楊雪冬綜述，秦新月審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶400016）

頭痛與多發(fā)性硬化關(guān)系研究

楊雪冬綜述，秦新月審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶400016）

頭痛；多發(fā)性硬化；共病現(xiàn)象；疾病修飾治療；綜述

多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)炎性脫髓鞘為主要病理特點的自身免疫性疾病[1-3]，臨床表現(xiàn)多樣。頭痛在MS患者中較為常見。那么頭痛與 MS是否有關(guān)呢？1952年 Compston和McAlpine首先提示MS與偏頭痛可能有關(guān)聯(lián)，半個多世紀(jì)以來，臨床醫(yī)生對MS患者頭痛進(jìn)行了大量觀察及研究，現(xiàn)綜述如下。

1 發(fā)病情況

國外MS患者頭痛罹患率差異很大，4.0%～58.0%[4]，國內(nèi)關(guān)于這方面的研究較少。在研究早期，頭痛罹患率偏低且差異較大，Rolak等[5]于1990年回顧之前研究，頭痛在MS患者中的罹患率為0～37.5%。值得注意的是限于當(dāng)時的科學(xué)技術(shù)，早期MS診斷更多依靠主觀判斷，診斷標(biāo)準(zhǔn)并不完善，可能影響到相關(guān)結(jié)果，同時Rolak等[5]進(jìn)行了前瞻性研究，采用 Poser診斷標(biāo)準(zhǔn)納入病例，結(jié)果顯示，頭痛罹患率為52.0%，與同期Freedman等[6]研究得出的數(shù)據(jù)相近。近10年研究表明，MS患者頭痛罹患率超過50.0%[7-8]，相對較低的報道為35.5%[9]。最近的一項薈萃分析收集了Medline（1977年建庫）、EMBASE（1974年建庫）等數(shù)據(jù)庫關(guān)于MS患者疼痛研究的文章，納入MS患者均以Poser診斷標(biāo)準(zhǔn)或McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，分析了其中的全部前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，43.0%患者出現(xiàn)頭痛[10]。頭痛罹患率高于MS患者神經(jīng)性肢痛（25.0%）、腰背痛（20.0%）、痛性痙攣（15.0%）、Lhermitte征（16.0%）及三叉神經(jīng)痛（1.5%）。就頭痛具體類型而言，2010年Kister等[11]回顧了近10年文獻(xiàn)，綜合其中5篇文獻(xiàn)，MS患者緊張性頭痛1年期罹患率為21.0%～48.0%，與對照組緊張性頭痛罹患率相當(dāng)，另有2篇文獻(xiàn)罹患率為9.0%～12.0%，低于普通人群預(yù)期緊張性頭痛罹患率。MS患者偏頭痛罹患率為20.0%～45.0%，并不完全高于對照組偏頭痛罹患率。2012年P(guān)akpoor等[12]采用薈萃分析，同樣納入了Kister等[11]回顧的相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，偏頭痛與MS相關(guān)，MS患者偏頭痛罹患率是對照組的2倍以上（優(yōu)勢比：2.60，95%可信區(qū)間：1.12～6.04），但結(jié)論存在異質(zhì)性。表明頭痛與MS是否相關(guān)目前仍無統(tǒng)一結(jié)論。除不同頭痛類型之間的差異外，即使同為偏頭痛，其與MS相關(guān)性仍有爭議。但隨著MS及頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)逐漸完善，應(yīng)用規(guī)范、有效的統(tǒng)計學(xué)方法，在MS及頭痛罹患率不同地區(qū)進(jìn)行多中心、大數(shù)據(jù)選樣，相信二者相關(guān)性將得到更好的驗證。

2 MS患者頭痛特征

根據(jù)國際頭痛協(xié)會制訂的頭痛診斷分類系統(tǒng)，將頭痛分為原發(fā)性頭痛、繼發(fā)性頭痛和其他[13]。部分學(xué)者認(rèn)為，MS本身可引起頭痛，如臨床中觀察到2.0%～12.0% MS患者于發(fā)病期間可出現(xiàn)頭痛，因此，提出“多發(fā)性硬化相關(guān)性頭痛”的概念，該類頭痛大多表現(xiàn)為搏動性頭痛。更多的臨床醫(yī)生不考慮MS的影響，根據(jù)原發(fā)性頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)明確為偏頭痛、緊張性頭痛或叢集性頭痛等。有研究發(fā)現(xiàn)，MS患者緊張性頭痛最為常見，偏頭痛次之，與普通人群進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，偏頭痛與MS的相關(guān)性更為顯著[11]。偏頭痛尤其見于年輕女性MS緩解-復(fù)發(fā)型患者，伴頭痛癥狀的MS患者擴(kuò)展傷殘分級（the expanded disability statue scale，EDSS）評分越低，偏頭痛可能性越大。MS繼發(fā)性進(jìn)展型患者則以緊張性頭痛常見。

