王東來(lái)綜述，郭 衛(wèi)審校

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院骨科，石家莊 1050012;2.北京大學(xué)人民醫(yī)院骨腫瘤科 2100044)

·綜 述·

惡性外周神經(jīng)鞘瘤的診治進(jìn)展

王東來(lái)1綜述，郭 衛(wèi)2△審校

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院骨科，石家莊 1050012;2.北京大學(xué)人民醫(yī)院骨腫瘤科 2100044)

惡性外周神經(jīng)鞘瘤；診斷；治療

2002年WHO神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將原來(lái)的神經(jīng)肉瘤、神經(jīng)纖維肉瘤、惡性許旺氏細(xì)胞瘤及惡性神經(jīng)鞘瘤統(tǒng)稱為惡性外周神經(jīng)鞘瘤(malignant peripheral nerve sheath tumors,MPNST)，2013年WHO將MPNST歸類入軟組織腫瘤，并指出包括上皮樣惡性外周神經(jīng)鞘瘤和惡性蠑螈瘤(malignant triton tumour,MTT)2個(gè)特殊亞型。MPNST約占所有軟組織肉瘤的5%～10%[1]。由于該疾病發(fā)生率低，治療手段有限，預(yù)后差，因此不被大多數(shù)醫(yī)生所重視，本文就近年來(lái)該疾病分型及臨床學(xué)診斷、治療及其預(yù)后進(jìn)展作一綜述，以期國(guó)內(nèi)同行重新認(rèn)識(shí)并規(guī)范該疾病的治療。

1 分型

MPNST的組織發(fā)生主要有3種形式：一半病例系散發(fā)性原發(fā)于大神經(jīng)干(散發(fā)型)，約50%～60%的MPNST發(fā)生于神經(jīng)纖維瘤病Ⅰ型的惡變(NF1型)，而極少數(shù)病例系其他腫瘤放療后或神經(jīng)鞘瘤、節(jié)細(xì)胞瘤的惡變[2]。其中關(guān)于NF1型的MPNST的研究最為熱門。

1909年挪威奧斯陸大學(xué)病理學(xué)家Francis Harbitz教授第1次發(fā)現(xiàn)NF1相關(guān)的MPNST，NF1型的MPNST患者是否與其他類型患者生存率存在差異目前仍存在爭(zhēng)議。Kolberg等[3]薈萃分析了自1962～2012年1 800例MPNST患者，統(tǒng)計(jì)學(xué)顯示NF1型患者預(yù)后較非NF1型患者差，但分析2000～2012年的MPNST患者發(fā)現(xiàn)，NF1型患者的生存時(shí)間與非NF1型患者生存時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，同時(shí)筆者回顧分析了2001～2012年179例多中心MPNST患者，總體數(shù)量上NF1型患者占優(yōu)勢(shì)，但患者5年總生存率、發(fā)病年齡及性別，腫瘤病理級(jí)別，轉(zhuǎn)移時(shí)間無(wú)明顯差別，與其他作者報(bào)道相似[4-5]。說(shuō)明近10年來(lái)隨著治療方法的進(jìn)步，NF1型患者的預(yù)后得到了明顯的改善，因此不建議在日后的臨床工作中將NF1型患者單獨(dú)分類個(gè)性化。但仍有許多作者報(bào)道[6]NF1型的MPNST患者生存率較低，預(yù)后較差。分析原因可能為：(1)NF1型患者生物學(xué)和遺傳學(xué)性質(zhì)決定腫瘤侵犯性更強(qiáng)；(2)NF1型患者表現(xiàn)為多發(fā)皮膚神經(jīng)纖維瘤，病變惡變的早期表現(xiàn)特異性差，常被患者及醫(yī)生忽略，再者本身NF1型患者腫瘤的自然防御系統(tǒng)更強(qiáng)，發(fā)現(xiàn)后腫物常常部位深在，體積較大，無(wú)法完全做到真正意義的廣泛切除；(3)與非NF1型患者治療的差異。

