致腸道滲透壓負(fù)荷增高由此引起腹瀉。已有研究表明，SIBO常見(jiàn)于以腹瀉為主的IBS患者[3-5]。細(xì)菌也可使存在于腸道的結(jié)合膽汁酸脫去甘氨酸等結(jié)合物，導(dǎo)致游離膽汁酸產(chǎn)生過(guò)多，這些游離膽汁酸可刺激腸道水分泌過(guò)多造成腹瀉。另外游離膽汁酸對(duì)腸黏膜是有毒性的，可導(dǎo)致黏膜炎性反應(yīng)和促炎性因子的釋放，目前已知SIBO與IL-8水平增加有關(guān)[19]。

3.3 SIBO影響腸道感覺(jué)運(yùn)動(dòng)功能 IBS的病理生理學(xué)包括運(yùn)動(dòng)改變，內(nèi)臟感覺(jué)過(guò)敏和異常腦腸互動(dòng)。細(xì)菌影響腸道的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)功能，細(xì)菌趨化肽，如甲酰甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸，刺激腸神經(jīng)系統(tǒng)和傳入神經(jīng)，而內(nèi)毒素(細(xì)菌脂多糖)可能影響腸能動(dòng)性。SIBO患者在小腸的細(xì)菌可產(chǎn)生短鏈脂肪酸(SCFA)，如丁酸鹽、乙酸鹽和丙酸鹽。結(jié)腸運(yùn)動(dòng)增加是由短鏈脂肪酸酸化所致，與此相反，由于肽YY，神經(jīng)降壓素和胰高血糖素樣肽-1在回腸的釋放，SCFA將導(dǎo)致近端小腸的蠕動(dòng)減慢。因此，改變腸道菌群可能導(dǎo)致腸道蠕動(dòng)的改變，進(jìn)而出現(xiàn)IBS樣癥狀[20]。

4 IBS患者SIBO的治療

多個(gè)研究顯示SIBO存在于IBS患者中[4-9]，治療SIBO可緩解IBS的癥狀。Pimentel等[21]報(bào)道由抗菌藥物治療伴SIBO的IBS患者,癥狀完全緩解率達(dá)48%。比其他亞型,SIBO會(huì)更常發(fā)生在腹瀉型IBS患者[4-5],對(duì)腹瀉為主的IBS患者應(yīng)用抗菌藥物，可使腹脹、腹痛、便溏等癥狀緩解。非吸收性廣譜抗菌藥物利福昔明被廣泛用于治療SIBO，在一項(xiàng)第三階段，雙盲，安慰劑對(duì)照試驗(yàn)研究中，對(duì)無(wú)便秘的IBS患者，應(yīng)用利福昔明治療，治療組腹脹、腹痛和水樣大便較安慰劑組顯著緩解[22]。

甲烷被證明可導(dǎo)致慢性傳輸型便秘，這與便秘型IBS相關(guān)，近日發(fā)現(xiàn)，利福昔明可以減少甲烷氣體，改善腸道轉(zhuǎn)運(yùn)。利福昔明和新霉素的聯(lián)用可更有效地治療產(chǎn)甲烷型IBS患者，與用新霉素和利福昔明作為單一試劑治療相比，三者療效分別是87%、33%和28%[23]。

目前一些研究顯示使用益生菌可同樣有效地緩解IBS相關(guān)癥狀，如腹痛、慢性腹瀉、便急、腹脹等。與其他細(xì)菌相比，乳酸桿菌是產(chǎn)氣較少的菌。因此，在IBS患者給乳酸桿菌具有降低氣體相關(guān)癥狀的作用。在一個(gè)單盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，IBS患者隨機(jī)接受嗜酸乳桿菌、瑞士乳桿菌、雙歧桿菌，與接受安慰劑組比較，可顯著改善疼痛和腹脹癥狀[24]。國(guó)內(nèi)目前亦有研究顯示應(yīng)用枯草桿菌二聯(lián)活菌治療伴有SIBO的腹瀉型IBS患者可顯著改善腹脹癥狀，調(diào)節(jié)炎性因子水平，然而樣本數(shù)量較小[25]。關(guān)于這方面還需要更多的研究來(lái)了解治療IBS益生菌的種類(lèi)、它們的劑量和持續(xù)時(shí)間。

5 關(guān)于二者相關(guān)性的爭(zhēng)議

IBS和SIBO之間的關(guān)聯(lián)是肯定的。爭(zhēng)論主要存在于IBS患者經(jīng)過(guò)進(jìn)一步檢查存在SIBO是否還應(yīng)診斷為IBS，或者僅是SIBO患者有IBS樣癥狀。按照目前的羅馬診斷標(biāo)準(zhǔn)，IBS的診斷標(biāo)準(zhǔn)是基于癥狀。未來(lái)在按照此項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)診斷IBS之前必須除外SIBO，尤其是有SIBO高度可能性的類(lèi)型。

從對(duì)現(xiàn)有數(shù)據(jù)的觀察，可以看出，在一些研究中，SIBO的發(fā)生率是高估了，在另外一些研究中是低估的。LHBT因方法簡(jiǎn)易、無(wú)痛苦而更易被患者接受，但采用呼氣試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)不同，IBS患者的SIBO發(fā)生率也可能不同。LHBT使用早高峰標(biāo)準(zhǔn)比用其他方法會(huì)出現(xiàn)較高的SIBO的診斷率，最近的研究結(jié)果顯示，由于口-盲腸通過(guò)時(shí)間縮短，LHBT早期峰值標(biāo)準(zhǔn)可出現(xiàn)假陽(yáng)性。GHBT診斷SIBO具有低靈敏度，因此，GHBT研究可能低估SIBO的發(fā)生率。小腸液的直接培養(yǎng)被認(rèn)為是SIBO診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但存在必須插管取樣、口咽菌種污染、細(xì)菌培養(yǎng)困難及操作復(fù)雜等問(wèn)題。由于細(xì)菌的過(guò)度生長(zhǎng)主要位于遠(yuǎn)端小腸，而取樣常限于近端小腸，故有較高的假陰性率。因此，迫切需要尋找一種更好的臨床預(yù)測(cè)方法和診斷技術(shù)。關(guān)于SIBO引起IBS癥狀產(chǎn)生的病理生理學(xué)機(jī)制，期待更多的研究來(lái)進(jìn)一步揭示。

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胡水清(1972-)，主治醫(yī)師，碩士，主要從事消化內(nèi)科研究。

△通訊作者，Tel:13381188112；E-mail:wangrongxin@sina.com。

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