邱國勝綜述，于 潔審校

（重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院，重慶400014）

兒童復發(fā)難治性急性白血病分子靶向治療進展

邱國勝綜述，于 潔審校

（重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院，重慶400014）

白血病/治療；白血病，淋巴樣/治療；急性病；兒童；綜述

兒童急性白血?。╝cute leukemia，AL）出現(xiàn)復發(fā)或難治，其長期存活機會極少，傳統(tǒng)化療可使急性淋巴細胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）患兒完全緩解率達81.0%～93.0%[1-2]，但長期無病生存率只有27.0%～50.0%[2-3]。早期骨髓復發(fā)及T細胞急性淋巴細胞白血病（T-cell acute lymphoblastic leukemia，T-ALL）復發(fā)者預后更差，5年生存率只有20.0%[3]。鞏固治療復發(fā)的ALL，緩解率更低[1]。對急性髓細胞白血?。╝cute myelogenousleukemia，AML）首次復發(fā)患兒使用強烈化療方案緩解率為56.0%～76.0%，但遠期生存率只有23.0%～43.0%，晚期復發(fā)的AML化療反應率不超過25.0%[4-5]。

復發(fā)難治性AL再治療化療方案強，由于化療藥物缺乏對腫瘤細胞特異性的識別，往往產生顯著的不良反應而危及患兒生命，患兒很少能長期耐受強烈化療。因此，改善患兒生活質量及生存率，迫切需要新的治療策略。隨著人們對復發(fā)難治性AL的分子生物學機制不斷深入認識，全基因組學研究進一步拓展了對AL發(fā)病機制及預后的理解，在這種情況下，不斷有腫瘤細胞靶點被發(fā)現(xiàn)，基于靶點的高端生物技術在臨床不斷被應用，并取得顯著療效。本文就兒童復發(fā)難治性AL分子靶向治療進展進行綜述。

1 單克隆抗體

利用白血病細胞表面表達特征性抗原分子作為“靶點”，設計針對這些特異抗原的單克隆抗體，通過抗體介導的細胞毒作用或攜帶放射性物質及細胞毒藥物直接或間接攻擊腫瘤細胞而誘導細胞凋亡。這樣，腫瘤細胞可被有選擇地殺滅，治療作用得到最大限度的發(fā)揮，同時減少了傳統(tǒng)化療帶來的不良反應。目前，臨床已有多種單克隆抗體用于兒童復發(fā)難治性AL的研究，并取得了樂觀的效果。

1.1 利妥昔單抗（rituximab） CD20抗原可見于近50.0%兒童及33.0%成人前體B細胞急性淋巴細胞白血?。˙-cell acute lymphoblastic leukemia，B-ALL）細胞表面，其在正常組織細胞中不表達，在誘導化療后表達增加。利妥昔單抗是一種嵌合鼠/人的免疫球蛋白[6-7]，可特異性與B細胞表面CD20抗原特異性結合。有研究顯示，成人前體B-ALL細胞表達CD20者預后較差，CD20陽性對兒童前體B-ALL的預后影響尚存在爭議。Thomas等[8]應用利妥昔單抗（375 mg/m2）聯(lián)合環(huán)磷酰胺、柔紅霉素、長春新堿、地塞米松、阿糖胞苷（Hyper-CVAD方案）治療97例CD20陽性前體B-ALL，與53例歷史對照組比較，結果顯示，治療組3年緩解率（67.0%）高于歷史對照組（40.0%），差異有統(tǒng)計學意義（P=0.002），治療組總生存率（61.0%）與歷史對照組（40.0%）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；進一步按年齡分層分析發(fā)現(xiàn)，年輕組（＜60歲）3年總生存率（75.0%）高于老年組（≥60歲，47.0%），差異有統(tǒng)計學意義（P=0.003）。Meinherdt等[9]也得出類似結果。在一項單藥臨床Ⅱ期研究中，87例非霍奇金病兒童治療反應率為41.4%（36/87）[10]。目前，利妥昔單抗治療兒童ALL尚無正式的研究，療效也僅限于個案報道。

1.2 依帕珠單抗（epratuzumab） CD22抗原在絕大多數前B細胞中表達，具有調控細胞分化和成熟的作用，也可影響細胞內酪氨酸激酶信號轉導途徑而進行細胞周期調控。依帕珠單抗可特異性與CD22結合進而影響及破壞細胞。臨床應用依帕珠單抗聯(lián)合再誘導化療方案治療兒童復發(fā)難治性ALL具有明顯療效。美國兒童研究組（the Children′s Oncology Group，COG）臨床Ⅰ期研究在化療基礎上加用大劑量依帕珠單抗治療15例復發(fā)難治性 ALL患兒，9例獲得完全緩解（complete remission，CR），6例微小殘留灶（minimal residual disease，MRD）陰性[3]。在臨床Ⅱ期單藥研究中納入116例復發(fā)B-ALL患兒，結果顯示，治療組CR率與歷史對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），然而，在CR后的患兒中取得的MRD陰性率（42.0%）明顯高于歷史對照（25.0%），差異有統(tǒng)計學意義（P=0.001），且治療組與歷史對照組比較，未增加不良反應[11]。鑒于依帕珠單抗上述較好的療效，依帕珠單抗聯(lián)合化療治療成人復發(fā)難治性ALL已進入臨床Ⅲ期試驗。