放療誘發(fā)引起的MPNST極少，約占所有MPNST的5%[7]，Mavrogenis等[8]報(bào)道約0.06%的乳腺癌或淋巴瘤患者放療后出現(xiàn)MPNST，多在放療后9～26年發(fā)生。LaFemina等[2]總結(jié)美國(guó)紐約紀(jì)念醫(yī)院腫瘤中心在1982～2011年收治的105例 MPNST患者，其中NF1型42例，散發(fā)49例，放療誘發(fā)14例。放療誘發(fā)腫物直徑平均為5.5 cm，其余兩型腫物直徑平均為9.7 cm，3年生存率放療誘發(fā)為49%，散發(fā)為66%，NF1型為60%。經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，放療誘發(fā)的MPNST雖然腫物體積小，但預(yù)后較差。目前具體機(jī)制不清，可能與以下因素有關(guān)：(1)分化程度、手術(shù)切除方式的不同，腫物體積小不易被早期發(fā)現(xiàn)和重視，部位常發(fā)生在脊柱，很難做到早期徹底性的切除，因此局部復(fù)發(fā)率較高；(2)原發(fā)腫瘤治療中免疫抑制劑及抗腫瘤藥物的使用改變了腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為，使腫瘤耐藥性發(fā)生概率更高；(3)放療后周圍組織的淋巴管閉塞、血管受累及纖維化，“屏蔽”腫瘤細(xì)胞，使之脫離了免疫監(jiān)視[9]。

2 臨床特征、診斷及治療

由于MRI具有良好的軟組織分辨率，因此目前多應(yīng)用MRI來(lái)診斷神經(jīng)纖維瘤。如沿著神經(jīng)干走行的梭形腫塊、靶征、腫瘤兩極神經(jīng)出入及脂肪分離征等[10]。由于MPNST患者好發(fā)于神經(jīng)纖維瘤病患者，因此近年來(lái)國(guó)外學(xué)者集中研究了兩者的鑒別。Wasa等[11]總結(jié)41例MPNST及20例神經(jīng)纖維瘤患者的MRI表現(xiàn)，從腫瘤大小、信號(hào)強(qiáng)度、T1T2加權(quán)像的異質(zhì)性，增強(qiáng)模式、邊界、是否存在病灶周圍水腫及瘤內(nèi)囊性變方面分析鑒別，得出MPNST多為大體積(>10 cm)、外周強(qiáng)化、存在病灶周圍水腫及瘤內(nèi)囊性變，如果神經(jīng)纖維瘤病患者存在以上影像學(xué)4個(gè)特征中2個(gè)或以上的應(yīng)建議行早期活檢，特異性能達(dá)到90%，敏感性能達(dá)到61%。盡管如此，MRI在診斷良惡性神經(jīng)腫瘤方面仍有很多重疊性。

PET/CT通過(guò)分子、功能、代謝成像與經(jīng)典的解剖、形態(tài)、密度顯示相互結(jié)合，使腫瘤患者在早期確診腫瘤疾病成為了可能。許多學(xué)者探討應(yīng)用PET/CT診斷MPNST的作用，發(fā)現(xiàn)有較高的敏感度，然而FDG對(duì)MPNST的親和力較低而對(duì)非典型叢狀神經(jīng)纖維瘤的高親和性造成PET/CT診斷MPNST的誤診率的增高。Urban等[12]通過(guò)應(yīng)用全身MRI結(jié)合PET/CT篩查NF1型的神經(jīng)纖維瘤患者的惡變情況發(fā)現(xiàn)對(duì)于NF1型的神經(jīng)纖維瘤患者先行全身MRI檢查，如果腫瘤大于5 cm，深且位于軀干部位，建議進(jìn)一步行PET/CT檢查，如果SUV值小于2.5，建議密切觀察，SUV值大于或等于2.5根據(jù)患者的臨床情況建議活檢以做到早期診斷早期治療。

MPNST患者常無(wú)意中觸摸到四肢及骨盆周圍的軟組織包塊，如果包塊與主要神經(jīng)關(guān)系密切，患者會(huì)有相應(yīng)的神經(jīng)癥狀，因此既往有神經(jīng)纖維瘤病或既往有放療病史的患者，近期出現(xiàn)四肢或骨盆周圍明顯增大的軟組織包塊，應(yīng)高度懷疑本病的可能性，但對(duì)于散發(fā)患者，由于起病隱匿，醫(yī)生對(duì)此病認(rèn)識(shí)不足，常常造成延誤診斷。體格檢查應(yīng)注意患者皮膚的改變，如皮膚牛奶咖啡色素斑及神經(jīng)系統(tǒng)的評(píng)估。應(yīng)盡早行MRI或PET/CT觀察病變范圍及特點(diǎn)，必要時(shí)盡早行活檢明確診斷。對(duì)已確診的所有MPNST患者應(yīng)行胸部CT以排除肺部的轉(zhuǎn)移。

