黃世敬，張 穎，潘菊華，王彥云

(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053)

綜 述

紅景天抗抑郁研究進(jìn)展

黃世敬，張 穎，潘菊華，王彥云

(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053)

紅景天；紅景天苷；抗抑郁

抑郁癥是多種原因引起的以情緒低落為主要表現(xiàn)的情感障礙性精神疾病,發(fā)病率高、致殘率高、易復(fù)發(fā)，危害危重。目前治療抑郁癥藥物主要為調(diào)節(jié)單胺遞質(zhì)的化學(xué)藥物，療效明確，但其有抗抑郁譜窄、起效慢、易產(chǎn)生藥物依賴性、不良反應(yīng)較大、易復(fù)發(fā)等缺點(diǎn)，因此，人們把目光投向有著廣闊前景的植物藥領(lǐng)域，特別是從傳統(tǒng)中草藥中研究開發(fā)安全有效的抗抑郁藥已成為當(dāng)前醫(yī)學(xué)界的熱點(diǎn)[1]。紅景天作為補(bǔ)肺益腎、理氣活血的傳統(tǒng)中草藥，在世界范圍內(nèi)用于刺激神經(jīng)系統(tǒng)、增強(qiáng)體質(zhì)、心理調(diào)節(jié)和治療疲勞已有數(shù)百年歷史[2-3]，特別是經(jīng)抗抑郁臨床試驗(yàn)，對(duì)輕、中度抑郁狀態(tài)已顯示了初步實(shí)證效果[4]，因此近年來紅景天其抗抑郁作用受到較多關(guān)注。

紅景天(Rhodiola rosea)為景天科紅景天屬植物，為多年生草本植物，具有很強(qiáng)的生命力和特殊的耐寒、耐低氧等特性[5]，是珍稀藥用植物之一，被譽(yù)為“高原人參”[6]。該藥性寒、味甘、澀，歸肺、心經(jīng)，列為“草本上品”，能“祛邪惡氣，補(bǔ)諸不足”，具有補(bǔ)氣清肺、益智養(yǎng)心、收澀止血、散瘀消腫的作用，用于治療氣虛血瘀、病后體弱、氣短畏寒、倦怠乏力、白帶腹瀉、胸痹心痛，中風(fēng)偏癱，肺熱咳嗽、氣喘咯血、跌打損傷等多種病癥[7]。現(xiàn)代大量研究發(fā)現(xiàn)，除抗抑郁作用外，其具有廣泛的藥理作用，如抗氧化、抗缺氧、抗疲勞、抗衰老、抗炎、抗病毒、抗腫瘤、抗輻射、抗肝纖維化、調(diào)節(jié)免疫、改善心血管系統(tǒng)功能、增強(qiáng)腦功能、保護(hù)器官免受自由基損傷等作用[8-9]。由于抑郁癥的病因復(fù)雜，這些藥理作用可能與抗抑郁機(jī)制有關(guān)。本文僅對(duì)紅景天抗抑郁相關(guān)研究及其主要機(jī)制研究簡(jiǎn)述如下。

1 紅景天抗抑郁作用

1.1實(shí)驗(yàn)研究 慢性應(yīng)激抑郁模型是目前應(yīng)用和研究較多的抑郁癥模型，已被廣泛應(yīng)用于抑郁癥的基礎(chǔ)研究和藥物篩選。Mattioli等[3]研究表明，紅景天提取物對(duì)急性應(yīng)激大鼠具有抗應(yīng)激作用和抗壓力作用。進(jìn)一步用紅景天水醇提取物治療慢性輕度應(yīng)激雌性大鼠，結(jié)果紅景天可提高模型大鼠的蔗糖攝入量，增加其運(yùn)動(dòng)行為和體質(zhì)量，改善其發(fā)情周期，因此紅景天能有效抑制慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁行為和生理變化。陳巧格等[10]采用紅景天對(duì)慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠灌胃4周，發(fā)現(xiàn)低劑量紅景天能夠促使抑郁大鼠恢復(fù)體質(zhì)量和糖攝取量。白延麗等[11]和隋汝波等[12]用紅景天對(duì)卒中后抑郁(PSD)大鼠灌胃21 d，發(fā)現(xiàn)紅景天低、中、高劑量組均能提高抑郁的行為學(xué)評(píng)分,其中紅景天中、高劑量組較低劑量組作用更明顯(P<0.05)。關(guān)偉等[13]采用紅景天提取物對(duì)小鼠不同抑郁模型進(jìn)行干預(yù)研究表明，高山紅景天提取物的中、高劑量給藥可顯著縮短小鼠強(qiáng)迫性游泳和懸尾不動(dòng)時(shí)間,并且高山紅景天中劑量的作用優(yōu)于氟西汀的作用。樸美香[14]采用不同劑量紅景天提取物對(duì)慢性應(yīng)激抑郁模型小鼠灌胃21 d發(fā)現(xiàn)，紅景天中、高劑量組的糖水消耗量明顯增多，純水消耗量顯著降低，紅景天提取物具有良好的抗抑郁作用,而且中劑量組抗抑郁作用最顯著。

