1例疑似肺結(jié)核病例的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

舒鶴，王哲， 趙穩(wěn)華，張莉*

(濟南軍區(qū)總醫(yī)院 藥劑科，濟南250031)

摘要：目的 通過參與1例35歲疑似肺結(jié)核女性患者的藥物治療實踐過程，探討涂陰肺結(jié)核患者的治療方案及治療過程中的藥學(xué)監(jiān)護(hù)重點。方法在本例疑似肺結(jié)核患者的診治過程中，臨床藥師對抗結(jié)核治療指征進(jìn)行評估，對四聯(lián)抗結(jié)核治療方案進(jìn)行評價，對卡介苗多糖核酸注射液及異煙肼霧化吸入的給藥方式查證后進(jìn)行干預(yù)，當(dāng)患者出現(xiàn)血尿酸水平升高時，參考有關(guān)指南給予評估并給出處理意見，并重點對患者用藥依從性進(jìn)行宣傳教育。結(jié)果臨床藥師通過認(rèn)真分析患者病情，查閱相關(guān)指南，在藥物治療方面提出了合理化建議，并通過用藥教育增加患者抗結(jié)核治療的依從性，使本例疑似肺結(jié)核患者的治療安全、合理。結(jié)論 臨床藥師發(fā)揮自身專業(yè)特長通過協(xié)助臨床醫(yī)師及時、有效地制定治療方案，為患者得到安全、有效的個體化治療提供專業(yè)的藥學(xué)服務(wù)。

關(guān)鍵詞：吡嗪酰胺；肺結(jié)核；血尿酸；霧化吸入；藥學(xué)服務(wù)

doi:10.3969/j.issn.1004-2407.2015.06.026

中圖分類號：R974文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

作者簡介：舒鶴，女，主管藥師

收稿日期：(2015-02-14)

Pharmaceutical care on a suspected pulmonary tuberculosis patient

SHU He, WANG Zhe, ZHAO Wenhua, ZHANG Li*(Department of Pharmacy, Hospital of Ji′nan Military Command, Jinan 250031, China)

Abstract:ObjectiveTo explore the role of pharmaceutical care on smear-negative tuberculosis patients through the practice participating in the treatment of a 35-year-old female patient with suspected pulmonary tuberculosis. MethodsThe pharmacists evaluated whether this patient should accept antituberculous therapy, evaluated the anti-TB treatment, suggested stopping improper usage of inhaling BCG polysaccharide and nucleic acid injection and isoniazid injection, and educated the patient for better compliance. During the therapy, the serum uric acid level was found abnormally elevated. According to relevant guidelines, pharmacists suggested giving some life intervention without drug treatment. ResultsThrough analyzing patient′s condition, pharmacists put forward rational suggestions on medical therapy.Patient′s compliance to anti-TB treatment was increased and satisfactory therapeutic efficacy was acquired finally. ConclusionClinical pharmacists assisted clinician to adjust the therapeutic regimen and provided professional pharmacy services for patients.

Key words: pyrazinamide； pulmonary tuberculosis；serum uric acid； aerosol inhalation； pharmacy service

*通信作者：張莉，女，副主任藥師

肺結(jié)核是臨床常見傳染病，其中涂陰肺結(jié)核患者約占25%～30%。涂陰結(jié)核的診斷僅能通過胸部影像學(xué)、結(jié)核菌素皮膚試驗PPD試驗及支氣管鏡等輔助檢查，但這些檢查的特異性都不高，確診困難，可能存在一定比例的漏診、過診發(fā)生。結(jié)核強化治療多聯(lián)用包括異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺中的3～4種，因療程長，抗結(jié)核藥物引起的不良反應(yīng)發(fā)生率較高。本文介紹在1例疑似肺結(jié)核患者使用抗結(jié)核藥物后出現(xiàn)高尿酸血癥(hyperuricemia, HUA)的案例中，藥師通過對其初治抗結(jié)核治療方案進(jìn)行評估、對不合理的用藥方式進(jìn)行干預(yù)、并對抗結(jié)核治療中出現(xiàn)的尿酸異常增高提供處理意見等，實現(xiàn)對該患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)的過程。