MPNST的外科手術(shù)治療仍是首選的治療方法，由于腫瘤侵及神經(jīng)，為了達(dá)到良好的外科邊界，在行廣泛切除時(shí)，常需把侵犯神經(jīng)一并切除，并盡量使切緣達(dá)到組織學(xué)的陰性，這樣勢(shì)必會(huì)造成相應(yīng)的功能障礙。由于MPNST在實(shí)行廣泛切除術(shù)后有時(shí)仍無(wú)法達(dá)到手術(shù)邊緣組織學(xué)的完全陰性，而且有些部位如頭頸、脊柱、骨盆、腹腔等重要臟器的MPNST周圍無(wú)法達(dá)到真正意義的廣泛切除，因此MPNST的術(shù)后復(fù)發(fā)率較高。

隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)了放療能減少軟組織肉瘤(包括MPNST)的復(fù)發(fā)，因此術(shù)后的放療逐漸應(yīng)用到MPNST的后續(xù)治療當(dāng)中[1]。隨著三維適形放療技術(shù)的發(fā)展，使軟組織肉瘤的放療效果得到了明顯的提高，多數(shù)學(xué)者研究認(rèn)為術(shù)后放療能夠降低MPNST的復(fù)發(fā)率，對(duì)于術(shù)后放療能否提高患者生存率報(bào)道不一，Anghileri等[13]回顧性分析了意大利米蘭1976～2003年205例MPNST患者，其中114例(56%)行術(shù)后放療，COX回歸分析放療對(duì)患者生存率及腫瘤復(fù)發(fā)率的影響，得出是否放療對(duì)MPNST的復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，對(duì)MPNST的生存率影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后放療能延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。但該樣本時(shí)間跨度較大，治療方法和手段存在偏倚，仍值得商榷。

化療在MPNST的應(yīng)用效果仍然存在爭(zhēng)議。由于該疾病的發(fā)病率低，多數(shù)文獻(xiàn)為時(shí)間跨度較長(zhǎng)、樣本量較少及化療方案多樣性的單中心回顧性研究。認(rèn)為化療可以降低腫物的復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處部位的轉(zhuǎn)移率，改善患者的生存質(zhì)量，但不會(huì)延長(zhǎng)患者整體的生存時(shí)間。因此，目前的共識(shí)是化療用于腫物較大(>5 cm)、無(wú)法完全切除或者轉(zhuǎn)移的患者。目前一線的化療藥物最常用的是異環(huán)磷酰胺、蒽環(huán)霉素和阿霉素[14]。Moretti等[15]回顧性分析了2003～2008年應(yīng)用阿霉素聯(lián)合異環(huán)磷酰胺方案化療的10例患者，其中4例為NF1型患者。NF1型患者的1年無(wú)瘤生存率為67%，非NF1型患者為100%，NF1型患者的2年整體生存率為75%，非NF1型患者為83%，NF1型患者顯示預(yù)后更差。Zehou等[16]的結(jié)論與其相似，在1993～2003年的21例NF1型患者行蒽環(huán)霉素、異環(huán)磷酰胺及鉑類方案化療，其中單獨(dú)應(yīng)用蒽環(huán)霉素的為5例，單獨(dú)應(yīng)用異環(huán)磷酰胺的為1例，兩者結(jié)合為11例，蒽環(huán)霉素、異環(huán)磷酰胺及鉑類三藥聯(lián)合為4例，對(duì)預(yù)后進(jìn)行評(píng)價(jià)，經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，在患者的整體生存時(shí)間、腫瘤的復(fù)發(fā)率上不同化療方案并無(wú)顯著性差別。由于一線化療藥物療效的不確切性，有許多患者出現(xiàn)了治療失敗及耐藥，因此尋找新型的二線化療藥物或者靶向藥物顯得迫在眉睫。

吉西他濱、多西他賽、卡鉑、依托泊苷等二線化療藥物均有應(yīng)用于MPNST治療的報(bào)道，但目前報(bào)道較少，化療效果不確切。NF1型神經(jīng)纖維瘤被認(rèn)為是一種激素依賴性疾病，因此有人嘗試應(yīng)用雌激素受體的拮抗劑三苯氧胺抑制MPNST的發(fā)生，該實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)三苯氧胺不但對(duì)于體外的MPNST細(xì)胞增殖有抑制作用，對(duì)于接種人MPNST細(xì)胞的并繁殖的小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了對(duì)MPNST細(xì)胞的增殖和存活有明顯的抑制作用，為MPNST的治療提供了新的思路[17]。此外有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，血管新生(環(huán)氧酶2，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A)、細(xì)胞調(diào)節(jié)(MKI67)、表皮生長(zhǎng)因子(EGFR)、磷酸化絲/蘇氨酸蛋白激酶(p-AKT)及Sonic hedgehog基因Gli家族等信號(hào)通路在MPNST的發(fā)生、發(fā)展上起到至關(guān)重要的作用[18]。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)抑制劑逐漸應(yīng)用于包括MPNST的軟組織肉瘤的治療之中，目前處于臨床試驗(yàn)階段[19]。近期Jessen等[20]應(yīng)用MEK激酶抑制劑PD0325901可以有效地抑制小鼠體內(nèi)人神經(jīng)纖維瘤細(xì)胞的活性和神經(jīng)纖維瘤的大小，并能夠延長(zhǎng)小鼠的生存時(shí)間，由于神經(jīng)纖維瘤有10%的可能惡變?yōu)镸PNST，因此該研究間接為尋找MPNST的新的治療提供了良好的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

