余 周 綜述,張 偉審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胃腸外科 400016)

·綜 述·

胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

余 周 綜述,張 偉△審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胃腸外科 400016)

胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤;發(fā)病機(jī)制;治療進(jìn)展

胃黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)淋巴瘤是來自邊緣區(qū)B細(xì)胞的非霍奇金淋巴瘤，胃是最常見的發(fā)病部位。胃MALT淋巴瘤起源于大多數(shù)由Hp感染后獲得的黏膜淋巴組織，多見于胃竇或胃體遠(yuǎn)端，常表現(xiàn)為惰性，分為低分化和高分化類型。胃MALT淋巴瘤包括40%～50%的胃原發(fā)性淋巴瘤， 20%～40%的結(jié)外淋巴瘤，4%～9%的非霍奇金淋巴瘤和1%～6%的胃惡性腫瘤。本文從胃MALT淋巴瘤的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展作一綜述。

1 胃MALT淋巴瘤基本情況

黏膜相關(guān)淋巴組織的結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤是來自邊緣區(qū)B細(xì)胞的非霍奇金淋巴瘤，這種淋巴瘤發(fā)生在多個結(jié)外器官，包括胃腸道、肺、唾液腺、甲狀腺、眼附屬器官、肝或皮膚；其中，胃是最常見的部位。胃MALT淋巴瘤起源于由Hp感染后獲得的黏膜淋巴組織，多見于胃竇或胃體遠(yuǎn)端，常表現(xiàn)為惰性[4]。胃MALT淋巴瘤常為多灶性，胃MALT 淋巴瘤可發(fā)生母細(xì)胞轉(zhuǎn)化，主要轉(zhuǎn)化為免疫母細(xì)胞或CBI 細(xì)胞，當(dāng)母細(xì)胞成分達(dá)20%以上時預(yù)示著向彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤轉(zhuǎn)化。胃MALT淋巴瘤分為低分化和高分化類型。低度病變幾乎總繼發(fā)于幽門螺桿菌感染的MALT。高度病變可自主產(chǎn)生或產(chǎn)生于低度病變成分，并且可以擴(kuò)散到淋巴結(jié)、鄰近器官組織或遠(yuǎn)處部位[5]。

2 胃MALT淋巴瘤發(fā)病機(jī)制

有研究發(fā)現(xiàn)約90%的胃MALT淋巴瘤的患者感染了幽門螺旋桿菌，上述患者約70%對根除幽門螺旋桿菌治療有效[2]。實(shí)驗(yàn)室研究表明腫瘤B細(xì)胞不對Hp起免疫反應(yīng)，但其增殖依賴于對Hp特異的T細(xì)胞[1]，腫瘤浸潤幽門螺旋桿菌特異性T細(xì)胞產(chǎn)生IL-2和其他細(xì)胞因子刺激腫瘤性B細(xì)胞的生長[5]，這需要B和T細(xì)胞之間的CD40和CD40配體的共刺激分子之間的相互作用。同時幽門螺旋桿菌產(chǎn)生細(xì)胞毒素相關(guān)基因A(CagA)蛋白，與胃MALT淋巴瘤的發(fā)生密切相關(guān)。CagA蛋白被轉(zhuǎn)移到B淋巴細(xì)胞，從而促進(jìn)淋巴瘤的發(fā)展[22]。

高水平的增殖誘導(dǎo)配體都是由胃MALT淋巴瘤浸潤的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的，其直接刺激幽門螺旋桿菌和幽門螺桿菌特異性T細(xì)胞。增殖誘導(dǎo)配體是腫瘤壞死因子(TNF)，是B細(xì)胞發(fā)育、成熟和存活的重要家族成員。但應(yīng)注意的是，增殖誘導(dǎo)配體的存在不利于幽門螺旋桿菌根除后淋巴瘤的消退[25]。

胃MALT淋巴瘤中，t(11；18)(q21;q21)/API2-MALT1易位是最常見的。易位融合形成有功能的嵌合體API2 -MALT1，這個有功能的嵌合體增強(qiáng)NF-κB通路的能力[3,23]。臨床上幽門螺旋桿菌陰性的腫瘤較幽門螺桿菌陽性腫瘤更容易出現(xiàn)API2-MALT1融合。胃MALT淋巴瘤中，t(11;18)(q21;q21)/API2-MALT1易位病例多數(shù)不響應(yīng)根除幽門螺旋桿菌治療[20-21]。但t(11;18)(q21;q21)/API2-MALT1易位的病例很少轉(zhuǎn)化為彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)[21]。

