趙 蔚，彭亞琪 綜述，任慶蘭審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科 400016)

·綜 述·

狄諾塞麥治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移研究進(jìn)展

趙 蔚，彭亞琪 綜述，任慶蘭△審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科 400016)

骨腫瘤；狄諾塞麥；RANK/RANKL/OPG軸

骨是大部分實體腫瘤的常見轉(zhuǎn)移部位，其中以乳腺癌及前列腺癌尤為常見[1-2]。惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移可導(dǎo)致嚴(yán)重骨相關(guān)事件(skeletal related event，SRE)發(fā)生，SRE在病變局部表現(xiàn)為骨痛、病理性骨折、脊髓壓縮性骨折，膀胱、直腸及生殖系統(tǒng)的功能障礙等，全身性改變包括高鈣血癥及腎衰竭等[2-3]。

由此可見骨轉(zhuǎn)移瘤所致的SRE嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量、生存時間，并增加了患者的經(jīng)濟(jì)壓力[4]，因此選擇合理有效的治療手段非常重要。惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的治療方法多包括藥物治療、放射治療、手術(shù)治療以及分子靶向治療，各項治療措施療效各異[3]，其中靶向治療是針對疾病發(fā)生發(fā)展過程中起關(guān)鍵作用的某個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制或逆轉(zhuǎn)疾病的發(fā)生發(fā)展，而將不良反應(yīng)降至最低。近年來在這個思路的指導(dǎo)下各種新藥層出不窮，在多種疾病的治療上也取得了里程碑式的進(jìn)展[5-6]。本文主要探討近年新上市的一種針對骨轉(zhuǎn)移中重要信號通路細(xì)胞核因子κB受體活化因子(receptor activator of NF2κB,RANK)/RANK配體(RAN ligand,RANKL)/骨保護(hù)因子(osteoprotegerin,OPG) 軸(RANK/RANKL/OPG軸)的分子靶向藥物狄諾塞麥的作用機(jī)制、目前應(yīng)用于臨床的療效及前景。

1 惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移機(jī)制

骨轉(zhuǎn)移的發(fā)展過程中存在4個基本要素：癌細(xì)胞，成骨細(xì)胞，破骨細(xì)胞以及提供癌細(xì)胞生長的骨基質(zhì)[2]。100多年前，Stephen Paget提出“種子和土壤”假說，即轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞(即種子)更傾向于在富含營養(yǎng)物質(zhì)的骨基質(zhì)(即土壤)中定植，這些營養(yǎng)物質(zhì)包括纖維母細(xì)胞生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子β、胰島素樣生長因子Ⅰ和Ⅱ、血小板源生長因子和骨形成蛋白等，當(dāng)破骨細(xì)胞通過分泌蛋白酶等增進(jìn)骨吸收的同時，大量生長因子也隨之釋放，成為癌細(xì)胞生長的沃土[1]。

轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞不能直接破壞骨質(zhì)，其發(fā)生轉(zhuǎn)移首先要激活破骨細(xì)胞分化成熟，再由破骨細(xì)胞介導(dǎo)骨質(zhì)吸收造成腫瘤性骨質(zhì)破壞才能進(jìn)一步在局部繼續(xù)種植生長，此時涉及一個重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，即RANK/RANKL/OPG軸。RANK是RANKL刺激破骨細(xì)胞分化和成熟的惟一靶受體，在破骨細(xì)胞膜上的表達(dá)數(shù)量也是相對穩(wěn)定的；人RANKL屬于腫瘤壞死因子(TNF)超家族成員，RANKL基因編碼兩種形式的Ⅱ型跨膜蛋白和一種分泌蛋白，在體內(nèi)RANKL主要以膜結(jié)合蛋白的形式存在，主要由成骨細(xì)胞、骨髓基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)，可與破骨細(xì)胞表面RANK結(jié)合后促進(jìn)破骨細(xì)胞前體分化成熟，此外，RANKL還高表達(dá)于淋巴結(jié)、胸腺、肺，在脾、淋巴細(xì)胞、骨骼肌、胃及甲狀腺等器官組織也可檢測到表達(dá)。OPG亦屬于 TNF受體家族成員，是一種分泌型糖蛋白，同樣為RANKL的受體，在多數(shù)器官中OPG均高度表達(dá)，它通過與RANKL結(jié)合競爭性阻斷RANKL/RANK的相互作用，抑制破骨細(xì)胞分化、減少骨吸收[3-4,7]。