1病例簡介及治療經(jīng)過

某女性患者，35歲，職業(yè)為護(hù)士，因“咳嗽、咳痰10余天”入院?；颊邿o結(jié)核病史，于10余天前受涼后出現(xiàn)咳嗽、咳痰、發(fā)熱，未進(jìn)行胸片檢查，門診給予頭孢呋辛治療10 d后體溫降至37.5～38.0 ℃，仍有咳嗽，伴輕度乏力感及不明顯的夜間盜汗。胸部CT檢查示“左肺上葉小結(jié)節(jié)影，輪廓清楚，密度不均勻，肺結(jié)核不能排除”。門診痰涂片(3次)、痰培養(yǎng)均未見抗酸桿菌，PPD檢查示強陽性，以“肺結(jié)核”收入院。住院期間多次送痰液涂片及培養(yǎng)均未查見抗酸桿菌，纖維支氣管鏡檢查鏡下見支氣管黏膜充血水腫，黏膜表面有少量灰白色組織覆蓋，刷檢及支氣管灌洗液未查到抗酸桿菌，組織學(xué)檢查結(jié)果示慢性炎癥改變。上述檢查均不能排除肺結(jié)核，于入院第4天開始給予四聯(lián)抗結(jié)核 “異煙肼0.3 g qd，利福平0.45 g qn(晚睡前服)，吡嗪酰胺0.5 g tid，乙胺丁醇750 mg qd”以及“卡介苗多糖注射液+異煙肼霧化吸入治療” 治療。7 d后，化驗檢查發(fā)現(xiàn)血尿酸(SUA)增高(439.9 μmol·L-1)，詢問患者無關(guān)節(jié)痛出現(xiàn)，未予處理，繼續(xù)實行抗結(jié)核治療?？菇Y(jié)核治療11 d后再次復(fù)查SUA水平，進(jìn)一步增高至541.4 μmol·L-1，患者仍未訴關(guān)節(jié)疼痛，權(quán)衡利弊后不予處理。入院后患者體溫恢復(fù)正常，咳痰明顯減少，咳嗽較前明顯減輕，抗結(jié)核治療14 d后復(fù)查CT，發(fā)現(xiàn)病灶已基本吸收，故排除肺結(jié)核的診斷，停用抗結(jié)核藥物。停藥11 d后復(fù)查SUA已恢復(fù)至正常水平(387.6 μmol·L-1)。

2用藥分析及不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)

2.1初始抗結(jié)核治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1.1初始抗結(jié)核治療方案的評估患者為35歲女性，職業(yè)為護(hù)士，入院時有低熱、咳嗽、咳痰、乏力等相關(guān)臨床表現(xiàn)，肺部影像學(xué)改變，PPD陽性，但痰培養(yǎng)陰性、3次痰涂片陰性，根據(jù)《肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)》(WS288-2008)[1]及《肺結(jié)核門診診療規(guī)范》[2]，考慮“臨床診斷”。入院后經(jīng)過多次痰涂片、痰培養(yǎng)、纖維支氣管鏡刷檢及組織學(xué)檢查仍未找到抗酸桿菌，結(jié)合患者影像學(xué)改變、PPD陽性，常規(guī)抗菌藥物治療10余日療效不佳，仍不能排除結(jié)核的診斷。根據(jù)我國2005年《初治涂陰活動性肺結(jié)核病人免費治療管理指南(試行)》[3]，痰培養(yǎng)陰性及痰涂片3次陰性，考慮為“涂陰肺結(jié)核”。關(guān)于“涂陰肺結(jié)核”的治療方案經(jīng)歷了多年的變遷，我國在2005年衛(wèi)生部疾控司推薦的初始涂陰活動性肺結(jié)核病人化療方案為2H3R3Z3/4H3R3，強化期不含乙胺丁醇，具體為異煙肼、利福平及吡嗪酰胺隔日1次，共2個月，用藥30次；繼續(xù)期異煙肼、利福平隔日1次，共4個月，用藥60次，全療程共計90次。而2010年WHO結(jié)核指南第四版中對非HIV陰性的無空洞形成、涂陰或肺外結(jié)核強化期治療中推薦含乙胺丁醇的四聯(lián)方案，具體為2HRZE/4HR，頻次也是每周3次[4]。該患者給予“異煙肼0.3 g po qd、利福平0.45 g qn、吡嗪酰胺0.5 g tid、乙胺丁醇750 mg qd”的四聯(lián)抗結(jié)核治療，藥師認(rèn)為符合國際最新指南推薦。治療15 d后患者咳嗽、咳痰癥狀及體溫均恢復(fù)正常，復(fù)查CT后發(fā)現(xiàn)肺部小結(jié)節(jié)影已完全吸收。一般認(rèn)為，經(jīng)正規(guī)抗結(jié)核治療后結(jié)核病灶的影像學(xué)恢復(fù)明顯遲于臨床癥狀的恢復(fù)[5]，故考慮前期肺結(jié)核的診斷不成立，遂停用抗結(jié)核藥物。

