朱月紅 綜述 戴啟明 審校

(1.東南大學(xué)，江蘇 南京210096； 2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院，江蘇 南京210009)

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糖尿病心肌病的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)病變機(jī)制及干預(yù)

朱月紅1綜述 戴啟明2審校

(1.東南大學(xué)，江蘇 南京210096； 2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院，江蘇 南京210009)

糖尿病心肌病是糖尿病引起的一種特異性心肌病，其發(fā)病與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓等無關(guān)。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為糖尿病心肌病早期通常表現(xiàn)為心肌順應(yīng)性降低和舒張期充盈受阻為主的舒張功能不全，晚期以收縮功能不全為主。近年有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病心肌病患者在沒有舒張功能不全時(shí)也可出現(xiàn)收縮功能障礙[1]。糖尿病心肌病的病理改變主要有心肌細(xì)胞肥大、壞死、程序性細(xì)胞死亡、心肌間質(zhì)纖維化，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今尚未完全闡明，可能涉及氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、心肌能量代謝異常、鈣穩(wěn)態(tài)失衡等多種機(jī)制。其中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在糖尿病心肌病氧化應(yīng)激及鈣失衡方面發(fā)揮重要作用。而目前臨床上并沒有針對(duì)糖尿病心肌病的特效藥物，所以研究其分子機(jī)制將有助于尋找藥物作用的靶點(diǎn)，提高糖尿病心肌病的診治水平。

