蒙思林綜述，袁 瑞審校

（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶400016）

宮頸小細胞神經(jīng)內分泌癌診療新進展

蒙思林綜述，袁 瑞審校

（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶400016）

宮頸腫瘤/診斷；宮頸腫瘤/治療；癌，神經(jīng)內分泌/診斷；癌，神經(jīng)內分泌/治療；預后；綜述

宮頸癌包括多種組織類型，其中鱗癌和腺癌最常見。宮頸神經(jīng)內分泌癌（主要為小細胞型）發(fā)病率低，具有易轉移、難控制、預后差等特點，診斷主要依靠免疫組化方法，目前，尚缺乏統(tǒng)一的治療方案，推薦以綜合治療為主（根治性手術，放、化療等）。任何分期患者均應給予化療，推薦給予同步放、化療。本文綜述國內外新近關于宮頸小細胞神經(jīng)內分泌癌（small cell neuroen docrine carcinoma of the cervix，SCNCC）的臨床研究進展，以期為臨床治療和科研指明方向。

1 流行病學特點和可能發(fā)病機制

SCNCC在人群中的年發(fā)病率約為每100 000名女性中有0.06例，鱗癌為每100 000名女性中有6.6例，腺癌有1.2例。SCNCC占宮頸癌的比例為1.0%～3.0%[1-2]，可見于22～87歲女性，平均發(fā)病年齡為45歲左右。宮頸癌與高危型人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）持續(xù)感染密切相關，導致相關癌基因激活，抑癌基因失活，端粒酶活性高表達，加上機體免疫失常及局部微環(huán)境改變，引起細胞增殖與凋亡異常，導致組織癌變。不同亞型HPV與人視網(wǎng)膜母細胞瘤抑制蛋白結合，可能是導致不同病理類型宮頸癌及預后不同的重要原因。而SCNCC多認為與持續(xù)性HPV18感染密切相關[3]。Ojesina等[4]發(fā)現(xiàn)1例SCNCC患者具有PIK3CA基因突變，其為鱗癌和腺癌中最常見的13個突變基因之一，其突變可減少細胞凋亡，并促進腫瘤浸潤。宮頸神經(jīng)內分泌癌與肺神經(jīng)內分泌癌的形態(tài)學、臨床特征及組織學分類相似。Wistuba等[5]研究顯示，二者可能具有相同的發(fā)病機制，即TP53（一種抑癌基因）基因異常和9p21等位基因缺失。與肺小細胞神經(jīng)內分泌癌不同的是，吸煙并非SCNCC危險因素，但吸煙與不良預后有關[6]。其原因在于吸煙會降低血氧飽和度，影響放療效果。此外，體外研究表明，尼古丁可作為小細胞腫瘤的生長因子，促進腫瘤細胞生長[7]。

2 病理學

宮頸神經(jīng)內分泌癌可分為典型類癌、非典型類癌、大細胞神經(jīng)內分泌癌和小細胞神經(jīng)內分泌癌，其中SCNCC最常見。目前其組織來源不明，考慮可能來自于宮頸神經(jīng)細胞或宮頸內的多潛能上皮細胞，可同時表達上皮性組織標志物和神經(jīng)內分泌標志物[8]。SCNCC分為單純型和混合型。單純型表現(xiàn)為大小和形態(tài)一致的單一小圓細胞，胞質少，核質深染，分裂象多見，浸潤宮頸間質且常伴壞死。單純型與不良預后有關[9]?；旌闲途嬖谟邝[癌細胞和腺癌細胞。有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞可在早期即出現(xiàn)彌漫性間質浸潤，而此時宮頸表面可尚無腫瘤細胞存在。

3 臨床表現(xiàn)

常見癥狀包括陰道異常流血、流液，盆腔疼痛或盆腔包塊。Cohen等[6]對188例SCNCC患者的研究發(fā)現(xiàn)，80.0%患者病灶大于2 cm，21.8%患者有陰道異常流血，8.0%患者有盆腔疼痛。SCNCC有遠處轉移傾向，最常見的遠處轉移器官為肝、腎上腺、骨、骨髓等。因此，患者可表現(xiàn)為相應臟器不適或全身癥狀，如體質量減輕。另外，SCNCC可具有一定的內分泌功能，表現(xiàn)為庫欣綜合征、高鈣血癥、抗利尿激素分泌異常綜合征或神經(jīng)系統(tǒng)病變等副癌綜合征。

