宋潤波，孟增智，賈清雨

(1. 河北省石家莊市第三醫(yī)院，河北 石家莊 050011；2. 河北省平泉縣中醫(yī)院，河北 平泉 067500)

分化型甲狀腺癌的治療新進(jìn)展

宋潤波1，孟增智2，賈清雨2

(1. 河北省石家莊市第三醫(yī)院，河北 石家莊 050011；2. 河北省平泉縣中醫(yī)院，河北 平泉 067500)

分化型甲狀腺癌；手術(shù)；放射性碘治療；甲狀腺素

甲狀腺癌是頭頸部常見的惡性腫瘤之一，也是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤。有研究表明，甲狀腺癌占頭頸部惡性腫瘤的5.11%，占全身惡性腫瘤的0.22%～1.0%[1]。分化型甲狀腺癌是最常見的一個類型，其特點為臨床過程緩慢，患者生存期長，疾病致死率低。目前分化型甲狀腺癌的治療為以甲狀腺切除為主的綜合治療，但受腫瘤本身及是否轉(zhuǎn)移等因素影響療效不一。筆者將近年來分化型甲狀腺癌的治療進(jìn)展情況綜述如下，旨在為臨床治療分化型甲狀腺癌提供幫助。

1 手術(shù)治療

目前以外科手術(shù)為主的綜合治療是分化型甲狀腺癌的最好治療方法。通過切除甲狀腺癌的病變組織，消除與疾病相關(guān)的并發(fā)癥，可降低復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率。此外，通過對手術(shù)切除的標(biāo)本分析可以對腫瘤進(jìn)行精確分型，使術(shù)后應(yīng)用放射性碘的治療及分子靶向治療成為可能。且術(shù)后可以應(yīng)用甲狀腺免疫球蛋白監(jiān)測和131I掃描來監(jiān)測甲狀腺癌的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)情況，有助于長期隨訪患者。但是，由于本病惡性度低、腫瘤生長尤其緩慢、細(xì)胞分化良好等生物學(xué)特性，使觀察手術(shù)治療分化型甲狀腺癌的整個臨床過程變得困難。目前，以何種手術(shù)方式(包括甲狀腺的切除范圍、是否行淋巴結(jié)清掃)最為合適，仍存在較大爭議。

1.1 甲狀腺原發(fā)灶的處理 有研究表明，30%～80%的分化型甲狀腺癌患者第一次就診時病灶散在分布于雙側(cè)甲狀腺及峽部，切除肉眼可見甲狀腺癌可能導(dǎo)致50%的患者留下潛在病灶[2]。而甲狀腺全部切除可減少再次復(fù)發(fā)，提高患者生存質(zhì)量，并避免二次手術(shù)時由于粘連所造成的并發(fā)癥。但是，甲狀腺全切術(shù)造成的甲狀腺功能低下、喉返神經(jīng)受損及頸部血腫等并發(fā)癥及甲狀旁腺損傷所致的低鈣血癥等概率大大增加，故需要仔細(xì)評估甲狀腺全切除術(shù)。即使在年齡<15歲或>45歲、腫瘤直徑>4 cm、雙側(cè)病變、甲狀腺外浸潤、頸淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移并有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、有放射線照射史、有乳頭狀或濾泡狀癌家族史的高危分化型甲狀腺癌患者中，甲狀腺全切除并不能有效控制疾病或提高患者生存率；同時對年齡15～45歲、腫瘤直徑<4 cm、無甲狀腺外浸潤、無頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、無放射線照射史、無甲狀腺癌家族史的中危分化型甲狀腺癌，和腫瘤直徑<1 cm的微小乳頭狀癌，未接受過輻射、無危險因素的低危分化型甲狀腺癌患者，單側(cè)腺葉切除與全甲狀腺切除療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[3]。Cady等[4]主張對低危分化型甲狀腺癌且病灶局限于一側(cè)腺體者僅行單側(cè)腺葉加峽部切除術(shù)。任光輝等[5]也認(rèn)為早期的甲狀腺癌一般具有包膜，發(fā)展緩慢，對側(cè)微小病灶即使存在也很可能長期或終身處于靜止?fàn)顟B(tài)，即使日后對側(cè)出現(xiàn)甲狀腺癌，再次進(jìn)行手術(shù)并不影響療效。因此認(rèn)為分化型甲狀腺癌手術(shù)應(yīng)當(dāng)個體化。低危分化型甲狀腺癌患者可行單純的腺葉切除治療，中危分化型甲狀腺癌患者可行腺葉加峽部切除術(shù)或行全甲狀腺切除術(shù)，高危分化型甲狀腺癌患者應(yīng)行全甲狀腺切除術(shù)。對再次手術(shù)的患者，應(yīng)根據(jù)殘余甲狀腺或殘余癌的情況進(jìn)行判斷，對于低危險的患者可行患側(cè)甲狀腺全切術(shù)加峽部切除，而中、高?；颊邞?yīng)行雙側(cè)甲狀腺全切術(shù)。