1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)病變與糖尿病心肌病

1.1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)病變

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是機(jī)體蛋白質(zhì)合成修飾及細(xì)胞內(nèi)Ca2+儲(chǔ)存的主要場(chǎng)所。新生的多肽進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)經(jīng)過翻譯后修飾、折疊，變成有功能的蛋白質(zhì)后轉(zhuǎn)出內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，進(jìn)入別的細(xì)胞器或細(xì)胞外發(fā)揮生理作用，錯(cuò)誤折疊或未折疊的蛋白將繼續(xù)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)被蛋白酶降解。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的這一功能依賴于分子伴侶、折疊酶、豐富的Ca2+環(huán)境，這些分子伴侶和折疊酶主要有：(1)葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白(GRP)78、94；(2)鈣聯(lián)接蛋白和肌漿網(wǎng)蛋白；(3)蛋白質(zhì)二硫異構(gòu)酶[2]。它們能結(jié)合未完全折疊或組裝的多肽鏈、錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，使之滯留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，阻礙其輸出，并通過激活蛋白水解酶來降解這些未正確折疊的中間產(chǎn)物，促進(jìn)新生蛋白質(zhì)的正確折疊，從而維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。在缺血缺氧、氧化應(yīng)激、高血糖等應(yīng)激狀態(tài)時(shí)出現(xiàn)錯(cuò)誤折疊與未折疊蛋白在腔內(nèi)聚集，超過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的合成能力時(shí)，將會(huì)觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，一定程度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激將激活未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)。參與UPR主要有GRP78和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)三種感應(yīng)蛋白，即蛋白激酶R 樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(PERK)、活化轉(zhuǎn)錄因子6 (ATF6) 和需肌醇酶1(IRE1)[3]。在正常情況下，這三種蛋白均以無活性形式與分子伴侶GRP78結(jié)合，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)，由于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)大量的未折疊蛋白與GRP78 蛋白結(jié)合，導(dǎo)致3 種跨膜蛋白與GRP78 蛋白解離并激活。激活的PERK 使真核翻譯起始因子eIF2α的第5l 位絲氨酸發(fā)生磷酸化，ATF4的表達(dá)量顯著增加，ATF4誘導(dǎo)保持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)平衡基因的表達(dá)；激活的IRE1與腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子(TRAF2)綁定，激活核因子-κB(NF-κB)和氨基端激酶(c-Jun)，引起防御基因表達(dá)，IRE1也可促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子X盒結(jié)合蛋白1(XBP1)的產(chǎn)生，從而促進(jìn)蛋白正確折疊和未折疊蛋白降解；激活的ATF6轉(zhuǎn)入高爾基體，在蛋白酶水解下成為活性轉(zhuǎn)錄因子，上調(diào)分子伴侶(GRP78等)基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，嚴(yán)重或長(zhǎng)時(shí)間的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，這三個(gè)信號(hào)通路將啟動(dòng)程序性細(xì)胞死亡信號(hào)通路：PERK促進(jìn)ATF4的表達(dá)，ATF4激活增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白(CHOP)的表達(dá)；ATF6也可激活CHOP的表達(dá)，CHOP通路是調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)程序性細(xì)胞死亡的主要通路；IRE1激活激酶ASK1/JNK，引起程序性細(xì)胞死亡；且激活的PERK、IRE1可激活胱天蛋白酶-12(caspase-12)，從而激活下游的 caspase-9和caspase-3，促進(jìn)程序性細(xì)胞死亡[4]。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)含有細(xì)胞內(nèi)最高的Ca2+儲(chǔ)存，Ca2+穩(wěn)態(tài)及氧化還原狀態(tài)失衡都會(huì)引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能的改變。心肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上有Ca2+釋放通道雷尼丁受體、IP3受體(IP3Rs)及回收通道心肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶2a(SERCA2a)，正常情況下兩者共同作用維持Ca2+平衡[5]。當(dāng)去極化電位到達(dá)心肌膜時(shí)啟動(dòng)L型Ca2+通道，通過雷尼丁受體將肌漿網(wǎng)內(nèi)的鈣大量泵入胞漿中，然后Ca2+與肌鈣蛋白結(jié)合，引起肌球蛋白構(gòu)象變化并與肌動(dòng)蛋白橫橋連接，從而引起肌動(dòng)蛋白肌絲移動(dòng)和ADP釋放，心肌收縮;ATP與肌球蛋白結(jié)合，使肌球蛋白與肌動(dòng)蛋白分離，Ca2+通過SERCA2a泵入肌漿網(wǎng)，同時(shí)Na+/ Ca2+交換蛋白(NCX)將Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外, 肌漿中Ca2+濃度顯著下降, 導(dǎo)致心肌細(xì)胞舒張，這就是心肌興奮收縮耦聯(lián)機(jī)制[6]。在肌漿網(wǎng)內(nèi)Ca2+主要與肌集鈣蛋白(CASQ2)結(jié)合，Ca2+儲(chǔ)存[6]。心肌漿網(wǎng)Ca2+SERCA2a是肌漿網(wǎng)上一種跨膜蛋白，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高到一定程度時(shí),SERCA2a激活, 逆濃度梯度將Ca2+從胞質(zhì)泵入肌漿網(wǎng)，在生理?xiàng)l件下，人類心肌70%的Ca2+通過 SERCA2a由胞漿攝入肌漿網(wǎng)[6]。在心臟SERCA2a的調(diào)節(jié)劑是肌漿網(wǎng)受磷蛋白(PLB),心肌PLB磷酸化后與SERCA2a解離,SERCA2a對(duì)Ca2+的親和力增加，PLB去磷酸化后與SERCA2a 結(jié)合, 抑制SERCA2a 對(duì)Ca2+的親和力，雷尼丁受體調(diào)節(jié)劑是FKBP12.6[6]。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與鈣通道蛋白相互作用、相互影響，共同維持心肌正常功能。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激產(chǎn)生的細(xì)胞因子、激素、脂類攻擊Ca2+通道，Ca2+從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放入胞漿，胞漿中Ca2+增加，刺激線粒體產(chǎn)生更多的活性氧, 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)SERCA2a泵對(duì)氧化破壞敏感，活性氧作用于Ca2+通道和折疊酶，使鈣通道開放、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，如此惡性循環(huán)，放大氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，啟動(dòng)程序性細(xì)胞死亡，引起炎癥反應(yīng)，Ca2+和活性氧是介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和炎性反應(yīng)的炎癥介質(zhì)[7]。SERCA2a 蛋白減少或功能障礙時(shí)，胞漿內(nèi)游離鈣增加，舒張減弱，又因鈣重?cái)z取減少，肌漿網(wǎng)中鈣儲(chǔ)存下降，收縮期內(nèi)的鈣釋放也減少，鈣穩(wěn)態(tài)失衡，觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，誘導(dǎo)程序性細(xì)胞死亡，使工作心肌細(xì)胞絕對(duì)數(shù)量減少，出現(xiàn)心肌收縮力降低[8-9]。CASQ2與PLB缺陷的小鼠出現(xiàn)持續(xù)的舒張期Ca2+釋放、心肌程序性細(xì)胞死亡、心肌肥厚、發(fā)生心律失常與心功能不全[10]，因此內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在維持心肌正常生理功能方面發(fā)揮重要作用。