回顧該患者的診治過程，將患者的呼吸道癥狀、PPD陽性及肺部小結(jié)節(jié)影的影像學(xué)表現(xiàn)與國內(nèi)外多種指南中細(xì)致的推薦[3，4，6]進(jìn)行對比，傾向于支持活動性結(jié)核，2周的抗結(jié)核診斷性治療結(jié)果仍將肺結(jié)核排除，也說明了培養(yǎng)陰性肺結(jié)核的診斷仍是難點，臨床上時有漏診或過診發(fā)生。

2.1.2初始抗結(jié)核治療藥學(xué)監(jiān)護(hù)藥師將4種抗結(jié)核藥物具體的服用方法及注意事項對患者進(jìn)行交代?；颊哒J(rèn)知程度高，藥師還說明異煙肼與利福平分別早及晚服用的原因為“與異煙肼同服可使利福平半衰期縮短并使中毒性肝炎的發(fā)生率明顯升高”，患者認(rèn)同。開始治療2 d后患者即出現(xiàn)較明顯的腹部不適，針對該患者接受程度高的特點，藥師從結(jié)核菌對單藥的耐藥頻率方面解釋四聯(lián)使用的必要性，告知若不規(guī)律服藥或不完成規(guī)定療程則有可能發(fā)展為耐藥性結(jié)核，而耐藥性結(jié)核的治療藥物費用昂貴、治愈也極其困難，危害更為嚴(yán)重；并強調(diào)如若中斷服用超過2周，治療療程就要重新算起[3-4]；而目前對其胃腸道反應(yīng)沒有更好的解決方法，唯有堅持。因此，雖然患者胃腸道反應(yīng)較嚴(yán)重，但整個治療過程中患者依從性高，無漏服情況。

2.2霧化吸入治療的合理性評估與干預(yù)該患者除給予上述四聯(lián)抗結(jié)核口服給藥方案之外，還給予卡介苗多糖注射液+異煙肼霧化吸入治療。臨床藥師對該用法持懷疑態(tài)度，遂進(jìn)行了文獻(xiàn)調(diào)研以評估其合理性。目前對“異煙肼霧化吸入治療肺結(jié)核”并無指南級別證據(jù)，僅有2012年的我國《氣管支氣管結(jié)核診斷和治療指南(試行)，2012》[7]和《關(guān)于氣管支氣管結(jié)核診斷和治療指南(試行)的幾點補充說明》[8]提出，對較嚴(yán)重氣管支氣管結(jié)核在全身抗結(jié)核藥物化學(xué)治療的基礎(chǔ)上可經(jīng)支氣管鏡氣道內(nèi)局部給藥，且局部使用藥物應(yīng)與全身抗結(jié)核所用藥物一致。但經(jīng)支氣管鏡氣道內(nèi)局部給藥并不等于霧化吸入，對霧化吸入的給藥途徑，僅有個別研究表明異煙肼霧化吸入輔助治療肺結(jié)核療效顯著、不良反應(yīng)小[9]。該患者結(jié)核病灶在肺部而非支氣管，且病情并不嚴(yán)重，藥師認(rèn)為在全身四藥聯(lián)合抗結(jié)核治療的基礎(chǔ)上另外加用霧化吸入異煙肼無充分證據(jù)可依據(jù)，建議停用，醫(yī)生在使用2 d后停用。

首先，卡介苗多糖核酸是卡介苗的提取物，主要用于免疫調(diào)節(jié)，用于預(yù)防和治療慢性支氣管炎、感冒及哮喘，說明書中并無用于治療結(jié)核病的適應(yīng)證，國內(nèi)外也無用于治療肺結(jié)核的相關(guān)報道。本病例使用該藥的目的也是通過調(diào)節(jié)機體自身免疫力輔助治療結(jié)核，并非局部發(fā)揮抗結(jié)核菌作用。其次，卡介苗多糖核酸為大分子的生物制劑，經(jīng)超聲霧化是否會對其理化性質(zhì)的穩(wěn)定有影響，經(jīng)霧化吸入途徑給藥是否會過敏致喉頭水腫等危險性增加等一系列問題均無研究資料。再次，卡介苗多糖核酸是與異煙肼混合霧化吸入給藥的，二者配伍后理化性質(zhì)的改變也未知，為避免不良反應(yīng)，生物制劑不應(yīng)與其他藥品混合配伍使用。因此，藥師強烈建議根據(jù)說明書要求肌內(nèi)注射使用該藥，醫(yī)生采納該意見。