1.2 轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的處理 區(qū)域淋巴結(jié)早期出現(xiàn)轉(zhuǎn)移是甲狀腺癌的一種特殊生物學(xué)行為，而治療頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的最有效的方法是頸淋巴清掃術(shù)。Mazzaferri等[6]的統(tǒng)計結(jié)果顯示，頸部淋巴轉(zhuǎn)移率在分化型甲狀腺癌中為50%～80%。Mirallie等[7]發(fā)現(xiàn)60%的甲狀腺乳頭狀癌患者初次外科治療時就有頸淋巴轉(zhuǎn)移。但是甲狀腺癌手術(shù)治療中是否進(jìn)行頸部淋巴結(jié)預(yù)防性切除目前存在很大爭議。Wada等[8]研究顯示，甲狀腺癌患者中伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的復(fù)發(fā)率為16.3%，而未伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的復(fù)發(fā)率僅為3.1%。Ito等[9]的研究結(jié)果也表明伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者有較高的疾病復(fù)發(fā)率，但他也認(rèn)為，在這類患者中，無論是否進(jìn)行淋巴結(jié)清掃，患者的淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率都較高。而患者的生存期是否與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，以往文獻(xiàn)的觀點也不統(tǒng)一。Podnos等[10]的研究表明，甲狀腺癌患者中，伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者有較高的死亡風(fēng)險；而Lundgren等[11]對595例患者的回顧性研究表明，2組患者的死亡風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Mathonnet等[12]指出，進(jìn)行預(yù)防性淋巴結(jié)清掃術(shù)對甲狀腺乳頭狀癌患者是無效的。Noguchi等[13]認(rèn)為對術(shù)前已經(jīng)確診為分化型甲狀腺癌患者，如果發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)增大，應(yīng)進(jìn)一步行細(xì)針穿刺或淋巴結(jié)活檢，以明確淋巴結(jié)的性質(zhì)，如果確定為癌性轉(zhuǎn)移灶時，須進(jìn)行淋巴結(jié)清掃術(shù)，可以使復(fù)發(fā)率降低。由此認(rèn)為，在對沒有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分化型甲狀腺癌進(jìn)行手術(shù)時，不需同時行患側(cè)頸淋巴結(jié)清除術(shù)，但應(yīng)強(qiáng)調(diào)術(shù)后隨訪。如果確診為淋巴結(jié)陽性，應(yīng)行頸中部和側(cè)方淋巴結(jié)清掃，盡可能達(dá)到頸部功能性淋巴結(jié)清掃。