1.3 BiTE抗體（blinatumomab） BiTE抗體是鼠源性的一種特異性雙T細胞單鏈抗體，主要作用是激活表達CD3的細胞毒性T細胞以裂解表達CD19的B淋巴細胞。CD19幾乎在所有前體B-ALL細胞中均有表達。Hoffman等[12]治療了3例異基因造血干細胞移植（allogeneic hematopoieic stem cell transplantation，allo-HSCT）后復發(fā)ALL患兒，每天連續(xù)靜脈給予BiTE抗體（15 mg/m2），持續(xù)4周。3例患兒取得分子學上的CR。另外有研究發(fā)現(xiàn)，應用BiTE抗體治療復發(fā)難治性前體B-ALL患兒，MRD陰性率達50.0%[13]。由于BiTE抗體對清除MRD具有顯著作用，BiTE抗體的出現(xiàn)為兒童ALL的治療及復發(fā)防治帶來希望。

1.4 阿侖單抗（alemtuzumab） 阿侖單抗是一種設計靶向作用于細胞表面CD52蛋白的單克隆抗體，通過特異性結合而啟動細胞破壞。在T細胞及B細胞表面廣泛分布著CD52抗原，因此，理論上應用阿侖單抗可清除外周血、骨髓及其他累及器官的淋巴細胞。在COG臨床Ⅱ期研究中納入13例兒童復發(fā)難治性ALL患兒接受阿侖單抗治療起始劑量為0.06 mg/m2，然后，在1周內逐漸加量至每天0.6 mg/m2，隨后，維持該劑量3周，每周3次。結果顯示，2例患兒有治療反應，其中1例CR，但在治療過程中出現(xiàn)嚴重不良反應。阿侖單抗前期臨床試驗效果未令人滿意，有體外研究發(fā)現(xiàn)，伴染色體t（12；21）異位白血病細胞對阿侖單抗敏感性強，提示對存在該種亞型的白血病患兒應用阿侖單抗可能有更好的前景。

1.5 吉妥單抗（gemtuzumab ozogamicin） 吉妥單抗是一種抗人類CD33單克隆抗體，CD33在正常組織細胞中不表達，可見于90.0%以上的AML細胞表面。早期臨床研究顯示，吉妥單抗單藥對難治性AML患者的治療取得30.0%的治療反應。美國食品藥品監(jiān)督管理局于2000年通過快速審批獲準其上市，然而，2009年西南腫瘤研究組中期分析入選627例CD33+AML患者報告顯示，吉妥單抗在誘導化療期間總病死率高于化療組，不能在緩解率、無復發(fā)生存及總生存中獲益，導致該藥上市10年后黯然退市。隨后，法國急性白血病協(xié)作組及英國學者Burnett等發(fā)現(xiàn)，吉妥單抗輔以標準化療方案可改善部分AML患者生存期。最近COG一項大規(guī)模臨床隨機研究發(fā)現(xiàn)，吉妥單抗可使兒童AML在無病生存期和復發(fā)風險方面獲益，該研究納入了1 070例AML患兒，平均年齡10歲，評估吉妥單抗標準化療與單一化療（添加或不添加干細胞移植）的效果，結果顯示，吉妥單抗治療組患兒3年無病生存率（53.1%）高于單一化療組（46.9%），差異有統(tǒng)計學意義（P=0.040）。誘導治療結束后吉妥單抗治療組3年復發(fā)率（32.8%）較單一化療組明顯下降（41.3%），差異有統(tǒng)計學意義（P=0.006）[14]。吉妥單抗退市后的有關研究再次將其推向AML治療的前沿。

1.6 SAR3419 SAR3419由CD19結合抗體與一種強效細胞殺傷劑DM4組成，通過抗體能使該化合物特異性與CD19細胞結合，DM4發(fā)揮殺死這些癌細胞的作用。SAR3419最初應用于治療復發(fā)/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤，并取得了一定治療反應。在一項Ⅰ期臨床研究中基于長春地辛、地塞米松、門冬酰胺酶（VXL方案）加用SAR3419進行誘導治療，7例患兒中4例為CD19陽性前體B-ALL，3例為混合細胞系白血?。╩ixed lineageleukemia，MLL），治療反應率達100.0%。目前，聯(lián)合利妥昔單抗治療兒童B-ALL已進入Ⅱ期臨床試驗。