1.2 糖尿病心肌病中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)病變

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)病變?cè)谔悄虿⌒募〔≈械淖饔媒陙碓絹碓绞艿娇隙ā?004年， Ozcan 等[11]研究表明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在2型糖尿病和胰島素抵抗發(fā)病中有重要的作用。2007年，Li等[12]在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的1型糖尿病大鼠模型中檢測(cè)到心肌細(xì)胞GRP78， caspase-12的蛋白水平及mRNA水平表達(dá)都較普通大鼠增加，證明了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在糖尿病心肌病發(fā)病機(jī)制中的作用。Lakshmanan等研究也發(fā)現(xiàn)在非肥胖型2型糖尿病大鼠未折疊蛋白反應(yīng)及程序性細(xì)胞死亡信號(hào)蛋白均較普通大鼠增高，他們還發(fā)現(xiàn)PERK和ATF6途徑在糖尿病機(jī)體心肌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中發(fā)揮更重要的決定性作用[13]，也有人認(rèn)為PERK途徑是糖尿病心肌病內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)程序性細(xì)胞死亡的主要途徑[14]。Takada等[15]研究發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病大鼠心肌中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志物GRP78和GRP94升高，SERCA 2a蛋白下降，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激減少了SERCA 2a蛋白，導(dǎo)致心臟舒張功能障礙。Sheikh等[16]通過實(shí)驗(yàn)表明糖尿病破壞了心肌細(xì)胞Ca2+回收釋放的平衡。Zhao等[17]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病心肌RyR2、SERCA、NCX下降，F(xiàn)KBP12.6、PLB進(jìn)行性下降，鈣穩(wěn)態(tài)失衡。

糖尿病心肌病的特征是心肌肥厚、心肌炎癥及纖維化。前已說明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)程序性細(xì)胞死亡，產(chǎn)生心肌炎癥。Ca2+在心肌肥厚和心力衰竭信號(hào)傳遞中發(fā)揮重要作用，肌漿網(wǎng)鈣調(diào)蛋白功能異常將使鈣容量下降，鈣瞬變延長(zhǎng)，心功能下降[18]。血糖下降時(shí)為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白折疊及鈣通道供能減少，UPR激活，限制翻譯；血糖升高時(shí)UPR信號(hào)通路關(guān)閉，促進(jìn)翻譯，更多的胰島素原進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)[7]。持續(xù)的血糖升高，胰島素原超過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)處理能力時(shí)觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[7]。高糖引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制鈣調(diào)節(jié)蛋白SERCA2a、CASQ2和FKBP12.6的mRNA表達(dá)和蛋白含量[19]。高糖減少SERCA2a mRNA及蛋白的表達(dá)，肌漿網(wǎng)中的有效鈣泵數(shù)量減少，肌漿網(wǎng)獲取Ca2+減少，導(dǎo)致鈣瞬變時(shí)間延長(zhǎng)，舒張期心肌胞漿內(nèi) Ca2+濃度下降時(shí)間延長(zhǎng)，從而使心肌興奮收縮耦聯(lián)機(jī)制受損，可造成心律失常及心肌收縮舒張功能障礙[20-21]。糖尿病引起SERCA2a下降的機(jī)制尚不完全清楚，但高血糖能增加SERCA2a硝基化并增加SERCA2a氧化應(yīng)激產(chǎn)物的表達(dá)[22]。高糖誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通過增強(qiáng)泛素化和分解，減少SERCA2a的蛋白水平，從而引起心室的舒張功能障礙[15]。糖尿病患者長(zhǎng)期高血糖導(dǎo)致體內(nèi)晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)增多，AGEs表達(dá)增多，AGEs受體表達(dá)增強(qiáng)，AGEs可在肌漿網(wǎng)SERCA2a泵交聯(lián)，影響SERCA2a泵對(duì)Ca2+的攝取,抑制糖尿病心肌SERCA2a和RYR2表達(dá)，減低心肌收縮力[23]。

2 糖尿病心肌病內(nèi)質(zhì)網(wǎng)病變干預(yù)

糖尿病心肌病目前無特效藥物治療，臨床上多為控制血糖、血脂和血壓，改善胰島素抵抗，改善心功能等基礎(chǔ)治療。既然糖尿病心肌病中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)病變?nèi)諠u得到證實(shí)，而且內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的程序性細(xì)胞死亡有一套自身的信號(hào)傳遞通路，參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的分子伴侶和感受蛋白是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激特異誘導(dǎo)的，因此能夠作為治療的有效靶點(diǎn)。近年來國(guó)內(nèi)外針對(duì)糖尿病心肌病內(nèi)質(zhì)網(wǎng)病變干預(yù)的研究日趨增多，綜述歸納如下：

