·不良反應·

紫杉醇聯(lián)用順鉑致嚴重神經(jīng)毒性1例

張曄，劉秀鳳，陸賽花

(上海市第六人民醫(yī)院南院，上海201499)

摘要：目的探討紫杉醇聯(lián)用順鉑化療致嚴重神經(jīng)毒性的發(fā)生機制。方法回顧分析1例非小細胞肺癌給予紫杉醇聯(lián)合順鉑致嚴重神經(jīng)毒性的臨床資料。結果本例因痰血就診，確診為非小細胞肺癌，入院后給予紫杉醇聯(lián)合順鉑常規(guī)劑量化療，經(jīng)過3個化療周期，療效顯著，但由于該病例在化療期間發(fā)生了嚴重的神經(jīng)毒性，故限制了該化療方案的繼續(xù)應用。結論紫杉醇所致嚴重神經(jīng)毒性存在個體差異，老年患者本身細胞修復能力和肝腎等器官功能下降，對使細胞毒性藥物在體內的代謝減緩，毒性作用時間延長，更易出現(xiàn)化療不良反應。

關鍵詞：紫杉醇；順鉑；神經(jīng)毒性

doi:10.3969/j.issn.1004-2407.2015.06.032

中圖分類號：R979.1文獻標志碼：A

收稿日期：(2015-04-01)

Analysis of severe neurotoxicity caused by paclitaxel combined with cisplatin

ZHANG Ye， LIU Xiufeng， LU Saihua (Shanghai Sixth People′s Hospital South Campus， Shanghai 201499，China)

Abstract:ObjectiveTo discuss the mechanism of severe neurotoxicity caused by paclitaxel combined with cisplatin. MethodsA retrospective analysis of clinical data was pertorem about non-small cell lung cancer case given paclitaxel combined with cisplatin and resulted in severe neurotoxicity. ResultThe patients came to hospital because of sputum blood and diagnosed as non-small cell lung cancer. Then 3 weeks chemotherapy showed significant effect，but in the chemotherapy period，severe neurotoxicity happened and the chemotherapy regimen discontinued. ConclusionThere is individual difference in neurotoxicity caused by paclitaxel.As cells’ self-repair ability decreased，and liver and kidney function declined， cytotoxic drug metabolism is slow down in vivo， Early patients are more prone to having adverse reaction in chemotherapy.

Key words: Paclitaxel； cisplatin； neurotoxicity

1臨床資料

患者，男，77歲，體質量53 kg，于2014年6月起無明顯誘因下痰中帶血絲，呈鮮紅色，稍有咳嗽，無畏寒、發(fā)熱，無鼻塞、流涕、咽痛，無明顯胸痛，無明顯氣促，無胸悶、心悸，無盜汗、乏力，胃納稍差，無惡心、嘔吐，來我院就診，查胃鏡示“淺表性胃炎并糜爛”，7月13日 血球儀檢驗報告：白細胞 3.21×109·L-1，血紅蛋白 130 g ·L-1；血凝儀檢驗報告：D-二聚體 0.90 μg·mL-1；CT檢查報告：右肺門占位，考慮MT，右肺下葉結節(jié)，肺內播散可能大，縱膈及右肺門淋巴結腫大，考慮轉移。為進一步診治，收治入院。7月26日經(jīng)支氣管鏡和病理檢查確診為左肺上舌葉腺癌，右肺上葉尖端鱗形細胞癌(T4N2M1 Ⅳ期肺內骨)；EGFR基因檢測：第18，19，20和21外顯子無突變，為野生型。7月27日輔檢示：白細胞 7.19×109·L-1，中性粒細胞百分比76.7%，中性粒細胞5.51×109·L-1，肌酐88 μmol·L-1，尿素8.2 mmol·L-1，谷草轉氨酶19 U·L-1，谷丙轉氨酶11 U·L-1。予8月4日開始采用TP(紫杉醇+順鉑) 方案化療，預處理：化療前60 min靜脈滴注地塞米松20 mg，異丙嗪25 mg靜脈注射，西咪替丁300 mg和昂丹司瓊8 mg靜脈滴注。首日給予紫杉醇(意大利Corden Pharma Latina S.P.A，30 mg，批號3L01929)240 mg，加入9 g·L-1氯化鈉注射液500 mL，緩慢靜脈滴注，靜脈滴注該藥時采用了非聚氧乙烯材料的輸液器具，給藥大約5 min后，患者出現(xiàn)皮疹、瘙癢，并有口苦感等癥狀，滴注時間5 h左右，在輸注前、輸注中每隔15 min監(jiān)測1次血壓、脈搏、呼吸、血氧飽和度，詢問患者有無不適，密切觀察患者，全身皮膚有無紅斑、蕁麻疹，有無煩躁、心悸、胸悶；1～3 d，給予順鉑(齊魯制藥有限公司，20 mg，批號2WA2A1404019B)40 mg，加入0.9 g·L-1氯化鈉注射液500 mL，滴注時間4 h左右。8月6日患者化療結束，化療過程順利，未訴明顯不適。8月7日患者有舌部發(fā)麻及下肢發(fā)麻癥狀，給予甲鈷胺(營養(yǎng)神經(jīng))、還原型谷胱甘肽(護肝清除氧自由基)；8月8日患者出現(xiàn)雙側膝關節(jié)疼痛，給予新癀片止痛；8月9日患者主訴雙側膝關節(jié)疼痛消失，于8月13日出院并給予甲鈷胺帶藥。