流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，MS患者出現(xiàn)頭痛更多見于年輕女性患者。誘發(fā)原發(fā)性頭痛的諸多因素同樣可誘發(fā)MS頭痛患者頭痛的發(fā)生。Tabby等[14]發(fā)現(xiàn)，MS患者頭痛最常被壓力、疲勞等誘發(fā)，其他如強(qiáng)光、噪聲、月經(jīng)、高鹽飲食也常被患者提及，同時有個案報道，MS病情復(fù)發(fā)可加劇頭痛，甚至有MS患者以頭痛為首發(fā)癥狀。Lin等[15]報道了以偏頭痛加重為首發(fā)癥狀的MS患者；Klein等[16]也報道了1例緩解-復(fù)發(fā)型MS患者復(fù)發(fā)過程中表現(xiàn)為搏動性頭痛加重。但統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，MS人群中偏頭痛患者男女比例、發(fā)病年齡、偏頭痛分類及偏頭痛對治療的反應(yīng)等與一般人群偏頭痛比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），因此，臨床實踐中對于其治療并無特殊性。

3 MS與頭痛發(fā)病機(jī)制的聯(lián)系

MS患者頭痛罹患率較高，甚至高于普通人群，顯示這些頭痛與MS相關(guān)，尤其是偏頭痛，然而，相關(guān)結(jié)果尚存在爭議。有學(xué)者也試圖從發(fā)病機(jī)制上建立這種聯(lián)系，基于流行病學(xué)分析及病理生理基礎(chǔ)，提出了多種假設(shè)。

1987年Raskin等[17]報道了一組非偏頭痛患者在中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)植入刺激性電極后引起偏頭痛樣發(fā)作，提示了中腦導(dǎo)水管區(qū)域在偏頭痛發(fā)作中的作用。隨著頭顱磁共振廣泛應(yīng)用于MS的診治，1993年有學(xué)者描述了2例因累及中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)引起偏頭痛樣發(fā)作的MS患者，后續(xù)觀察也提示，MS患者偏頭痛樣發(fā)作可能與腦干病灶有關(guān)。Tortouella等[18]研究提示，腦干磁共振T2可見病灶者更易見于有偏頭痛癥狀的MS患者，Gee等[19]發(fā)現(xiàn)，與沒有發(fā)現(xiàn)中腦病灶的MS患者比較，有該部位病灶患者出現(xiàn)偏頭痛樣發(fā)作的危險明顯增加。皮層擴(kuò)散抑制可能為二者的又一種聯(lián)系，很多學(xué)者認(rèn)為，皮層擴(kuò)散抑制啟動了偏頭痛發(fā)作。Merkler等[20]發(fā)現(xiàn)，自身免疫誘導(dǎo)的皮層脫髓鞘改變促進(jìn)了皮層擴(kuò)散抑制的發(fā)生。

另一方面，有關(guān)MS發(fā)病機(jī)制中也提到異位淋巴濾泡的作用，特別是繼發(fā)性進(jìn)展型MS患者。Serafini等[21]通過尸檢發(fā)現(xiàn)，繼發(fā)性進(jìn)展型MS患者腦膜中存在異位淋巴濾泡。另一項研究發(fā)現(xiàn)，29例繼發(fā)性進(jìn)展型患者中41.4%存在腦膜異位淋巴濾泡，而7例原發(fā)性進(jìn)展型MS患者中未檢出異位淋巴濾泡[16]。此外，在其他MS類型中也發(fā)現(xiàn)，患者腦膜或大腦灰質(zhì)存在炎癥細(xì)胞浸潤，包括肥大細(xì)胞。動物實驗已證實，肥大細(xì)胞通過脫顆粒作用可激活軟腦膜中傷害感受器，進(jìn)一步激活三叉神經(jīng)核團(tuán)[22]。

還有研究對比了偏頭痛與MS患者的發(fā)病年齡發(fā)現(xiàn)，偏頭痛起病大多先于MS數(shù)年。關(guān)于MS與偏頭痛關(guān)系的大型研究——護(hù)士健康研究-2（Nurses′Health Study-2）發(fā)現(xiàn)，原有偏頭痛者28.0%在其后隨訪中診斷為MS，而無偏頭痛組只有21.0%診斷為MS，推測偏頭痛可能為MS一種危險因素[23]。其原因可能為反復(fù)發(fā)作的血管性頭痛導(dǎo)致血-腦脊液屏障損害，促進(jìn)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病的發(fā)展。但正如前所述，偏頭痛更多見于EDSS評分較低的MS患者，這一方面可能因為偏頭痛本身發(fā)病較早，故伴偏頭痛MS患者病程較短；另一方面也提示關(guān)于偏頭痛與MS患者EDSS的關(guān)系，或許值得進(jìn)一步研究。