2.1 纈沙坦

Wu等[24]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)一定劑量的纈沙坦能夠降低血糖，改善糖尿病大鼠的體質(zhì)量，改善心室室間隔，左心室后壁重塑，改善心肌功能,他們研究發(fā)現(xiàn)纈沙坦能降低糖尿病心肌CHOP/Pump信號(hào)通路的傳遞，繼而降低糖尿病小鼠內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的心肌程序性細(xì)胞死亡和心肌重塑，促進(jìn)細(xì)胞功能恢復(fù)。

2.2 胰高血糖素肽-1

胰高血糖素肽-1(Glp-1)是一種腸分泌的通過抗炎抗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用的降糖素，能夠促進(jìn)胰島素的分泌。Noyan-Ashraf等[25]研究發(fā)現(xiàn)GIP-1能改善肥胖小鼠的心臟功能，且其改善作用與降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有關(guān)。給予糖尿病大鼠8周長(zhǎng)效Glp-1衍生物的干預(yù)，并測(cè)量大鼠空腹血糖、血脂及胰島素含量，發(fā)現(xiàn)大鼠糖尿病情況好轉(zhuǎn)，觀察到大鼠心臟收縮和舒張功能較對(duì)照組明顯改善，心肌GRP78、ATF4、caspase-3、CHOP和 caspase-12的表達(dá)也有所降低,從而說明Glp-1可以減輕糖尿病心肌病內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，保護(hù)心臟免受心肌程序性細(xì)胞死亡[26]。其心肌保護(hù)作用是通過Glp-1受體介導(dǎo)的,Glp-1受體激動(dòng)劑唾液素-4能減低高糖誘導(dǎo)產(chǎn)生的CHOP和GRP78，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，程序性細(xì)胞死亡,唾液素-4能減輕毒胡蘿卜素誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，而毒胡蘿卜素是通過關(guān)閉SERCA2a泵，使Ca2+失衡誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，故唾液素-4通過改變SERCA2a泵活動(dòng)改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,能加強(qiáng)高糖孵育心肌細(xì)胞受磷蛋白PLB的磷酸化及SERCA2a mRNA的表達(dá)，增強(qiáng)SERCA2a的活動(dòng)[26]。

2.3 金屬硫蛋白

金屬硫蛋白是一組富含半胱氨酸的金屬結(jié)合蛋白，其在心臟中的主要作用是抗氧化作用,糖尿病小鼠中程序性細(xì)胞死亡心肌細(xì)胞數(shù)、CHOP、caspase-12等程序性細(xì)胞死亡標(biāo)志物明顯升高,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)標(biāo)志物GRP78、GRP94、cleaved ATF6、p-elf2α也上調(diào)，而在同樣構(gòu)建1型糖尿病模型的金屬硫蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠中未見改變,故金屬硫蛋白能抑制糖尿病誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[27]。

2.4 硫化氫

Barr等[28]在高脂飲食誘導(dǎo)的2型糖尿病小鼠模型中觀察到心肌肥厚、纖維化、心功能不全和硫化氫治療組小鼠心功能較實(shí)驗(yàn)組改善，他們通過檢測(cè)GRP78、GRP94、caspase-12、XBP1、ATF4、ATF6、IRE1、p-JNK、t-JNK證實(shí)，硫化氫正是通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)揮心肌保護(hù)作用。

2.5 松弛素

Zhang等[29]發(fā)現(xiàn)松弛素-2和松弛素-3能抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，減輕高糖所致乳鼠心肌程序性細(xì)胞死亡，他們用流式細(xì)胞儀和共聚焦顯微鏡測(cè)定乳鼠心肌細(xì)胞在高糖培養(yǎng)下0 h、6 h、12 h、24 h、48 h的程序性細(xì)胞死亡，發(fā)現(xiàn)隨著時(shí)間延長(zhǎng)，程序性細(xì)胞死亡增加，且CHOP、caspase-12增加，而松弛素-2和松弛素-3干預(yù)后程序性細(xì)胞死亡減輕，CHOP、caspase-12減少，故松弛素-2和松弛素-3對(duì)心肌有保護(hù)作用。