8月29日，患者進行第2次化療，化療方案同前，在化療當日患者出現(xiàn)面部、上肢瘙癢，口苦感等癥狀。9月1日患者有胃納差，無惡心、嘔吐癥狀，主訴肢體麻木、觸覺異常、伴有疼痛性的感覺異常，給予新癀片2片，1 d 3次，無明顯止痛效果，9月3日患者出院并給予甲鈷胺出院帶藥。出院后1周隨訪，患者主訴出院后雙下肢疼痛難忍，服用新癀片后，稍微緩解，但肢體麻木、觸覺異常無明顯好轉。9月17日，患者主訴四肢疼痛麻木好轉，故于9月19日，患者進行了第3次化療，入院后醫(yī)生考慮患者出現(xiàn)的四肢疼痛麻木、觸覺異常等癥狀，可能是紫杉醇引起的神經(jīng)毒性，故調整紫杉醇的劑量減至210 mg，其余治療同前；9月22日，化療第4天，患者再次出現(xiàn)了肢體麻木、觸覺異常、伴有疼痛性的感覺異常， 先見于手指及腳趾，雙下肢明顯，并且出現(xiàn)了不能下地走路的嚴重程度。醫(yī)生給予甲鈷胺2 000 μg靜脈滴注，維生素B1100 mg肌肉注射，新癀片2片，1 d 3次，未見好轉。9月24日患者神經(jīng)傳導速度測定查示：四肢感覺神經(jīng)和運動神經(jīng)均異常，雙下肢明顯。9月27日停用維生素B1，給予注射用鼠神經(jīng)因子，剩余治療同前，10月9日患者出院，給予甲鈷胺1 000 μg和維生素B1100 mg肌肉注射出院帶藥。在出院后的1個月隨訪中，患者的神經(jīng)毒性癥狀未改善。

11月2日患者肺部CT檢查顯示：右肺鱗癌腫塊縮小并出現(xiàn)空洞，經(jīng)3次化療效果明顯有效，但由于患者出現(xiàn)了嚴重的神經(jīng)毒性，故限制了其繼續(xù)該方案的使用，后續(xù)2次化療改用了吉西他濱治療；化療結束后，給予肺部CT檢查顯示：化療無效，病灶腫塊有增大的現(xiàn)象。后來由于患者不能忍受化療，故未再進行治療。出院4個月后對患者進行隨訪，患者主訴四肢麻木、酸痛、觸覺異常未見明顯好轉，并且出現(xiàn)了走路有點跛的情況。

2討論

紫杉醇是一種可以促進微管聚合和穩(wěn)定已聚合微管的藥物。腫瘤細胞接觸紫杉醇后在細胞內積累大量的微管，這些微管的積累干擾了細胞的各種功能，特別是使細胞分裂停止在有絲分裂期，阻斷了細胞的正常分裂。另外，有關研究證實，紫杉醇也能夠抑制血管新生和腫瘤細胞轉移。紫杉醇是臨床化療藥物的一線用藥，美國FDA批準，用于治療乳癌、晚期卵巢癌、非小細胞性肺癌(NSCLC)、腦部和頸部惡性腫瘤、結腸癌及有ADIS引起的卡波西氏肉瘤[1]。神經(jīng)毒性是紫杉醇常見的不良反應，也是紫杉醇劑量限制的主要因素。其毒性反應一般見于用藥后24～72 h，具有劑量蓄積性。對于輕度的神經(jīng)毒性，一般不考慮采用藥物治療;對于中重度的神經(jīng)毒性， 一般應采用相應的藥物如維生素B1、神經(jīng)生長因子等來減輕癥狀[2]。