破骨細(xì)胞膜上的RANK數(shù)量較為穩(wěn)定，幾乎沒有哪種骨誘導(dǎo)因子能影響它的表達(dá)[5]，因此骨組織局部微環(huán)境中RANKL和OPG表達(dá)的相對水平(即RANKL/OPG)是決定破骨細(xì)胞形成及活性的關(guān)鍵，其最終決定骨的吸收和形成，若OPG表達(dá)水平高于RANKL，則破骨細(xì)胞形成受抑；若OPG表達(dá)水平低于RANKL，則破骨細(xì)胞形成活躍。體內(nèi)許多因素均可以通過改變OPG及RANKL表達(dá)水平來調(diào)控破骨細(xì)胞活性[8]，有研究表明嚴(yán)重溶骨性破壞的患者RANK/RANKL/OPG比值比對照組明顯升高，提示OPG表達(dá)減少或RANKL表達(dá)增加與溶骨性骨破壞密切相關(guān)[9]。

因此，在惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移時骨組織破壞的主要機(jī)制是腫瘤細(xì)胞上調(diào)破骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨吸收，導(dǎo)致骨組織發(fā)生溶骨性破壞，被破壞的骨基質(zhì)釋放出多種細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子又促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在骨基質(zhì)中生長，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在骨組織中侵襲性生長，釋放出更多細(xì)胞因子，形成惡性循環(huán)。在惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的過程中，破骨細(xì)胞的激活是關(guān)鍵步驟，而其中RANK/RANKL/OPG軸發(fā)揮了重要作用[3-4,7]。

2 狄諾塞麥作用機(jī)制

狄諾塞麥?zhǔn)且环N人源性靶向RANKL的單克隆抗體，其對人類RANKL具有高親和力和特異性[7]。最初主要用于絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松以增加患者骨密度，降低患者骨折風(fēng)險，2010年11月狄諾塞麥正式由FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防實體瘤骨轉(zhuǎn)移患者的SRE[10]。其作用機(jī)制與前面所講的骨轉(zhuǎn)移機(jī)制密切相關(guān)，因為作為RANKL受體之一的OPG屬于TNF受體家族成員，正常情況下僅與多余的RANKL相結(jié)合，從而達(dá)到RANK/RANKL/OPG通路的相對平衡[3,4,7]，而狄諾塞麥為RANKL的人源性單克隆抗體，其通過競爭性與RANKL結(jié)合，阻斷了RANK/RANKL結(jié)合，從而阻斷腫瘤骨轉(zhuǎn)移最關(guān)鍵的破骨細(xì)胞激活這一步驟，進(jìn)而阻斷了惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的通路。目前臨床已廣泛應(yīng)用于乳腺癌、前列腺癌、骨巨細(xì)胞瘤、腎癌、泌尿系統(tǒng)腫瘤等實體腫瘤預(yù)防骨相關(guān)事件，以期提高患者生活質(zhì)量，并且證實起到一定的療效[1-5]。

3 狄諾塞麥預(yù)防SRE作用

狄諾塞麥通過預(yù)防癌癥患者的骨質(zhì)流失，從而可以達(dá)到預(yù)防SRE。一個大型前列腺癌試驗顯示狄諾塞麥組和安慰劑組之間的骨密度(bone mineral density，BMD)存在顯著的差異,狄諾塞麥組增加的BMD與安慰組之間存在差異；同樣的，狄諾塞麥在減少椎體骨折率方面也存在優(yōu)勢[11]。在另一個大型乳腺癌試驗(HALT-BC)中包括激素受體陽性且正在接受輔助性芳香化酶抑制劑治療的乳腺癌患者，其腰椎BMD也較安慰劑組有所增加，且其骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物有所降低，而以上兩個試驗中兩組之間不良事件的發(fā)生沒有差異[12]。

對于預(yù)防SRE，目前臨床上廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的藥物為雙磷酸鹽類。而理論上講，因狄諾塞麥?zhǔn)荝ANKL的人源化單克隆抗體，與體內(nèi)的天然封閉性抗體OPG相當(dāng)，故其親合力強(qiáng)；因其在體內(nèi)只與RANKL結(jié)合，而不與其他TRAIL或TNF相結(jié)合，故其特異性比OPG高；因其生物半衰期長于OPG，可以在體內(nèi)作用更長時間，故用藥周期長；因其為人源化單克隆抗體，在體內(nèi)不會產(chǎn)生中和性抗體，故幾乎不會產(chǎn)生耐藥[7]。以上幾個方面均優(yōu)于目前廣泛應(yīng)用的雙磷酸鹽類。