4 分 期

SCNCC采用國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會（federation international of gynecology and obstetrics，F(xiàn)IGO）分期標準進行臨床分期，根據(jù)腫瘤大小、間質浸潤深度、累積范圍、是否有宮旁浸潤及遠處轉移分為Ⅰ～Ⅳ期。由于SCNCC早期不侵犯宮頸上皮而向宮頸間質浸潤、遠處轉移，臨床表現(xiàn)也無特異性，因此，多數(shù)就診者臨床分期較晚。

5 診 斷

組織學上有小細胞形態(tài)，免疫組化檢測只要有一種上皮性組織標志物陽性加上至少一種神經(jīng)內分泌標志物陽性即可診斷為SCNCC。但目前并無特異性免疫組化標志物。（1）光鏡檢查：SCNCC在光鏡下難以與其他部位來源及其他類型小細胞癌相區(qū)分?；顧z時因組織標本小，免疫組化檢測受限。這些原因均會增加誤診的可能性。（2）免疫組化檢測：80.0%～100.0%SCNCC至少表達一種神經(jīng)內分泌分化標志物。這些標志物包括 CD56（一種神經(jīng)細胞黏附分子，在神經(jīng)內分泌組織常呈強陽性反應）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuronspecific enolase，NSE）、突觸素（synaptophysin）、嗜鉻顆粒蛋白（chromogranin，CgA）等。有研究提示，71.0%～92.0%腫瘤組織CD56染色呈陽性，因此，CD56被認為是診斷SCNCC最靈敏的標志物。此外，50.0%～76.0%腫瘤組織CgA染色陽性[10-11]。60.0%～90.0%腫瘤組織突觸素染色陽性。75.0%腫瘤組織NSE染色陽性[10-11]。52.0%腫瘤組織甲狀腺轉錄因子-1染色陽性[10]。通過對這些標志物進行免疫組化染色，有助于確診SCNCC，并進行相關鑒別診斷。（3）鑒別診斷：SCNCC應與其他小圓、藍染的未分化腫瘤進行鑒別。這些腫瘤主要包括：①子宮下段未分化癌，3.0%～6.0%為子宮內膜癌。且可局灶表現(xiàn)為神經(jīng)內分泌癌標記物陽性。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查可區(qū)別病灶部位。②胚胎性橫紋肌肉瘤，肌肉標記物陽性，包括肌間線蛋白、肌細胞生成素、myo-D1（一種生肌因子）等，細胞角蛋白、神經(jīng)內分泌標記物陰性可鑒別診斷。③淋巴瘤，宮頸原發(fā)性淋巴瘤極少見，發(fā)病率低于1.0%，僅占宮頸惡性腫瘤的0.008%，這些腫瘤多由彌漫大B淋巴細胞組成，根據(jù)蘇木精-伊紅染色及免疫組化檢測即可鑒別診斷。④轉移性腫瘤，對其他部位有明確病灶的神經(jīng)內分泌癌（如肺）必須考慮轉移癌的可能，但僅轉移至宮頸也是極少見的，需注意是否有其他部位轉移灶。⑤宮頸小細胞非角化型鱗癌，組織學特點表現(xiàn)為小細胞結構，但免疫組化檢測顯示神經(jīng)內分泌標志物陰性有助于鑒別診斷。⑥腺樣基底細胞癌，瘤細胞呈巢狀、條索狀分布，為均勻一致卵圓形，通常表達CK14、CK17、CK19、Bcl-2、p63，預后較好。

6 治 療

6.1 治療前評估 治療前應首先排除是否為其他部位來源的神經(jīng)內分泌癌，同時進行CT或MRI檢查，必要時進行正電子發(fā)射斷層掃描 （positron emission tomogra phy，PET）/CT檢查以評估病灶大小、是否有遠處轉移等[2]。肺外小細胞癌極少出現(xiàn)腦轉移，除非患者有頭痛、癲癇、視力改變等頭顱轉移癥狀[12]，否則不必進行常規(guī)頭顱CT檢查。