3 預(yù) 后

目前，文獻(xiàn)報(bào)道MPNST術(shù)后的復(fù)發(fā)率為20%～40%，局部復(fù)發(fā)的時(shí)間從2個(gè)月至10年不等，局部復(fù)發(fā)的因素包括：術(shù)后病理證實(shí)的陽(yáng)性手術(shù)邊界，位于特殊部位的MPNST如脊柱、手足及重要臟器周圍。

在患者的生存期內(nèi)，有相當(dāng)數(shù)量的人出現(xiàn)過(guò)轉(zhuǎn)移，肺臟仍為最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位，其次為肝臟、淋巴結(jié)和腦。轉(zhuǎn)移的平均時(shí)間為發(fā)現(xiàn)病變后的13個(gè)月，目前確認(rèn)的轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素包括：原發(fā)腫瘤的大小、病理的分級(jí)以及是否存在局部的復(fù)發(fā)[21]。

總體上來(lái)說(shuō)，MPNST的生存時(shí)間相比其他軟組織肉瘤要短，影響生存時(shí)間的危險(xiǎn)因素包括腫瘤的復(fù)發(fā)、腫瘤的部位(頭頸和軀干)、腫瘤的體積大小(>5 cm)、高級(jí)別的腫瘤和陽(yáng)性的手術(shù)邊界[13，21]。

Stucky等[22]總結(jié)1985～2010年175例MPNST患者以分析影響該疾病的預(yù)后因素?；颊叩钠骄挲g為44歲，51%為女性，腫瘤體積大小平均為6 cm，61%的患者術(shù)后病理證實(shí)為高級(jí)別腫瘤，發(fā)病部位位于四肢45%，軀干34%，頭頸19%，95%的患者接受了手術(shù)治療，術(shù)后追加化療6%，放療42%，放化療聯(lián)合治療為22%，局部復(fù)發(fā)率為22%，5年生存率為60%，在多因素分析中沒(méi)有相關(guān)因素與腫瘤的復(fù)發(fā)率相關(guān)，腫瘤的大小(>5 cm)、局部復(fù)發(fā)的腫瘤、高級(jí)別腫瘤及位于軀干的MPNST與患者的生存時(shí)間緊密相關(guān)。Fan等[21]回顧性分析了我國(guó)單中心最大樣本量的MPNST病例，146例患者的5年生存率為57%，中位無(wú)瘤生存時(shí)間為25.64個(gè)月，多因素分析顯示腫瘤體積大小、是否NF1型MPNST、腫瘤的分級(jí)、外科手術(shù)、MDM2和TP53是否陽(yáng)性表達(dá)與患者的無(wú)瘤生存時(shí)間有密切聯(lián)系，是否放化療、腫瘤體積大小，以及是否為NF1型MPNST影響患者的整體生存時(shí)間。

總之，目前MPNST這種少見(jiàn)的軟組織肉瘤仍以手術(shù)治療為主，但更應(yīng)注重綜合治療，隨著對(duì)MPNST生物學(xué)特性認(rèn)識(shí)的不斷加深及分子生物學(xué)的發(fā)展，尤其是分子靶向治療和基因治療的進(jìn)展，為治療MPNST帶來(lái)了新的希望，做到早期診斷早期治療使更多的患者受益。

[1]Fuchs B,Spinner RJ,Rock MG.Malignant peripheral nerve sheath tumors:an update[J].J Surg Orthop Adv,2005,14(4):168-174.

[2]LaFemina J,Qin LX,Moraco NH,et al.Oncologic outcomes of poradic,neurofibromatosis-associated,and radiation-induced malignant peripheral nerve sheath tumors[J].Ann Surg Oncol,2013,20(1):66-72.