1.2 臨床研究 杜欣柏等[15]、韓國(guó)玲等[16]通過臨床研究表明，紅景天能提高高原老年抑郁癥患者對(duì)西藥抗抑郁劑治療的耐受性,氟西汀+紅景天療效可靠、不良反應(yīng)少,是治療高原地區(qū)老年抑郁癥的理想藥物。張彥等[17]觀察紅景天高原環(huán)境下抗焦慮抗抑郁作用，發(fā)現(xiàn)紅景天及中藥芪參復(fù)康膠囊均具有明顯的抗焦慮、抗抑郁的作用。Darbinyan等[18]采用紅景天根莖標(biāo)準(zhǔn)化提取物shr-5治療輕中度抑郁患者，將患者分為3組，A組(31例)接受shr-5(340 mg/d)每日2片，B組(29例)shr-5(680 mg/d)2片/次,每天2次，C組(29例)接受安慰劑片每日2次，療程6周，治療后A、B組抑郁明顯改善，療效明顯優(yōu)于安慰劑組，且無不良反應(yīng)。這些研究表明，紅景天具有較肯定的抗抑郁療效。

2 抗抑郁機(jī)制

2.1調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì) 腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)水平降低是抑郁發(fā)病的經(jīng)典學(xué)說之一。慢性應(yīng)激可引起腦組織單胺遞質(zhì)水平失調(diào)，如5-羥色胺(5-HT)水平降低，從而發(fā)生抑郁癥。秦亞靜等[19]采用紅景天對(duì)慢性應(yīng)激抑郁大鼠灌胃3周發(fā)現(xiàn)，紅景天能夠提高慢性應(yīng)激所致抑郁大鼠降低的大腦海馬5 -HT水平。為進(jìn)一步探討紅景天提取物的抗抑郁機(jī)制，Mannucci等[2]采用紅景天對(duì)尼古丁依賴動(dòng)物戒斷后的抑郁行為干預(yù)，紅景天治療后5 -HT含量顯著增加，并有5 -HT 1A受體顯著增加，這表明紅景天對(duì)尼古丁戒斷者產(chǎn)生的有益作用，與其調(diào)節(jié)5-HT有關(guān)。

2.2 促進(jìn)海馬神經(jīng)再生、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞 抑郁癥的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與大腦海馬的變化密切相關(guān)。慢性應(yīng)激可引起海馬神經(jīng)再生發(fā)生障礙,這些可以導(dǎo)致海馬功能下降,最終引起抑郁癥。秦亞靜等[19]采用紅景天對(duì)慢性應(yīng)激抑郁大鼠灌胃3周發(fā)現(xiàn)，紅景天治療組大鼠的大腦海馬5-溴脫氧尿嘧啶標(biāo)記細(xì)胞數(shù)量、β-微管蛋白Ⅲ和5-溴脫氧尿嘧啶雙標(biāo)記細(xì)胞百分率以及神經(jīng)元數(shù)量恢復(fù)到正常對(duì)照組大鼠的水平。表明紅景天能夠促進(jìn)慢性應(yīng)激導(dǎo)致的抑郁大鼠海馬神經(jīng)干細(xì)胞增殖和分化、促進(jìn)神經(jīng)元再生，同時(shí)具有保護(hù)受損傷海馬神經(jīng)元的作用。

2.3 調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、抗炎癥損傷 近年的研究提出海馬損傷及炎癥因素參與了抑郁癥的發(fā)生發(fā)展，故如果能減少抑郁癥的海馬損傷及穩(wěn)定細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，將能夠有效治療抑郁癥。細(xì)胞因子中，白細(xì)胞介素(IL)-6延遲性表達(dá)對(duì)海馬神經(jīng)元有保護(hù)作用，抑制IL-1β及腫瘤壞死因子(TNF)-α的合成，對(duì)抗谷氨酸引起的細(xì)胞損傷。而TNF-α及IL-1β對(duì)海馬神經(jīng)元有損傷作用，具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究。白延麗等[11]和隋汝波等[12]用紅景天對(duì)卒中后抑郁模型大鼠灌胃21 d，發(fā)現(xiàn)紅景天低、中、高劑量組均能不同程度地改善神經(jīng)細(xì)胞的核深染、核固縮程度，減少細(xì)胞及間質(zhì)的水腫，使胞膜清楚，形態(tài)正常，核仁清晰可見的神經(jīng)細(xì)胞數(shù)目增多。均能不同程度減少海馬組織TNF-α、IL-1β含量,升高IL-6含量,減少海馬神經(jīng)細(xì)胞的受損程度,提高抑郁的行為學(xué)評(píng)分,其中紅景天中、高劑量組較低劑量組作用更明顯，提示紅景天對(duì)卒中后抑郁腦組織具有保護(hù)作用[8]。