6.2 治療方式 早期且無遠處轉移的SCNCC患者有治愈可能[13]。

6.2.1 手術 目前，手術治療的作用尚未證實。對病灶小于4cm、無宮旁浸潤及遠處轉移者根治性子宮切除加盆腔淋巴結清掃是一個合適的選擇；若病灶大于4 cm，首選放、化療。若患者對放、化療敏感且無遠處轉移則手術僅作為輔助治療[2]。據(jù)文獻報道，早期腫瘤患者在綜合治療后給予手術，其遠期生存率明顯大于非手術者[14]?？紤]到SCNCC的高侵襲、早轉移等特點，因此，不推薦保留生育功能的手術治療[2]。

6.2.2 放、化療 鑒于SCNCC早期轉移的特點和極差的預后，對以鉑類為基礎的化療較敏感，因此，建議所有分期患者均應化療，如患者有早已存在的腎功能障礙或周圍神經(jīng)炎可用卡鉑替代順鉑[15]。術前新輔助化療可明顯縮小腫瘤體積，提高腫瘤切除率，但是否可降低遠處復發(fā)率、提高遠期生存率尚需要更多相關臨床試驗證實。關于根治性術后輔助化療的益處尚存在爭議。Kuji等[16]研究顯示，根治性術后輔助化療顯著提高了無進展生存期。但也有研究表明，根治性術后輔助化療并未改善預后[6，17]。目前，常用化療方案均根據(jù)回顧性病例分析及小細胞肺癌化療方案制訂的，包括長春新堿、放線菌素D聯(lián)合環(huán)磷酰胺（VAC方案），足葉乙甙聯(lián)合順鉑（EP方案），VAC/EP方案，順鉑、長春新堿聯(lián)合平陽霉素（PVB方案），紫杉醇聯(lián)合順鉑（TP方案）等。有研究表明，以鉑類為基礎的系統(tǒng)化療可預防早期SCNCC轉移并改善預后[4，16，18]。Huang等[19]對72例SCNCC患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，接受EP、TP方案化療3年生存率為64.8%，而接受其他方案化療者3年生存率為25.2%。Zivanovic等[13]研究表明，F(xiàn)IGO分期為早期的患者術后接受EP方案化療83.0%患者3年內無復發(fā)，而未接受化療的患者則均復發(fā)。與治療小細胞肺癌一樣，EP方案最常用，且不良反應相對較小[20]。單純輔助放療不能改善患者生存率[19]。最近有研究表明，用VAC/EP方案加同步放療作為早期患者術后輔助治療可提高病灶局部控制率和患者生存率[21]。Wang等[22]發(fā)現(xiàn)，在Ⅱb～Ⅳb期患者中用EP方案聯(lián)合同步放療可顯著提高5年無瘤生存率。

6.3 轉移及復發(fā)的治療 有研究發(fā)現(xiàn)，即使早期診斷，也有大于50.0%患者發(fā)生脈管轉移，而相同分期的鱗癌僅為 18.0%[16，23]。67.0%復發(fā)患者有遠處轉移，僅10.0%為局部復發(fā)[16]。對于轉移、復發(fā)的治療，仍建議以鉑類為基礎的化療、同步放療[2，15]。

6.4 治療后隨訪 所有患者治療后均應規(guī)律隨訪，與其他病理類型宮頸癌比較，雖然SCNCC患者出現(xiàn)遠處轉移風險較大，但全身CT或PET/CT檢查效果還不是很明確。但若患者有遠處復發(fā)的高風險或已有復發(fā)的癥狀或體征，特別是準備進行放療的患者，推薦根治性術后應每3～6個月進行盆腹腔CT或MRI檢查。