2.3血尿酸(SUA)增高的原因分析及處理

2.3.1SUA升高原因分析患者入院時SUA為274 μmol·L-1，在服用四聯(lián)抗結(jié)核藥物7 d時發(fā)現(xiàn)SUA升高為439.9 μmol·L-1，患者近期飲食結(jié)構(gòu)無改變，肝腎功能正常，不考慮原發(fā)性血尿酸增高癥。臨床藥師分析其可能的原因，與治療藥物的使用有關(guān)。同期使用藥物包括左氧氟沙星片、異煙肼片、利福平片、吡嗪酰胺片、乙胺丁醇片、十味龍膽花顆粒、胸腺五肽注射液、左旋甲狀腺素片、卡介苗多糖核酸注射液、異煙肼注射液、鹽酸氨溴索注射液，其中吡嗪酰胺及乙胺丁醇均有報道可引起高尿酸血癥。有研究表明，吡嗪酰胺引起SUA增高發(fā)生率在90%左右[10]。吡嗪酰胺導(dǎo)致尿酸增高的機制主要在于其通過腎臟排泄，代謝產(chǎn)物5-吡嗪可促進(jìn)腎小管對尿酸的重吸收，使尿酸的清除排泄減少，從而導(dǎo)致高尿酸血癥。本病例吡嗪酰胺使用劑量為0.5 g po tid，于治療第8天發(fā)現(xiàn)SUA水平升高，有明確的時間邏輯關(guān)系；繼續(xù)治療至第14天后進(jìn)一步升高。停用藥物11 d后，患者SUA水平恢復(fù)至正常水平。綜上判斷，吡嗪酰胺引起SUA水平增高之間的因果關(guān)系評價至少為“很可能”相關(guān)。

乙胺丁醇也可引起HUA，但與吡嗪酰胺相比，引起高尿酸血癥的發(fā)病率較低[11]，文獻(xiàn)報道也少。本病例中，與吡嗪酰胺相同，乙胺丁醇與尿酸升高也具有明確的時間邏輯關(guān)系，隨繼續(xù)用藥尿酸水平持續(xù)升高，而停用11 d后，患者SUA水平恢復(fù)至正常水平。因此，并不能排除乙胺丁醇會導(dǎo)致該病例SUA升高，或因吡嗪酰胺與乙胺丁醇抑制尿酸排泄的因素疊加致使該病例發(fā)生HUA。

2.3.2吡嗪酰胺、乙胺丁醇致HUA的處理對于吡嗪酰胺、乙胺丁醇治療中出現(xiàn)HUA的處理，目前國內(nèi)外無明確結(jié)論，由于吡嗪酰胺是抗結(jié)核初始強化方案中的主要治療藥物，其引起的高尿酸血癥具有自限性，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為不應(yīng)該停用吡嗪酰胺，必要時可給予降尿酸藥物處理[12]。根據(jù)《高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國專家共識，2013》[13]，對HUA應(yīng)予以分層評估，對于無心血管病危險因素的女性患者治療切入點為SUA>540 μmol·L-1，當(dāng)SUA<540 μmol·L-1時可給予3～6個月的生活指導(dǎo)，若SUA持續(xù)升高>540 μmol·L-1時需在生活指導(dǎo)的基礎(chǔ)上進(jìn)行降尿酸治療。

本病例在吡嗪酰胺、乙胺丁醇治療第8天時發(fā)現(xiàn)SUA水平升高至439.9 μmol·L-1，同期觀察肝腎功能無異常，也未出現(xiàn)關(guān)節(jié)、肌肉疼痛，評估該患者無心血管病的高危因素，因治療需要不考慮停用吡嗪酰胺，依據(jù)上述《高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國專家共識，2013》，暫時給予生活指導(dǎo)。隨著吡嗪酰胺用藥時間的延長，至治療第14天時SUA繼續(xù)升高至541.4 μmol·L-1，無肝腎功能損害、無痛風(fēng)表現(xiàn)，再次評估該患者無心血管病的高危因素。目前SUA水平處于藥物干預(yù)的臨界值，根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會《肺結(jié)核診斷和治療指南，2013》推薦，涂陰肺結(jié)核患者需使用吡嗪酰胺、乙胺丁醇等抗結(jié)核藥物強化治療2個月。鑒于目前使用四聯(lián)抗結(jié)核藥物肝功能已有很大負(fù)擔(dān)，而常用降尿酸藥物也可引起肝功能的損害，加之考慮到吡嗪酰胺在2個月的強化期后即可停用以及吡嗪酰胺致SUA增高具有自限性的特點(即隨著用藥時間的延長，機體通過自身調(diào)節(jié)機制增加尿酸排泄，SUA濃度升高幅度下降)，藥師建議仍以生活指導(dǎo)為主。