1.7 AG-221 AG-221是IDH2基因突變抑制劑。45例IDH2突變型患者正在進行的Ⅰ期臨床試驗表明，該藥物總體應答率為55.6%，完全應答15例，部分應答10例，病情穩(wěn)定17例，病情進展2例，無法進行病情評估1例[15]。

2 酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）

酪氨酸激酶通過信號轉導調節(jié)酶活性而影響蛋白質磷酸化。酪氨酸激酶功能失調，下游信號途徑異常激活，引起細胞調節(jié)紊亂，細胞過度增殖導致腫瘤發(fā)生。

2.1 BCR-ABL抑制劑 BCR-ABL融合基因是慢性髓細胞白血?。╟hronic myeloid leukemia，CML）治療的核心因素，TKI藥物通過靶向作用于BCR-ABL融合基因從而發(fā)揮療效。據文獻報道，兒童ALL 3.0%～5.0%表達BCR/ABL融合基因，其中95.0%以上復發(fā)難治性ALL患兒初診時存在BCR-ABL融合基因，在TKI沒有問世前，該類患兒只能給予allo-HSCT治療，而且移植后其復發(fā)率高達80.0%以上。TKI的臨床應用極大改善了患兒預后。

2.1.1 伊馬替尼（imatinib） 一項研究表明，對92例費城染色體陽性（Ph+）ALL患者在強烈化療基礎上合用伊馬替尼[340 mg/（m2·d）]，3年無事件生存率為80.0%，且未觀察到伊馬替尼的相關毒性，而對照組僅為35.0%，獲得了與歷史對照一樣的療效，但接受伊馬替尼治療的患者接受了相關相合或無關相合移植[16]。由于伊馬替尼良好的療效，移植不再作為Ph+兒童ALL首選的治療手段。

2.1.2 達沙替尼（dasatinib） 達沙替尼是第2代TKI，具有透過血-腦脊液屏障的特性，同時為BCR-ABL酪氨酸激酶和SRC家族酪氨酸激酶的雙向激酶。體外實驗結果顯示，其作用約為伊馬替尼的300倍以上，對全部驗證的BCR-ABL突變具有活性，同時也可抑制與SRC家族激酶相關的伊馬替尼的耐藥。一項國際多中心Ⅲ期CML臨床隨訪研究顯示，259例患者每天接受達沙替尼100 mg，260例患者每天接受伊馬替尼400 mg，治療第3、6個月檢測BCR-ABL。結果顯示，達沙替尼組BCR-ABL轉錄水平明顯低于伊馬替尼組；中位時間為3年。達沙替尼組患者累計分子學緩解率（69.0%）顯著高于伊馬替尼組（55.0%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）[17]。有研究表明，達沙替尼在耐藥、療效方面較伊馬替尼具有更為顯著的優(yōu)越性。目前，達沙替尼治療Ph+兒童ALL仍在臨床試驗中。

2.2 FLT3抑制劑 FLT3基因突變是目前發(fā)現(xiàn)在AML中發(fā)生率最高的一種基因改變，該特變可造成FLT3酪氨酸激酶結構性活化，與AML發(fā)病密切相關，且為預后不良的獨立指標。酪氨酸激酶結構域20外顯子點突變和近膜結構域14、15外顯子內部串聯(lián)重復（internal tandem duplication，ITD）是FLT3基因突變的2種表現(xiàn)形式，其中FLT3-ITD最為常見，在兒童AML中發(fā)生率為11.5%～15.4%。有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LT3在嬰兒MLL重排白血病中高度表達。因此，對該類基因突變患者可使用小分子酪氨酸酶抑制蛋白質磷酸化，從而阻斷白血病細胞分化及增殖。

2.2.1 索拉非尼（sorafenib） 索拉非尼是一種多激酶抑制劑，對FLT3-ITD突變具有拮抗作用。Inaba等[18]應用索拉非尼聯(lián)合化療誘導治療12例兒童難治性白血病，在最初7 d給予菲亞尼單藥治療，10例兒童可見至少66.0%骨髓幼稚細胞下降，緊接著聯(lián)合阿糖胞苷、氯法拉濱化療，6例患者獲得CR，9例獲得部分完全緩解（partial complete remission，CRp）。另外 Borthakur等[19]在 50例復發(fā)難治性AL患者中進行索拉非尼Ⅱ期臨床研究結果顯示，5例（10.0%）患者（全部均伴FLT3-ITD）獲得CR或CRp，17例（34.0%）患者（全部均伴FLT3-ITD）治療后骨髓和（或）外周血原始細胞顯著減少。一項Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，索拉非尼單藥用于FLT3-ITD陽性AML患者療效較聯(lián)合阿糖胞苷、去甲氧柔紅霉素化療者低，表明該藥與其他化療藥物合用具有協(xié)同作用[20]。目前，已開展Ⅲ期臨床試驗。