7 預 后

Wang等[22]報道，179例SCNCC患者5年生存率Ⅰ期為51.5%，Ⅱ期為50.4%，Ⅲ期為13.0%，Ⅳ期為6.1%。Liao等[24]回顧性研究293例SCNCC患者的中位生存時間為23個月，3年總生存率和3年無進展生存率分別為34.5%、31.1%。單變量和多變量分析表明，F(xiàn)IGO分期為晚期（Ⅱb～Ⅳ期）、腫瘤大?。ā? cm）、CgA陽性是預測不良預后的因素。CgA陽性高度提示早期（FIGO分期為Ⅰ～Ⅱa期）SCNCC患者預后不良。Nasu等[9]研究發(fā)現(xiàn)，切緣陽性、淋巴結轉移、單一小細胞形態(tài)、息肉狀、吸煙、有盆腔外轉移是不良預后因素。Intaraphet等[18]發(fā)現(xiàn)，年齡（＞60歲或小于45歲）和深層基質浸潤是重要的不良預后因素。Lee等[25]研究發(fā)現(xiàn)，SCNCC患者行根治性子宮切除術后5年生存率僅為14.0%，59.4%SCNCC患者復發(fā)。常見復發(fā)器官為肺、骨骼、肝臟和大腦。且大部分患者在3年內死亡。早期腫瘤患者接受手術后69.6%發(fā)現(xiàn)脈管轉移，因此，在早期SCNCC治療中強調術后輔助治療。同時也足以說明為何早期與晚期預后無多大差別且放、化療效果不佳。

8 小 結

SCNCC是一種發(fā)病率低、機制不明、侵襲性高、臨床表現(xiàn)無特異的宮頸惡性腫瘤，且具有早期淋巴結轉移、血行擴散等特點。診斷時臨床分期晚，給預防和治療帶來極大困難。目前，尚無標準治療指南的建立，多推薦根治性手術加EP方案同步放、化療，療效差。為提供更有效的預防手段及治療方案需更多的基礎實驗研究，對發(fā)病機制有更多、更深層次的認識。也需要多中心、大樣本、隨機臨床試驗，內容應包括早期SCNCC最佳治療策略和最佳化療方案、更有效且毒性比EP更小的方案。

[1]Bifulco G，Mandato VD，Giampaolino P，et al.Small cell neuroendocrine cervical carcinoma with 1-year follow-up：case report and review[J].Anticaner Res，2009，29（2）：477-484.

[2]Gardner GJ，Reidy-Lagunes D，Gehrig PA.Neuroendocrine tumors of the gynecologic tract：A society of gynecologic oncology（SGO）clinical document[J].Gynecol Oncol，2011，122（1）：190-198.

[3]張英麗，陳雅卿，鄭愛文.宮頸小細胞癌研究進展[J].國際腫瘤學雜志，2012，39（12）：939-941.

[4]Ojesina A，Lichtenstein L，F(xiàn)reeman SS，et al.Landscape of genomic alterations in cervical carcinomas[J].Nature，2014，506（7488）：371-375.

[5]Wistuba II，Thomas B，Behrens C，et al.Molecular abnormalities associated with endocrine tumors of the uterine cervix[J].Gynecol Oncol，1999，72（1）：3-9.

[6]Cohen JG，Kapp DS，Shin JY，et al.Small cell carcinoma of the cervix：treatment and survival outcomes of 188 patients[J].Am J Obstet Gynecol，2010，203（4）：347.

[7]Novak J，Escobedo-Morse A，Kelley K，et al.Nicotine effects on proliferation and the bombesin-like peptide autocrine system in human small cell lung carcinoma SHP77 cells in culture[J].Lung Cancer，2000，29（1）：1-10.

[8]Siriaunkgul S，Utaipat U，Suwiwat S，et al.Prognostic value of HPV18 DNA viral load in patients with early-stage neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix[J].Asian Pac J Cancer Prev，2012，13（7）：3281-3285.

[9]Nasu K，Hirakawa T，Okamoto M，et al.Advanced small cell carcinoma of the uterine cervix treated by neoadjuvant chemotherapy with irinotecan and cisplatin followed by radical surgery[J].Rare tumors，2011，3（1）：e6.