從臨床試驗的相關(guān)結(jié)果看。在Ⅰ期試驗中對狄諾塞麥的藥物安全性,藥代動力學(xué)和藥效學(xué)與雙磷酸鹽類進(jìn)行比較，結(jié)果顯示狄諾塞麥的骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物呈劑量-依賴的方式快速減少，并且其安全好，患者更加耐受[13]。另外，兩個獨立的Ⅱ期試驗評估了狄諾塞麥對乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移多次給藥方案的療效和安全性，結(jié)果顯示在初次接受治療的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者中狄諾塞麥對于抑制骨轉(zhuǎn)移的進(jìn)展,較第四代雙磷酸鹽更有優(yōu)勢[14]。有Ⅲ期試驗直接比較了狄諾塞麥和唑來膦酸在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的作用，狄諾塞麥主要延遲的是首次發(fā)生SRE的時間；此外,狄諾塞麥顯著降低了多發(fā)的SRE (由分析隨后發(fā)生的SRE的時間得出) 的風(fēng)險；而兩個處理之間的嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率相似，更重要的結(jié)論是唑來膦酸組更易出現(xiàn)發(fā)熱、骨痛、關(guān)節(jié)痛、腎衰竭等，而狄諾塞麥發(fā)生了更多的是低鈣血癥、牙痛，而不是下頜骨壞死(ONJ)[15]。在Fizazi等[16]的試驗中,對比了唑來膦酸和狄諾塞麥在前列腺癌中的作用，結(jié)果顯示狄諾塞麥組首次發(fā)生SRE的時間比唑來膦酸組延遲。而在急性藥物反應(yīng)和腎毒性方面，狄諾塞麥也比唑來膦酸更安全[16]。以上各項試驗結(jié)果表明狄諾塞麥在減少骨質(zhì)流失，延遲首次發(fā)生SRE的時間等方面有明顯效果，并且其安全性及效果均明顯優(yōu)于雙磷酸鹽。

4 狄諾塞麥預(yù)防骨轉(zhuǎn)移的作用

對于人們更為期待的總生存期(OS)，狄諾塞麥并無顯著優(yōu)勢。雖然從理論上來說干擾骨的RANKL/RANK/OPG軸就有可能阻斷骨轉(zhuǎn)移的通路，延緩骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展。同時在1項晚期乳腺癌的動物模型中狄諾塞麥減輕了骨的腫瘤負(fù)荷，阻礙了腫瘤進(jìn)展，延長了小鼠的生存期[17]。但是，在1項Ⅲ期試驗中,對于目前無骨轉(zhuǎn)移但具有骨轉(zhuǎn)移的高危因素且已行去勢治療的前列腺癌患者中，狄諾塞麥組與安慰劑組相比，其OS組間并無差異，但狄諾塞麥顯著延遲了骨轉(zhuǎn)移的時間，延長了無骨轉(zhuǎn)移的生存時間，其中位的平均無骨轉(zhuǎn)移生存時間增加[18]，但更多的動物實驗及臨床實驗結(jié)果也未達(dá)到預(yù)期效果。目前較為普遍的解釋是因為破骨細(xì)胞的激活并非只有OPG、RANKL、RANK的參與，還有許多相關(guān)的因子，如M-CSF和sRANKL等均參與調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的激活，而狄諾塞麥只是阻斷了RANKL/RANK/OPG軸這條途徑的其中一個因子。但狄諾塞麥目前取得的臨床效果足以鼓舞人們通過這一通路去找到更多的靶點，從而找到針對骨轉(zhuǎn)移更多的治療方式。此外，既然對無骨轉(zhuǎn)移的生存時間有所延長，表明其至少對于骨轉(zhuǎn)移過程的抑制是有極積作用的，也恰恰說明惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的總生存時間與骨轉(zhuǎn)移的早晚并不是完全成比例的，這也提示對于總生存時間的延長，或許應(yīng)該把出現(xiàn)在骨轉(zhuǎn)移之前的某些微環(huán)境的變化作為突破口。