約5%的胃MALT淋巴瘤患者伴有t(1;14)(P22,Q32)易位?；颊甙橛衪(1;14)(P22,Q32)易位顯示出很強(qiáng)的異常核Bcl-10基因免疫染色。有研究表示，Bcl-10核表達(dá)可能提示其對抗Hp治療不反應(yīng)[11]。

t(14,18)(Q32;Q21)易位在MALT淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)的第2個最常見的易位，這個易位發(fā)生在同一染色體。其常存在于濾泡性淋巴瘤[25]。Bcl-2蛋白是一種抗凋亡蛋白，這有助于B細(xì)胞存活和擴(kuò)張克隆。Bcl-2蛋白表達(dá)不僅在易位陽性的患者也可在易為陰性的患者。有研究指示Bcl-2蛋白的表達(dá)與胃MALT淋巴瘤的惡性程度有關(guān),其表達(dá)強(qiáng)度與惡性程度呈正相關(guān)[23]。

t(3;14)(P14,Q32)(IGH-FOXP1)是在MALT淋巴瘤中新近被描述的異常。這樣的像差FOXP1 mRNA和蛋白的表達(dá)。有研究表明約10%MALT淋巴瘤患者存在這種異常。最近的研究描述了t(3;14)(P14，Q32)存在于彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤中[25]。有研究表明這種易位對于胃MALT淋巴瘤有不良的臨床結(jié)果。

在MALT淋巴瘤中，上述易位促進(jìn)腫瘤發(fā)生。他們中的大多數(shù)涉及相同的通路，通過NF-κB途徑的活化，以發(fā)揮其致癌活性，從而導(dǎo)致了一些細(xì)胞的存活和增殖[3]。MALT1和Bcl-10蛋白參與NF-κB轉(zhuǎn)錄因子的活化，NF-κB轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)B細(xì)胞發(fā)育、生長，并產(chǎn)生細(xì)胞因子和生長因子，如TNF-α家族(BAFF)。最新的研究表明，患者血清中BAFF水平越高，腫瘤的進(jìn)展越快，預(yù)后越差[25]。

3 胃MALT淋巴瘤的治療

3.1 治療早期胃MALT淋巴瘤

3.1.1 抗菌藥物治療 根除幽門螺旋桿菌治療可使約80%的低惡性階段淋巴瘤完全緩解(CR)[15]。對于幽門螺桿菌陰性的胃MALT淋巴瘤患者，有學(xué)者建議抗菌藥物治療仍為首選治療方案[7，10]。高度惡性胃MALT淋巴瘤仍然可以響應(yīng)抗幽門螺桿菌根除治療[17]。因此，抗菌藥物治療是低度惡性胃MALT淋巴瘤合理的初始治療。若抗菌藥物治療后，用熒光原位雜交法檢測到Bcl-10核表達(dá)，證明腫瘤的發(fā)展已與Hp作用無關(guān)，同時說明抗菌藥物治療胃MALT無效[11]?？咕幬镏委熀?，淋巴瘤消失可能需要幾個月的時間，病理上CR甚至可能長達(dá)18個月。

3.1.2 放療 對于難治性或幽門螺旋桿菌陰性的早期階段的胃MALT淋巴瘤，放療是一個最合理的治療方法[16]。有研究表明胃MALT淋巴瘤接受單純放療后高達(dá)90%的患者達(dá)到了CR，5年無進(jìn)展生存率約為98%。因此，可以看出放療是有效且安全的一種治療方案[17]。

3.1.3 化療 有研究指出口服環(huán)磷酰胺對頑固性抗菌藥物治療的胃MALT淋巴瘤有89%的CR率?；颊甙閠(11,18)(Q21,Q21)似乎是耐受口服烷化劑，有研究指出只有10%的患者實(shí)現(xiàn)持久緩解[18-19]。另一項(xiàng)研究指示給予核苷類似物輸注化療后，約有84%的患者達(dá)到CR，有研究表明患者伴t(11,18)(Q21，Q21)的存在不會影響2-氯脫氧腺苷化療效果[13]。

3.1.4 鉑衍生物 有研究指示奧沙利鉑對于胃MALT淋巴瘤的緩解率達(dá)到94%，其中約有56%達(dá)到CR，對于易位t(11;18)(Q21，Q21)陽性患者的治療結(jié)果并無差異[13]。