[10]McCluggage WG，Kennedy K，Busam KJ.An immunohistochemical study of cervical neuroendocrine carcinomas：Neoplasms that are commonly TTF1 positive and which may express CK20 and P63[J].Am J Surg Pathol，2010，34（4）：525-532.

[11]Abeler VM，Holm R，Nesland JM，et al.Small cell carcinoma of the cervix. A clinicopathologic study of 26 patients[J].Cancer，1994，73（3）：672-677.

[12]Naidoo J，Teo MY，Deady S，et al.Should patients with extrapulmonary small-cell carcinoma receive prophylactic cranial irradiation?[J].J Thorac Oncol，2013，8（9）：1215-1221.

[13]Zivanovic O，Leitao MM Jr，Park KJ，et al.Small cell neuroendocrine carcinoma of the cervix：Analysis of outcome，recurrence pattern and the impact of platinum-based combination chemotherapy[J].Gynecol Oncol，2009，112（3）：590-593.

[14]Boruta DM 2nd，Schorge JO，Duska LA，et al.Multimodality therapy in early-stage neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix[J].Gynecol Oncol，2001，81（1）：82-87.

[15]Hoskins PJ，Swenerton KD，Pike JA，et al.Small-cell carcinoma of the cervix：fourteen years of experience at a single institution using a combinedmodality regimen of involved-field irradiation and platinum-based combination chemotherapy[J].J Clin Oncol，2003，21（18）：3495-3501.

[16]Kuji S，Hirashima Y，Nakayama H，et al.Diagnosis，clinicopathologic features，treatment，and prognosis of small cell carcinoma of the uterine cervix；Kansai Clinical Oncology Group/Intergroup study in Japan[J].Gynecol Oncol，2013，129（3）：522-527.

[17]Tian WJ，Zhang MQ，Shui RH.Prognostic factors and treatment comparison in early stage small cell carcinoma of the uterine cervix[J].Oncol Lett，2012，3（1）：125-130.

[18]Intaraphet S，Kasatpibal N，Siriaunkgul S，et al.Prognostic factors for small cell neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix：an institutional experience[J].Int J Gynecol Cancer，2014，24（2）：272-279.

[19]Huang L，Liao LM，Liu AW，et al.Analysis of the impact of platinum-based combination chemotherapy in small cell cervical carcinoma：a multicenter retrospective study in Chinese patients[J].BMC cancer，2014，14：140.

[20]Satoh T，Takei Y，Treilleux I，et al.Gynecologic Cancer InterGroup（GCIG）consensus review for small cell carcinoma of the cervix[J].Int J Gynecol Cancer，2014，24（9 Suppl 3）：S102-108.

[21]Tokunaga H，Nagase S，Yoshinaga K，et al.Small cell carcinoma of the uterine cervix：clinical outcome of concurrent chemoradiotherapy with a multidrug regimen[J].Tohoku J Exp Med，2013，229（1）：75-81.

[22]Wang KL，Chang TC，Jung SM，et al.Primary treatment and prognostic factors of small cell neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix：a Taiwanese Gynecologic Oncology Group study[J].Eur J Cancer，2012，48（10）：1484-1494.

[23]Crowder S，Tuller E.Small cell carcinoma of the female genital tract[J]. Semin Oncol，2007，34（1）：57-63.

[24]Liao LM，Zhang X，Ren YF，et al.Chromogranin A（CgA）as poor prognostic factor in patients with small cell carcinoma of the cervix：results of a retrospective study of 293 patients[J].PloS One，2012，7（4）：e33674.

[25]Lee JM，Lee KB，Nam JH，et al.Prognostic factors in FIGO stage IB-IIA small cell neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix treated surgically：results of a multi-center retrospective korean study[J].Ann Oncol，2008，19（2）：321-326.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.17.011

A

1009-5519（2015）17-2599-03

2015-04-04）

國家自然科學基金資助項目（81471417）。

蒙思林（1989-），女，重慶渝中人，碩士研究生，主要從事宮頸癌臨床研究工作；E-mail：243151734@qq.com。

袁瑞（E-mail：yrui96ant 126.com）。