其他假設(shè)還包括MS引起自主神經(jīng)功能障礙，在頭痛發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了作用，尤其是偏頭痛；MS患者與精神疾病，如抑郁等共病，容易誘發(fā)頭痛發(fā)作，同時對MS與偏頭痛多年的研究發(fā)現(xiàn)，二者具有諸多共同特征，如MS與偏頭痛均以高加索人種發(fā)病率高，東方人群稍低，二者均多于青年起病，女性易見，病程上表現(xiàn)為緩解與復(fù)發(fā)，均受雌激素影響，妊娠期相對緩解，產(chǎn)褥期反復(fù)發(fā)作；MS復(fù)發(fā)期及偏頭痛發(fā)作期均可檢測到白介素-10過度表達(dá)，MS與偏頭痛患者T8淋巴細(xì)胞數(shù)目均有特征性減少，干擾素治療同時影響MS及偏頭痛。有學(xué)者認(rèn)為，二者“共?。╟omorbidity）”，指同一患者在患有一種疾病同時尚有一種以上另一疾病或醫(yī)學(xué)情況存在。關(guān)于共病疾病的發(fā)病機(jī)制聯(lián)系，有學(xué)者提出4種模型[24]。隨著MS與頭痛認(rèn)識的發(fā)展，若以此模型逐一檢驗，可能會發(fā)現(xiàn)更多的發(fā)病機(jī)制聯(lián)系。

4 MS疾病修飾治療與頭痛

MS疾病修飾治療能減少疾病活動度，延緩疾病進(jìn)展，提高患者生活質(zhì)量。主要用于復(fù)發(fā)-緩解型MS患者，但對繼發(fā)性進(jìn)展型MS患者長期治療是否能使患者受益仍有爭議，原發(fā)性進(jìn)展型MS尚無推薦的疾病修飾治療藥物。目前，經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)應(yīng)用于MS疾病修飾治療的藥物包括β-干擾素（interferon β，IFN-β）、醋酸格拉默、米托蒽醌、那他珠單抗、芬戈莫德等。IFN-β作為目前一線治療藥物，有研究提示，其與頭痛有明顯聯(lián)系[25]。部分使用IFN-β治療的患者在治療中抱怨出現(xiàn)了新發(fā)頭痛或原有頭痛發(fā)作頻率增加及頭痛程度加重。同為東方人群，日本學(xué)者研究顯示，接受IFN-β治療的MS患者在MS發(fā)病后新出現(xiàn)頭痛明顯高于對照組（MS患者未接受IFN-β治療）[26]。即使同為IFN-β抑制劑，與IFNβ-1b（Betaferon）比較，IFNβ-1a（Avonex、Rebif）更容易加重原有頭痛。相關(guān)研究還顯示，接受IFN-β治療的MS患者頭痛變化與治療劑量、療程有關(guān)[27]。芬戈莫德同樣可引起頭痛不良反應(yīng)，其上市前臨床試驗顯示，大約5.0%患者在試驗過程中出現(xiàn)偏頭痛，25.0%患者出現(xiàn)頭痛，使用安慰劑的對照組分別為1.0%、23.0%。醋酸格拉默及那他珠單抗均被證實很少引起新發(fā)頭痛或加重原有頭痛，盡管有報道在注射那他珠單抗后2 h內(nèi)發(fā)生頭痛[28]，但接受這些藥物治療的患者似乎有更好的依從性。

5 小 結(jié)

雖然，頭痛并不作為MS患者的主要癥狀，但頭痛確實在MS患者中存在較高罹患率，病理生理方面也發(fā)現(xiàn)二者在發(fā)病機(jī)制上的一些聯(lián)系。因此，充分理解MS與MS患者頭痛的關(guān)系，將有助于MS與頭痛的診斷，減少MS的漏診，制訂個體化治療，提高患者用藥依從性，同時追問MS患者頭痛病史，給予相應(yīng)處理可降低患者疾病負(fù)擔(dān)。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.17.019

A

1009-5519（2015）17-2620-04

2015-03-27）

楊雪冬（1990-），男，重慶開縣人，碩士研究生，主要從事神經(jīng)內(nèi)科臨床工作；E-mail：yxd0ng@sina.com。

秦新月（E-mail：qinxinyue@yahoo.com）。