2 放射性碘治療

放射性碘治療(RAIT)是當(dāng)前分化型甲狀腺癌主要的術(shù)后處理手段。131I消融包含兩個方面：一是131I清甲，采用131I消除和融解分化型甲狀腺癌術(shù)后殘留的甲狀腺組織。二是采用131I消除和融解分化型甲狀腺癌的轉(zhuǎn)移灶，而這些轉(zhuǎn)移灶是無法通過手術(shù)切除的。131I作用機(jī)制在于, 正常甲狀腺濾泡細(xì)胞具有攝取和存儲碘離子的功能，而多數(shù)分化型甲狀腺癌細(xì)胞(包括分化型甲狀腺癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶)也保留有這種功能。全身給予131I后，被甲狀腺癌細(xì)胞和正常甲狀腺細(xì)胞特異性吸收而釋放出高能級的β射線粒子，可以造成電離輻射，直接損傷細(xì)胞，也可以對周圍相鄰細(xì)胞產(chǎn)生有限損傷，造成甲狀腺正常濾泡細(xì)胞和分化型甲狀腺癌細(xì)胞的裂解和凋亡。同時131I也釋放出高能γ射線，γ射線穿透人體，被體外γ相機(jī)探測并成像形成131I全身掃描(131I whole baby scan，131I-WBS)圖。該圖可以對術(shù)后殘留的甲狀腺組織及分化型甲狀腺癌轉(zhuǎn)移灶的情況作出判斷，同時隨訪中監(jiān)測血清甲狀腺球蛋白(Tg)能及早判斷分化型甲狀腺癌的轉(zhuǎn)歸，也能及時發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶，也使131I-WBS診斷攝碘的分化型甲狀腺癌轉(zhuǎn)移灶的敏感性得到提高，從而也提高了采用131I消融分化型甲狀腺癌轉(zhuǎn)移灶的成功率。另外131I清甲可以清除隱藏于術(shù)后殘留甲狀腺組織中的微小癌灶，已經(jīng)侵襲到甲狀腺以外的、不易被發(fā)現(xiàn)的分化型甲狀腺癌轉(zhuǎn)移灶，或者在穿刺、手術(shù)切除過程中種植的少量分化型甲狀腺癌細(xì)胞。但由于殘留甲狀腺組織對131I的優(yōu)勢攝取，這類情況僅限于合理的臨床判斷，影像學(xué)檢查的證據(jù)較難得到?，F(xiàn)在，是否于術(shù)后常規(guī)進(jìn)行131I治療作為甲狀腺癌的治療方法仍存在一些爭議。尤其反對在低危分化型甲狀腺癌術(shù)后常規(guī)進(jìn)行131I消融[14]。因為目前系統(tǒng)的前瞻性臨床對照研究用來證明131I消融能有效提高低危患者的生存期并改善生活質(zhì)量的資料缺乏，而且131I消融也存在不同程度的不良反應(yīng)(如急慢性涎腺損傷、鼻淚管損傷等)。由此對低危分化型甲狀腺癌患者應(yīng)進(jìn)行全面評估，如發(fā)現(xiàn)血清Tg處于高水平，TgAb持續(xù)陽性或有關(guān)檢查提示分化型甲狀腺癌有可能殘留或轉(zhuǎn)移等，或患者在隨訪中被發(fā)現(xiàn)分化型甲狀腺癌復(fù)發(fā)而患者拒絕再次手術(shù)或者由于身體原因不能再次接受手術(shù)時，可選用131I消融。131I消融治療中危分化型甲狀腺癌患者的爭議較少，因為手術(shù)不能切除的分化型甲狀腺癌局部浸潤或轉(zhuǎn)移灶可被大劑量131I 可清除。但分化型甲狀腺癌患者發(fā)病時的年齡、病灶對131I的攝取和存留時間，輻射敏感性對131I消融療效影響較大，患者對131I多次治療的不良反應(yīng)也制約了131I消融的應(yīng)用。也有一些患者雖然有病灶持續(xù)攝取131I，卻因腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生輻射耐受性或部分腫瘤細(xì)胞失分化，從而導(dǎo)致131I治療無效或療效降低。而過量的累積性輻射損傷可引起患者相關(guān)疾病，嚴(yán)重者可導(dǎo)致血液再生障礙或誘發(fā)第二種惡性腫瘤。高危分化型甲狀腺癌患者對131I反應(yīng)較差，因為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶或處于進(jìn)展期的分化型甲狀腺癌細(xì)胞處于去分化或失分化狀態(tài)，對131I攝取和潴留的能力有限，因此應(yīng)用131I消融不作為首選。

3 甲狀腺素抑制治療

分化型甲狀腺癌根治術(shù)后一般常規(guī)應(yīng)用甲狀腺素，其理論基礎(chǔ)是術(shù)后大劑量外源性甲狀腺素的應(yīng)用可以通過甲狀腺素的替代治療，改善患者由于甲狀腺功能低下所引起的不適。同時，大劑量外源性甲狀腺素可抑制垂體分泌促甲狀腺素，使促甲狀腺素對甲狀腺癌細(xì)胞增殖的刺激得到抑制，從而抑制癌腫復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移[15]。國內(nèi)外多數(shù)研究顯示促甲狀腺素水平是甲狀腺癌的獨(dú)立危險因素，隨著促甲狀腺素的升高，患甲狀腺癌的風(fēng)險也隨之增加。同時，更高的促甲狀腺素水平也提示更高的腫瘤危險度[16]。因此建議術(shù)后長期服用甲狀腺素。甲狀腺素服用劑量通常要求使促甲狀腺素水平低于0.1 mIU/L，但沒有證據(jù)表明更低的促甲狀腺素濃度(如低于0.01 mIU/L或0.001 mIU/L)更有利于抑制腫瘤生長，且促甲狀腺素恒定地維持在此水平在臨床上也難以做到。同時，長期抑制促甲狀腺素也存在一些風(fēng)險，如心房顫動和骨質(zhì)疏松，進(jìn)而由這些疾病引起一些相關(guān)并發(fā)癥。所以，有關(guān)分化型甲狀腺癌術(shù)后應(yīng)用甲狀腺素的具體適應(yīng)證、作用和應(yīng)用時間、具體用量等需要做進(jìn)一步研究。