此外，紅景天苷是紅景天的主要活性成分，近年研究發(fā)現(xiàn)紅景天苷具有神經(jīng)保護(hù)、清除自由基、調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)、促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)及抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡等多種作用[5，20]。

2.4 其他作用 紅景天抗抑郁、抗疲勞療效確切[4]，其作用機(jī)制復(fù)雜，并與其廣泛的藥理活性具有協(xié)同效果。如Eagon等[21]報(bào)道紅景天一直用于緩解圍絕經(jīng)期癥狀如疲勞、抑郁，認(rèn)知和記憶障礙，有免疫調(diào)節(jié)、抗突變、抗癌、保護(hù)骨髓干細(xì)胞和肝細(xì)胞等作用，而無雌激素風(fēng)險(xiǎn)。張新勝等[22-23]發(fā)現(xiàn)紅景天苷能促進(jìn)骨髓抑制性貧血模型小鼠骨髓細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)，升高骨髓造血微環(huán)境中基質(zhì)金屬蛋白酶活性,進(jìn)而引起ECM 中或基質(zhì)細(xì)胞膜上細(xì)胞因子的釋放，骨髓微血管損傷的修復(fù)以及造血干細(xì)胞增殖、遷移和分化能力的增加來促進(jìn)骨髓造血功能的恢復(fù)；促使骨髓抑制貧血小鼠骨髓細(xì)胞解除G0/G1期阻滯,加速骨髓G0/G1期細(xì)胞向S期細(xì)胞、S期細(xì)胞向G2/M期細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，以及升高骨髓細(xì)胞抑凋亡基因Bcl-2的表達(dá)、降低促凋亡基因 Bax 的表達(dá)來抑制骨髓細(xì)胞凋亡,促進(jìn)骨髓造血功能的恢復(fù)。羅晶等[24]用紅景天熟地合劑，可促進(jìn)骨髓抑制小鼠骨髓細(xì)胞與集落的產(chǎn)生,及集落刺激因子等細(xì)胞因子的合成,對(duì)造血系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)控,增加外周血白細(xì)胞數(shù)量,恢復(fù)機(jī)體造血功能。

綜上所述，抑郁癥是一個(gè)嚴(yán)重的健康問題，通過基礎(chǔ)與實(shí)驗(yàn)研究，紅景天顯示了肯定的抗抑郁效果[29]和良好的安全性[1]。中國(guó)是紅景天屬植物的分布中心,種類多,野生資源豐富,約占世界紅景天資源總量的80%[8]。近年來研究表明紅景天主要含紅景天苷、酪醇、肉桂醇苷(rosavin)、絡(luò)塞琳(rosarin)和松脂(rosin)等多種活性成分[7，25]，具有保護(hù)心腦血管系統(tǒng) (抗心肌缺血、抑制心肌細(xì)胞凋亡、抗腦缺血再灌注損傷、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞等)、抗病毒、防輻射、抗疲勞、抗肝纖維化、消炎鎮(zhèn)痛、治療骨質(zhì)疏松等作用[6，26]。此外，紅景天多糖具有抗病毒、抗疲勞、抗輻射、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗傷害，降血糖、調(diào)血脂等作用[27-28]。臨床使用安全性好,應(yīng)用前景廣闊。然而，這些作用與抗抑郁機(jī)制之間的相互關(guān)系應(yīng)謹(jǐn)慎解釋，因?yàn)樵S多研究都需要進(jìn)一步驗(yàn)證，特別是在體外和體內(nèi)的證據(jù)更需要較大規(guī)模的前瞻性人體試驗(yàn)確證，而且紅景天抗抑郁活性成分較多，其發(fā)揮作用的機(jī)制及途徑復(fù)雜。對(duì)其活性成分的開發(fā)利用和作用機(jī)制的研究，還需結(jié)合現(xiàn)代前沿技術(shù)、引入創(chuàng)新思維，開展廣泛合作。特別是應(yīng)進(jìn)一步結(jié)合“草藥組學(xué)”等新興的基因技術(shù)[29]和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)相關(guān)技術(shù)，加強(qiáng)其對(duì)神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌的綜合調(diào)控作用研究，如對(duì)神經(jīng)血管單元穩(wěn)態(tài)、免疫炎癥損傷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、下丘腦-垂體-腎上腺及性腺軸、突觸可塑性及神經(jīng)再生調(diào)控等干預(yù)，分別從藥材、飲片、有效部位、有效成分，在整體、細(xì)胞、分子等不同水平，開展基礎(chǔ)與臨床研究，不僅有望開發(fā)更加高效、安全、可控的中藥新藥，而且還可通過研究，將進(jìn)一步明確抑郁癥的發(fā)病機(jī)制，整體提升對(duì)抑郁癥的診治水平。

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2014-10-05