順鉑(DDP)為細胞周期非特異性藥物，對乳腺癌、肺癌等多種腫瘤有效。研究表明，紫杉醇和順鉑無交叉耐藥性，合用療效更好，有效率達70.8%[3]。順鉑誘導的周圍神經(jīng)病變主要是對感覺神經(jīng)的損害，表現(xiàn)為麻木、麻刺感、振動感覺和深部肌腱反射減弱，嚴重者可發(fā)展為感覺性共濟失調。

而本例患者出現(xiàn)的神經(jīng)毒性癥狀為感覺神經(jīng)和運動神經(jīng)受損的表現(xiàn)?；颊咴诘?次化療后出現(xiàn)舌部發(fā)麻及下肢發(fā)麻癥狀后，給予甲鈷胺和還原谷胱甘肽對癥治療，經(jīng)治療后患者舌部發(fā)麻及下肢發(fā)麻癥狀消失。甲鈷胺為內源性的輔酶B12，存在于血液、髓液中。與其他維生素相比，對神經(jīng)元的傳導有良好的改善作用。谷胱甘肽作為一種天然的含硫三肽，具有解毒和防止氧化損傷的作用，能防止順鉑引起的腎毒性，降低腎功能障礙和神經(jīng)毒性的發(fā)生率。研究發(fā)現(xiàn)，鉑類制劑可使活性氧增加，造成細胞DNA損傷，繼而激活p53信號傳導通路，誘發(fā)神經(jīng)元細胞凋亡，而還原型谷胱甘肽能阻止p53蛋白在細胞內的積累而阻斷細胞的程序化死亡。臨床觀察證實谷胱甘肽本身無特殊毒性，谷胱甘肽能使紫杉醇加順鉑聯(lián)合化療相關神經(jīng)毒性顯著下降，可能機制是谷胱甘肽能防止鉑類化合物在神經(jīng)后根神經(jīng)節(jié)蓄積[4]。建議在化療前預防應用。

患者在第2次化療期間，醫(yī)生未給予甲鈷胺和還原谷胱甘肽等預防神經(jīng)毒性的對癥治療，只在出院后給予了甲鈷胺。第3次化療時，醫(yī)生考慮患者出現(xiàn)的神經(jīng)毒性癥狀可能是由紫杉醇引起的不良反應，所以減少了紫杉醇的用藥劑量，由240 mg減至210 mg，患者在化療后的第4天，出現(xiàn)了比前兩次更嚴重的神經(jīng)毒性，經(jīng)神經(jīng)內科會診后給予注射用鼠神經(jīng)因子和甲鈷胺對癥治療。但在對患者出院4個月后的隨訪中，患者主訴四肢麻木、酸痛、觸覺異常未見明顯好轉，并且出現(xiàn)走路有點跛的情況。

該患者是一位77歲的老年人，由于自身細胞修復能力下降，肝腎等器官功能下降，對細胞毒性藥物在體內的代謝減緩，毒性作用時間延長，更易出現(xiàn)化療不良反應，包括外周神經(jīng)疾病，且癥狀往往比年輕人更嚴重。有文獻報道，高齡癌癥患者同時存在腎小球率過濾下降，會增加出現(xiàn)外周及中樞神經(jīng)毒性的風險[5]。患者雖然使用紫杉醇與順鉑進行化療，效果明顯有效，由于發(fā)生了嚴重的神經(jīng)毒性，迫使其更改化療方案，但后方案對患者治療無效，可以認為藥物的不良反應影響了患者的治療。

參考文獻：

[1]陳建龍，任麗莉，陳國廣.紫杉醇靶向制劑的研究進展[J].西北藥學雜志，2011，26(5)：390-392.

[2]周小勤，周惠玲.紫杉醇的不良反應及預防處理[J].中國醫(yī)藥導報，2012，14(S2)：634-635.

[3]付喜秀，屈元嬌.紫杉醇聯(lián)合順鉑化療的毒副反應觀察與護理[J].護理實踐與研究，2011，8(5)：63-64.

[4]宋子正，商琰紅，臧愛民，等.谷胱甘肽對紫杉醇聯(lián)合順鉑化療所致神經(jīng)毒性的預防毒性觀察[J].山東醫(yī)藥，2009，49(18)：98-100.

[5]丁彩艷，陸箴琦.化療致外周神經(jīng)疾病的評估及測評工具的研究進展[J].上海護理，2014，14(1)：59-62.