此外，國(guó)內(nèi)也有關(guān)于針對(duì)糖尿病心肌病內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激干預(yù)中藥方面的研究。燈盞花素能調(diào)節(jié)糖尿病心肌PLB、SERCA表達(dá)，逆轉(zhuǎn)糖尿病心肌肥厚，對(duì)心肌具有保護(hù)作用[30]。六味地黃湯能降血糖，抑制AGE活性，清除自由基，抗氧化，提高SERCA2a、CASQ2和FKBP12.6的表達(dá)，能有效防止糖尿病心肌病中心臟收縮功能和鈣調(diào)蛋白的異常[31]。大黃酸和L-精氨酸合成的化合物可減輕糖尿病機(jī)體心肌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對(duì)鈣調(diào)節(jié)蛋白SERCA2a、CASQ2和FKBP12.6的抑制作用[19]。他汀類藥物不影響正常細(xì)胞功能但可減輕糖尿病機(jī)體心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激，促進(jìn)血管生成，其還有抗炎、抗纖維化作用，進(jìn)而改善心臟功能[32]，這些基礎(chǔ)治療能夠從病因上抑制糖尿病心肌病內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。

3 結(jié)語

糖尿病心肌病是糖尿病心血管并發(fā)癥之一，是一種特異性心肌病，其發(fā)病與高糖誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，肌漿網(wǎng)鈣調(diào)蛋白下調(diào)有關(guān)?？刂蒲强杀苊飧咛撬聝?nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，纈沙坦、GIP-1、金屬硫蛋白、松弛素等可抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。糖尿病心肌病發(fā)生發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的過程，研究其發(fā)病機(jī)制及干預(yù)措施將對(duì)預(yù)防和延緩疾病的發(fā)展具有重要的意義。針對(duì)糖尿病治療的特效藥物目前處于試驗(yàn)階段，得到特效的治療仍需更多的研究。

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Advance of Mechanism and Intervention of Endoplasmic Reticulum in Diabetic Cardiomyopathy

ZHU Yuehong1,DAI Qiming2

(1.SoutheastUniversity,Nanjng210096,Jiangsu,China; 2.ZhongdaHospitalAffiliatedtoSoutheastUniversity,Nanjng210009,Jiangsu,China)

糖尿病心肌病是糖尿病引起的一種特異性心肌病，它的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，其中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)病變發(fā)揮了重要作用。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及鈣調(diào)蛋白維持心肌細(xì)胞功能的穩(wěn)態(tài)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激一定程度上可以維持蛋白質(zhì)的正確折疊，嚴(yán)重或長(zhǎng)期的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激將啟動(dòng)程序性細(xì)胞死亡信號(hào)通路；鈣調(diào)節(jié)蛋白可維持細(xì)胞內(nèi)Ca2+平衡。高糖引起心肌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及肌漿網(wǎng)上鈣調(diào)蛋白功能下降，誘導(dǎo)程序性細(xì)胞死亡，導(dǎo)致心肌壞死、肥厚、纖維化和心功能不全。為了尋求特異性治療，國(guó)內(nèi)外都在進(jìn)行著針對(duì)糖尿病心肌病內(nèi)質(zhì)網(wǎng)病變干預(yù)的研究。現(xiàn)主要對(duì)糖尿病心肌病心肌程序性細(xì)胞死亡的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)病變機(jī)制及干預(yù)做一綜述。

糖尿病心肌??； 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激； 鈣調(diào)蛋白； 干預(yù)

Diabetic cardiomyopathy is a specific cardiomyopathy that is induced by hyperglymia, which mechanisms are still highly elusive. Endoplasmic reticulum plays an important role in the development of diabetic cardiomyopathy as its stress and calcium handling proteins cooperate to keep the myocardial cell properly functioning. The endoplasmic reticulum stress in a certain extent can maintain the protein to correct folding. Serious or long-term endoplasmic reticulum stress will initiate apoptosis and calcium handling proteins may maintain intracellular calcium balance. Hyperglycemia induces endoplasmic reticulum stress and calcium channel destruction, leading to cardiomyocytes apoptosis and abnormal changes in calcium homeostasis, which causes myocardial necrosis, hypertrophy and fibrosis. The aim of this review is to highlight the advances in understanding the mechanism and intervention of the endoplasmic reticulum in the development of diabetic cardiomyopathy.

diabetic cardiomyopathy;endoplasmic reticulum stress;calcium handling proteins;intervention

朱月紅(1984—)，住院醫(yī)師，在讀碩士，主要從事糖尿病心肌病內(nèi)質(zhì)網(wǎng)病變研究。Email：zhuyuehongedu@163.com

戴啟明(1969—)，副主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，主要從事糖尿病心肌病研究。Email：dqming@medmail.com.cn

1004-3934(2015)06-0738-05

R587.2

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.06.021

2015-05-04

2015-07-21