3.1.5 利妥昔單抗 有研究表明頑固性或不符合抗菌藥物治療的胃MALT淋巴瘤用利妥昔單抗單藥治療后，46%的患者有病理和臨床CR和31%有部分緩解(PR)。另一項(xiàng)研究表明，利妥昔單抗聯(lián)合氟達(dá)拉濱聯(lián)合應(yīng)用治療胃MALT淋巴瘤的效果更好。方法是第1天利妥昔單抗靜脈滴注，第1～5天氟達(dá)拉濱靜脈滴注，每隔4周1個周期，一共4～6個周期。在第1個周期后，在化療的第1～5天靜滴氟達(dá)拉濱的同時口服氟達(dá)拉濱。誰取得了CR患者接受一個額外的周期，誰取得了PR的患者，共接受6個周期的化療。有相關(guān)研究顯示按上述治療方案治療后患者總有效率為100%，而90%的患者達(dá)到CR，2年的胃MALT淋巴瘤的無進(jìn)展生存率為100%[8-9]。

3.1.6 CHOP后CVP方案 該化療方案為3個周期，其次是4個周期的CVP。有研究報(bào)道該方案化療后5年總生存率約為87%[13]。

3.1.7 手術(shù)治療 對于早期的胃MALT淋巴瘤[22]，特別是高度惡性的胃MALT淋巴瘤，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為手術(shù)切除是重要的治療手段[24]。手術(shù)不僅能切除局部病變，而且有利于準(zhǔn)確分期，明確病理類型[26]。由于胃MALT淋巴瘤的惰性特點(diǎn)，病變很少有全身淋巴結(jié)擴(kuò)散，因此淋巴結(jié)容易清掃干凈。手術(shù)過程中應(yīng)行廣泛切除和廣泛淋巴結(jié)清掃，盡可能的切除瘤體及轉(zhuǎn)移灶，為了達(dá)到根治的目的，行D2式淋巴結(jié)清除比較合適。術(shù)后輔助化療，可以防止復(fù)發(fā)[24-26]。

總之，幽門螺旋桿菌陽性患者，首先應(yīng)行抗幽門螺旋桿菌治療。如果幽門螺旋桿菌感染反復(fù)，應(yīng)該重復(fù)抗幽門螺旋桿菌治療，同時每3～6個月內(nèi)鏡檢查1次。如果12個月后疾病仍未治愈，患者應(yīng)接受放療或單藥化療或聯(lián)合化療治療。幽門螺旋桿菌陰性的患者，或伴t(11,18)(Q21，Q21)易位應(yīng)接受抗菌藥物治療，除了內(nèi)鏡密切隨訪，如果長期抗菌藥物治療無緩解，需采取化療或加放療。同時對于早期階段的胃MALT淋巴瘤，特別是對高度惡性的胃MALT淋巴瘤的患者，可采取手術(shù)治療，術(shù)后再輔以化療更可提高治療成功率。

3.2 治療晚期胃MALT淋巴瘤 化療是治療晚期胃MALT淋巴瘤的首選治療方案。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南表明，患者晚期階段的胃MALT淋巴瘤應(yīng)該接受化學(xué)免疫療法或加局部放射治療。新的細(xì)胞毒性藥物如鉑衍生物或者嘌呤類似物有可能對晚期胃MALT淋巴瘤有較好的療效。有研究指出，對于晚期胃MALT淋巴瘤，手術(shù)治療效果較差，但患者有胃穿孔等并發(fā)癥時，需考慮手術(shù)治療[13]。

4 結(jié) 論

胃MALT淋巴瘤是最常見的結(jié)外B細(xì)胞淋巴瘤,具有低惡性、臨床少見、誤診率高的特點(diǎn)。胃MALT淋巴瘤好發(fā)于胃竇或胃體遠(yuǎn)端，常表現(xiàn)為惰性。幽門螺旋桿菌感染及巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的高水平的增殖誘導(dǎo)配體均對胃LALT淋巴瘤的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生重要影響。遺傳異常在胃MALT淋巴瘤是常見的，其中t(11；18)(q21;q21)易位是最常見的易位。對于早期胃MALT淋巴瘤，特別是對于幽門螺旋桿菌感染陽性的患者，抗菌藥物治療是首選的治療方式。如果12個月后疾病仍未治愈，患者應(yīng)接受放化療或者手術(shù)治療。同時對于早期階段的胃MALT淋巴瘤，特別是高度惡性的胃MALT淋巴瘤，可采取手術(shù)治療，術(shù)后再輔以化療更可提高治療成功率。對于晚期的胃MALT淋巴瘤，放化療是治療晚期胃MALT淋巴瘤的首選治療方案，但若患者有胃穿孔等并發(fā)癥時，需考慮手術(shù)治療。

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余周(1989-),醫(yī)師,碩士,主要從事胃腸道疾病的研究。

△通訊作者，Tel:13808353353；E-mail:cyzhangwei@hotmail.com。

:10.3969/j.issn.1671-8348.2015.19.035

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1671-8348(2015)19-2684-03

2015-02-08

2015-03-16)