[4]Zou C,Smith KD,Liu J,et al.Clinical,pathological,and molecular variables predictive of malignant peripheral nerve sheath tumor outcome[J].Ann Surg,2009,249(6):1014-1022.

[5]Yu J,Deshmukh H,Payton JE,et al.Array-based comparative genomic hybridization identifies CDK4 and FOXM1 alterations as independent predictors of survival in malignant peripheral nerve sheath tumor[J].Clin Cancer Res,2011,17(7):1924-1934.

[6]Porter DE,Prasad V,Foster L,et al.Survival in malignant peripheral nerve sheath tumours:a comparison between sporadic and neurofibromatosis type 1-associated tumours[J].Sarcoma,2009(2009):756395.

[7]Riad S,Biau D,Holt GE,et al.The clinical and functional outcome for patients with radiation-induced soft tissue sarcoma[J].Cancer,2012,118(10):2682-2692.

[8]Mavrogenis AF,Pala E,Guerra G,et al.Post-radiation sarcomas.Clinical outcome of 52 Patients[J].J Surg Oncol,2012,105(6):570-576.

[9]Gladdy RA,Qin LX,Moraco N,et al.Do radiation-associated soft tissue sarcomas have the same prognosis as sporadic soft tissue sarcomas[J].J Clin Oncol,2010,28(12):2064-2069.

[10]饒圣群，曾蒙蘇，王冬青，等.軟組織神經(jīng)鞘腫瘤的MRI診斷[J].中華放射學(xué)雜志，2005，39(12)：1293-1296.

[11]Wasa J,Nishida Y,Tsukushi S,et al.MRI features in the differentiation of malignant peripheral nerve sheath tumors and neurofibromas[J].AJR Am J Roentgenol,2010,194(6):1568-1574.

[12]Urban T,Lim R,Merker VL,et al.Anatomic and metabolic evaluation of peripheral nerve sheath tumors in patients with neurofibromatosis 1 using whole-body MRI and 18F-FDG PET fusion[J].Clin Nucl Med,2014,39(5):e301-307.

[13]Anghileri M,Miceli R,Fiore M,et al.Malignant peripheral nerve sheath tumors:prognostic factors and survival in a series of patients treated at a single institution[J].Cancer,2006,107(5):1065-1074.

[14]Casali PG,Jost L,Sleijfer S,et al.Soft tissue sarcomas:ESMO clinical recommendations for diagnosis,treatment and follow-up[J].Ann Oncol,2009,20 Suppl 4:132-136.

[15]Moretti VM,Crawford EA,Staddon AP,et al.Early outcomes for malignant peripheral nerve sheath tumor treated with chemotherapy[J].Am J Clin Oncol,2011,34(4):417-421.

[16]Zehou O,Fabre E,Zelek L,et al.Chemotherapy for the treatment of malignant peripheral nerve sheath tumors in neurofibromatosis 1:a 10-year institutional review[J].Orphanet J Rare Dis,2013,8(1):127.

[17]Byer SJ,Eckert JM,Brossier NM,et al.Tamoxifen inhibits malignant peripheral nerve sheath tumor growth in an estrogen receptor-independent manner[J].Neuro Oncol,2011,13(1):28-41.

[18]Pasmant E,Masliah-Planchon J,Lévy P,et al.Identification of genes potentially involved in the increased risk of malignancy in NF1-microdeleted patients[J].Mol Med,2011,17(1/2):79-87.

[19]Agulnik M.New developments in mammalian target of rapamycin inhibitors for the treatment of sarcoma[J].Cancer,2012,118(6):1486-1497.

[20]Jessen WJ,Miller SJ,Jousma E,et al.MEK inhibition exhibits efficacy in human and mouse neurofibromatosis tumors[J].J Clin Invest,2013,123(1):340-347.

[21]Fan Q,Yang J,Wang G.Clinical and molecular prognostic redictors of malignant peripheral nerve sheath tumor[J].Clin Transl Oncol,2014,16(2):191-199.

[22]Stucky CC,Johnson KN,Gray RJ,et al.Malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNST):the Mayo Clinic experience[J].Ann Surg Oncol,2012,19(3):878-885.

王東來(lái)(1978-)，主治醫(yī)師，碩士，主要從事骨與軟組織腫瘤研究工作。

△通訊作者，Tel:(010)88326150；E-mail:bonetumor@163.com。

:10.3969/j.issn.1671-8348.2015.19.033

R739.43

A

1671-8348(2015)19-2679-03

2014-11-15

2014-12-18)