2.3.3HUA的用藥教育及患者轉(zhuǎn)歸出現(xiàn)HUA時，患者心理負(fù)擔(dān)較重，藥師一方面對其進(jìn)行飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整方面的教育，另一方面從吡嗪酰胺引起的HUA自限性、抗結(jié)核藥物需要長期足量規(guī)律服藥的角度說服患者堅持治療，患者依從性好。在使用上述四聯(lián)抗結(jié)核治療15 d后，復(fù)查CT示病灶已基本吸收，排除肺結(jié)核診斷，停用抗結(jié)核藥物。停藥后11 d復(fù)查SUA已恢復(fù)至正常水平，肝、腎功能未發(fā)現(xiàn)損害，無關(guān)節(jié)、肌肉疼痛。

3小結(jié)

本案例為1例結(jié)核疑似患者，接受抗結(jié)核治療15 d，因胸部CT示病灶基本吸收排除肺結(jié)核診斷，停用抗結(jié)核藥物。在本次治療中，臨床藥師查閱多個國內(nèi)外指南對該患者抗結(jié)核治療方案進(jìn)行充分論證，在仍不能排除活動性結(jié)核的情況下，醫(yī)生決定對其進(jìn)行四聯(lián)抗結(jié)核治療。藥師結(jié)合患者認(rèn)知程度高的特點，在進(jìn)行用藥教育時，不僅告之如何使用，還仔細(xì)解釋原因。在患者出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)時，出現(xiàn)尿酸增高后，患者心理負(fù)擔(dān)較重，藥師引用指南等證據(jù)說服其堅持服藥，并結(jié)合指南證據(jù)給出處理意見及生活指導(dǎo)，提高了患者的依從性。另外，藥師還對不合理的給藥方式進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)研論證，對不合理的用藥途徑進(jìn)行干預(yù)，避免了不良反應(yīng)的發(fā)生。

參考文獻(xiàn)：

[1]中華人民共和國衛(wèi)生部.肺結(jié)核門診診療規(guī)范(2012年版)[J].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志:電子版，2013，5(3):73-75.

[2]中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會.肺結(jié)核診斷和治療指南[J].中國實用鄉(xiāng)村醫(yī)生雜志，2013，20(2):7-11.

[3]中華人民共和國國家衛(wèi)生部.初治涂陰活動性肺結(jié)核病人免費治療管理指南(試行)[S].2005.

[4]World health organization. Treatment of tuberculosis guidelines[S]. Fourth edition. Geneva: World Health Organization，2010.

[5]楊文明，王小裕，李興芳.120例初治涂陰活動性肺結(jié)核臨床觀察[J].甘肅醫(yī)藥，2013，32(8):599-601.

[6]馬艷，成詩明，周林.涂陰肺結(jié)核診斷和治療進(jìn)展[J].中國健康教育,2008，24(6):451-454.

[7]中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會，《中華結(jié)核和呼吸雜志》編輯委員會.氣管支氣管結(jié)核診斷和治療指南(試行)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2012，35(8):581-587.

[8]丁衛(wèi)民，傅瑜.《關(guān)于“氣管支氣管結(jié)核診斷和治療指南(試行)”的幾點補充說明》[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2013，36(2):159-160.

[9]王麗媛.全身化療聯(lián)合超聲霧化吸入抗癆藥治療開放型肺結(jié)核療效觀察[J].臨床肺科雜志，2010，15(7):1206.

[10]葉志堅.吡嗪酰胺致高尿酸血癥對2HRSZ/4HR化療方案的影響[J].蘇州醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2000，20(7): 660.

[11]孫承謀，鄧尚廉，李智瓊，等.部分結(jié)核藥物對血清尿酸(UA)的影響[J].中外健康文摘,2012，9(1):100-101.

[12]Taki H, Ogawa K, Murakami T, et al. Epidemiological survey of hyperuricemia as an adverse reaction to antituberculous therapy with pyrazinamide [J].Kekkaku,2008，83(7):497-501.

[13]中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會.高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國專家共識[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2013，29(11):913-920.