2.2.2 來他替尼（lestaurtinib） 在一項多中心Ⅱ期臨床研究中，共入選224例具有FLT3-ITD新診斷的AML患者，隨機分為兩組，治療組在聯(lián)合化療后每天給予80 mg來他替尼，對照組僅接受聯(lián)合化療，治療組治療反應率（26.0%）高于對照組（21.0%），但差異無統(tǒng)計學意義（P= 0.35）。該研究結果還顯示，用藥第15天接近42.0%患者FLT3活性抑制不佳，同時可見FLT3配體表達水平升高[21]。在另外一項多中心Ⅱ期臨床研究中共入選118例FLT3-ITD AML患者，接受4個療程的化療，每個療程結束后接受28 d來他替尼治療，中位隨訪時間30個月。其中49例（37例CR1、12例CR2）患者接受了異基因骨髓移植，28例患者接受清髓性移植，21例患者接受減低劑量預處理移植。與對照組比較，來他替尼組在CR率（來他替尼治療組與對照組分別為92.0%、90.0%）、2年累計復發(fā)率（來他替尼治療組與對照組分別為47.0%、55.0%）和2年無事件生存率（來他替尼治療組與對照組分別為50.0%、47.0%）等方面無明顯改善[22]。就目前臨床研究結果顯示，來他替尼治療FLT3陽性AML效果有限。

2.3 Mer抑制劑 目前，靶向基因干擾白血病細胞增殖和分化的臨床研究尚未見報道，臨床前期研究發(fā)現(xiàn)，Mer基因在復發(fā)AML細胞中表達增加，可激活抗凋亡信號蛋白。體外試驗證明，抑制Mer受體酪氨酸激酶可增加T-ALL細胞的化療敏感性，降低致癌潛能。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，Mer抑制劑——替西羅莫司與氯法拉濱合用可抑制AML細胞分裂[23]。由此，Mer靶向基因抑制劑成為目前臨床研究治療AL的新靶點。

3 其他抑制劑

3.1 MEK抑制劑 Ras途徑突變在兒童復發(fā)難治性ALL中較為常見，該突變造成使其表達的Ras蛋白發(fā)生構型及功能改變，使細胞內轉導信號異常，造成細胞增殖和凋亡異常，而導致細胞過度增殖與腫瘤發(fā)生。Irving等[24]回顧性分析兒童復發(fā)難治性ALL發(fā)現(xiàn)，76例患兒存在Ras基因突變及不正常表達，該突變與早期復發(fā)、神經系統(tǒng)浸潤及耐藥密切相關，預后差。司美替尼為MEK抑制劑，可靶向阻斷Ras旁路過度激活，在臨床前期研究中司美替尼展示了對Ras突變的高度敏感性，減少Ras突變引起的中樞神經浸潤[24]。司美替尼有望成為治療復發(fā)難治性ALL的一種新藥。

3.2 BET抑制劑 King等[25]將Fbxw7基因突變體轉入到白血病造血干細胞中發(fā)現(xiàn)，癌細胞大量擴增，而導入正常細胞卻無此現(xiàn)象。Fbxw7基因突變大量存在于TALL患者中。Myc蛋白被認為與多種癌癥及治療后復發(fā)相關，F(xiàn)bxw7基因可結合并降解Myc蛋白，而Myc蛋白為白血病干細胞提供能量。Fbxw7基因發(fā)生突變后無法降解Myc蛋白，導致癌細胞數目大量增加。應用BET抑制劑能抑制Myc基因，殺死白血病細胞，目前，Ⅰ期臨床試驗正在進行中。

4 前景及展望

盡管近年來關于兒童復發(fā)難治性白血病的分子靶向治療取得了一定進展，但總體療效仍不理想，未來的治療進展仍有待于對白血病干細胞的深入研究，以及分子生物學、基因組學等基礎研究的進展，以期更深入地揭示白血病復發(fā)的發(fā)病機制及病理生理過程，針對具有異質性且不斷進化的白血病細胞制訂個性化治療方案。應該相信，隨著基礎研究的深入，提高復發(fā)難治性白血病患兒生存期甚至治愈率將會出現(xiàn)新的飛躍。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.17.013

A

1009-5519（2015）17-2604-04

2015-04-13）

邱國勝（1989-），男，廣西北流人，碩士研究生，主要從事小兒血液腫瘤方向的研究；E-mail：qiuguosheng789@163.com。

于潔（E-mail：1808106657@qq.com）。