4 分子靶向治療

腫瘤細(xì)胞內(nèi)部抑癌基因和癌基因的相互作用已經(jīng)隨著腫瘤分子生物學(xué)、分子細(xì)胞學(xué)和遺傳學(xué)的不斷進(jìn)展而逐步明了。王杰軍等[17]提出:腫瘤遺傳特異性、血管與淋巴管生成、失巢凋亡抗體、上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化等與惡性腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)，這為分化型甲狀腺癌的治療提供了分子靶點。由此提出了加強(qiáng)分子靶向、針對腫瘤干細(xì)胞等抗腫瘤轉(zhuǎn)移的臨床治療策略。所謂靶向治療是應(yīng)用基因、單克隆抗體、脂質(zhì)體、反義寡核苷酸等特異性地作用于癌細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路中的特定酶位點，生長因子受體，以及一些與癌細(xì)胞增殖、分裂、侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因特定靶點。其特異性地作用于癌細(xì)胞，很少作用或不作用于正常細(xì)胞，它在殺死癌細(xì)胞的同時極少殺傷或不殺傷正常細(xì)胞，同時又能降低患者應(yīng)用此類藥物的毒性反應(yīng)。而傳統(tǒng)化療藥物都具有細(xì)胞毒性，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時，也會對骨髓、肝腎、消化道等正常組織和細(xì)胞帶來不同程度的損傷。靶向治療則具有針對性強(qiáng)、特異性好和有效性高的特點，患者較易耐受，并且毒副反應(yīng)低于細(xì)胞毒藥物。靶向治療的研究已經(jīng)逐步成為國內(nèi)外腫瘤治療領(lǐng)域研究的熱點，有助于將癌癥變?yōu)橐环N特殊的“慢性病”。 在頭頸部惡性腫瘤治療中，靶向治療的應(yīng)用也越來越廣泛，一些研究目前已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗研究階段，取得了一定的療效，靶向治療為難治性甲狀腺癌的治療提供了新的發(fā)展方向。

在分化型甲狀腺癌的致病過程中，一些分子的異常發(fā)揮著重要作用，可作為分化型甲狀腺癌治療的分子靶點。其中有異常激活的RAS→RAF→MEK→ERK1/2(MAPK)信號通路，該信號通路調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化、凋亡、轉(zhuǎn)移等功能[18]。BRAF、RET基因突變可引起MAPK信號通路異常激活。索拉非尼是一種口服多激酶抑制劑，通過與BRAF激酶區(qū)結(jié)合，阻斷RAF激酶信號傳導(dǎo)途徑，避免MAPK信號通路的異常激活，從而影響腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、凋亡、轉(zhuǎn)移等功能，達(dá)到抑制分化型甲狀腺癌腫瘤細(xì)胞的作用。PI3K/Akt信號通路同樣在甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，造成甲狀腺腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移。PI3K/Akt信號通路的活性能夠被PTEN負(fù)調(diào)節(jié)，因此PTEN被認(rèn)為是一種重要的抑癌基因[19]。哌立福辛(Perifosine)是一種新型烷基磷脂，可阻斷PI3K/Akt信號通路，能很好地抑制甲狀腺腫瘤的生長。由于基因突變或基因組擴(kuò)增造成不同酪氨酸激酶受體(receptor tyrosine kinases，RTKs)的過度表達(dá)或過度激活在甲狀腺癌發(fā)生、發(fā)展中也發(fā)揮著重要作用[20]。這些酪氨酸激酶受體包括表皮生長因子受體(EGFR)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGFR)、干細(xì)胞因子受體(SCFR或KIT)及肝細(xì)胞生長因子受體(HGFR或MET)等。激活的酪氨酸激酶受體作用于MAPK及PI3K/Akt信號通路，調(diào)節(jié)細(xì)胞的存活、增殖、遷移和凋亡等生物學(xué)過程，從而導(dǎo)致腫瘤的形成。阿西替可選擇性地作用于這些酪氨酸激酶受體， 從而抑制腫瘤血管的生成，抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[21]。

綜上所述，分化型甲狀腺癌最主要的治療手段是外科手術(shù)，合理的術(shù)式既要徹底清除病灶，減少復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，又要避免手術(shù)范圍過大，造成不必要的機(jī)體損傷和并發(fā)癥。術(shù)后131I消融治療可破壞殘余的甲狀腺內(nèi)腫瘤或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移腫瘤，應(yīng)用時要注意掌握適應(yīng)證。術(shù)后口服甲狀腺素可使患者維持較低的TSH水平，有利于降低疾病復(fù)發(fā)率、延長生存期。此外，分子靶向治療為頭頸部晚期惡性腫瘤的臨床治療提供了新的方法，開辟了對分化型甲狀腺癌治療的新途徑，具有很好的應(yīng)用前景。

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