5 狄諾塞麥預(yù)防及治療腫瘤的作用

狄諾塞麥除了阻斷介導(dǎo)腫瘤誘導(dǎo)引起的骨質(zhì)破壞外，還有研究顯示，它也參與腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移[19]。大型流行病學(xué)研究顯示,絕經(jīng)后婦女應(yīng)用雌孕激素聯(lián)合的激素替代療法較單獨使用雌激素替代療法增加了患乳腺癌的風(fēng)險[20]，這表明孕酮對乳腺癌的形成是一種重要的危險因素，而孕酮可能致癌的確切機(jī)制目前仍然不是很清楚，但通過觀察發(fā)現(xiàn)孕酮通過RANKL/RANK/OPG軸間接影響腫瘤的形成過程[6]。然而，根據(jù)目前間接的臨床證據(jù)，狄諾塞麥對腫瘤形成的預(yù)防效果雖然相對較小[12,21]，但其最終定論必須等待目前正在進(jìn)行的ABCSG-18和D-CARE研究結(jié)果才可以得出明確的結(jié)論[6]。

骨巨細(xì)胞瘤(GCTB)是一種富含巨細(xì)胞的骨病變，一般來說，它被定義為良性病變，大部分的病灶為局限性，首選手術(shù)治療，如果手術(shù)治療效果欠佳或者不能手術(shù)的患者，局部放射治療也是有效的，但放射治療也為局部治療，其遠(yuǎn)期效果仍然需要進(jìn)一步的臨床試驗支持，還有部分GCTB被世界衛(wèi)生組織定義為“侵襲性潛在惡性病變”，這些GCTB常常出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，多部位復(fù)發(fā)或者出現(xiàn)功能異常而不能手術(shù)切除，從而造成治療上的選擇難題[22]，而狄諾塞麥的出現(xiàn)則為GCTB的治療提供了新的突破。經(jīng)研究證明破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞的聚集與間充質(zhì)細(xì)胞均表達(dá)RANKL[23]，RANKL的表達(dá)也是GCTB引起侵襲性骨損害的原因，而狄諾塞麥通過競爭性抑制RANK-RANKL信號通路從而抑制破骨細(xì)胞活性，甚至消滅巨細(xì)胞[24]。

在1項Ⅱ期臨床試驗中，狄諾塞麥可使治療后復(fù)發(fā)或難切除GCTB患者的腫瘤成分出現(xiàn)明顯改變、骨破壞減少[23]；另外一項Ⅱ期臨床試驗研究顯示對于無法手術(shù)(如腫瘤位于骶骨或脊柱，或出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移的多發(fā)病灶等)或接受挽救手術(shù)的GCTB患者使用狄諾塞麥，其疾病進(jìn)展控制率較高[25]；而對于不適合手術(shù)或手術(shù)部位較復(fù)雜的GCTB，狄諾塞麥治療可以增加手術(shù)機(jī)會或者使手術(shù)操作更簡單[22]。以上試驗均提示狄諾塞麥對于骨巨細(xì)胞瘤的治療是有一定價值的，為臨床治療提供了新的選擇，但因為GCTB為一種慢性疾病，目前的相關(guān)臨床試驗數(shù)據(jù)還不能給出狄諾塞麥最佳的用藥時間，是否有利于最終治療等，我們目前仍然需要更多的數(shù)據(jù)來支持和解決這些臨床上更為復(fù)雜的問題。

6 展 望

狄諾塞麥主要用于治療轉(zhuǎn)移性骨腫瘤，其在許多方面優(yōu)于目前臨床使用較廣的雙磷酸鹽類，但其應(yīng)用于骨轉(zhuǎn)移的癌癥患者中預(yù)防SRE甚至有可能預(yù)防惡性腫瘤的形成顯得越來越重要,其正處于相關(guān)臨床試驗階段，有望將其應(yīng)用于更多的疾病治療，比如在GCTB中的應(yīng)用，仍有待進(jìn)一步研究[6-7]。本文所綜述的分子靶向藥物即狄諾塞麥只是阻斷了RANK/RANKL/OPG軸這條途徑的其中一個因子，預(yù)測其可能通過這條通路找到更多的靶點，從而找到針對骨轉(zhuǎn)移更多的治療方式[26]?；谔岣呋颊呱尜|(zhì)量，以及疾病本身治療意義來講，對狄諾塞麥的研究會越來越深入，其應(yīng)用范圍也一定會越來越廣泛，比如目前已有資料顯示其應(yīng)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎前景可觀，日本已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗，相信很快就會有應(yīng)用于更多其他領(lǐng)域。

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趙蔚(1990-)，碩士在讀，主要從事腫瘤研究。

△通訊作者，Tel:13206010867;E-mail:245331625@qq.com

:10.3969/j.issn.1671-8348.2015.16.045

R730.6

A

1671-8348(2015)16-2276-04

2014-11-10

2015-03-16)