王國超，喬 軍，孟慶玲，劉昱成，楊海波，賀志昊，彭葉龍，謝 堃，陳創(chuàng)夫

(石河子大學(xué) 動(dòng)物科技學(xué)院 預(yù)防獸醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，新疆 石河子 832003)

瘟病毒屬3種病毒多聚蛋白酶基因同義密碼子偏愛性分析

王國超，喬 軍，孟慶玲，劉昱成，楊海波，賀志昊，彭葉龍，謝 堃，陳創(chuàng)夫

(石河子大學(xué) 動(dòng)物科技學(xué)院 預(yù)防獸醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，新疆 石河子 832003)

【目的】 分析黃病毒科瘟病毒屬的豬瘟病毒(CSFV)、牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)和羊邊界病毒(BDV) 3種病毒多聚蛋白酶基因密碼子的使用特點(diǎn)，初步探討3種病毒多聚蛋白酶基因的進(jìn)化及對(duì)不同宿主的適應(yīng)策略?！痉椒ā?運(yùn)用EMBOSS軟件的CHIPS和CUSP程序及CodonW在線分子生物學(xué)軟件，分析CSFV、BVDV和BDV的有效密碼子數(shù)(ENc)，堿基GC含量(Gcall)，密碼子第1、2、3位GC含量(GC1、GC2、GC3)，相對(duì)同義密碼子使用度(RSCU)及同義密碼子第3位的GC含量(GC3s)，并對(duì)3種病毒多聚蛋白酶基因的ENc進(jìn)行繪圖分析?！窘Y(jié)果】 CSFV、BVDV、BDV 3種病毒多聚蛋白酶基因的ENc值分別為51.205，51.323和52.580，表明3種病毒多聚蛋白酶基因的密碼子偏好程度均較低；上述3種病毒多聚蛋白酶基因的GC含量分別為46.84%，45.99%和45.71%，均不超過50%；除BDV多聚蛋白酶基因同義密碼子含量表現(xiàn)為GC1>GC3>GC2外，CSFV和BVDV均表現(xiàn)為GC3>GC1>GC2，且除CSFV的GC3為52.02%外，所有病毒的GC1、GC2、GC3均小于50%，可見3種病毒間的堿基組成(GC含量)及ENc值差異較小。RSCU 分析表明，與CSFV偏愛使用G/C結(jié)尾的密碼子不同，BVDV和BDV更偏愛使用以A結(jié)尾的密碼子，這可能與病毒對(duì)宿主的適應(yīng)策略有關(guān)。ENc繪圖分析(Nc-plot)說明，堿基組成對(duì)密碼子使用模式影響較小?！窘Y(jié)論】 CSFV、BVDV、BDV 3種病毒多聚蛋白酶基因密碼子的偏好性較低，這可能是病毒進(jìn)化過程中對(duì)宿主的一種適應(yīng)策略。

黃病毒科瘟病毒屬；多聚蛋白酶基因；同義密碼子；偏愛性

豬瘟病毒(Classical swine fever，CSFV)、牛病毒性腹瀉病毒(Bivine viral disease virus，BVDV)和羊邊界病毒(Border disease virus，BDV)是對(duì)養(yǎng)豬業(yè)、養(yǎng)牛業(yè)和養(yǎng)羊業(yè)危害嚴(yán)重的重要病毒，這3種病毒同為黃病毒科(Flaviviridae)瘟病毒屬(Pestivirus)成員[1]。該屬病毒有囊膜，基因組為單股正鏈RNA，長(zhǎng)約12.3 kb，包含一個(gè)大的開放性閱讀框架(ORF)，該ORF翻譯成含3 898個(gè)氨基酸殘基、分子質(zhì)量約438 ku的多聚蛋白，在病毒和宿主細(xì)胞酶的作用下加工形成 C、Erns、E1和E2 4種結(jié)構(gòu)蛋白及 Npro、p7、NS2-3(NS2和NS3)、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B 7 種非結(jié)構(gòu)蛋白[2]。為了探討黃病毒科瘟病毒屬這3種病毒多聚蛋白酶基因密碼子的使用特點(diǎn)，本研究利用EMBOSS和CodonW在線軟件，對(duì)CSFV、BVDV和BDV 3種不同病毒多聚蛋白酶基因的密碼子使用特點(diǎn)進(jìn)行了初步分析，以期為進(jìn)一步研究該屬病毒的遺傳進(jìn)化及其對(duì)宿主的適應(yīng)機(jī)制奠定基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 CSFV、BVDV和BDV多聚蛋白酶基因序列的獲取

在GenBank下載CSFV、BVDV和BDV全基因組序列，截取各個(gè)病毒多聚蛋白酶基因序列(CDS)用于分析，在本研究中各病毒基因組信息見表1。

1.2 CSFV、BVDV和BDV多聚蛋白酶基因密碼子的偏愛性分析

將CSFV、BVDV和BDV多聚蛋白酶基因序列分別遞交到EMBOSS (http: //genopole.toulouse.inra.fr/apps/emboss)，運(yùn)行CHIPS程序和CUSP程序，在線分析各病毒多聚蛋白酶基因的有效密碼子數(shù)(Effective number of codon，ENc)、堿基GC含量(Gcall)、GCi含量(密碼子第1、2、3位GC含量，即GC1、GC2、GC3)及同義密碼子第3位的 GC含量(GC3s)。利用在線軟件 CodonW，計(jì)算相對(duì)同義密碼子使用度(Relative synonymous codon usage，RSCU)。

有效密碼子數(shù)(ENc值)是一個(gè)基因的密碼子使用頻率與同義密碼子平均使用頻率偏差的量化值，其范圍在20(每個(gè)氨基酸只使用一個(gè)密碼子的極端情況)到61(各個(gè)密碼子均被平均使用的情況)之間，ENc值越低表示密碼子偏愛性越大，值越高表示密碼子偏愛性越小。所有密碼子均衡使用時(shí)ENc取值為61，即密碼子使用不存在偏好性。當(dāng)ENc≤35時(shí)認(rèn)為密碼子使用具有顯著偏好性，當(dāng)ENc≥50時(shí)認(rèn)為偏好性較低[3]。

RSCU用以檢測(cè)基因中全部密碼子使用的變化，其值等于同義密碼子的實(shí)測(cè)值與同義密碼子平均使用時(shí)期望值的比值。對(duì)于同義密碼子家族中的密碼子來說，如果這個(gè)同義密碼子的RSCU值大于1，則表明該密碼子的使用頻率高于期望值[4-5]。

1.3 CSFV、BVDV和BDV多聚蛋白酶基因的ENc繪圖分析

繪圖分析ENc值和GC3s分布間的關(guān)系，標(biāo)準(zhǔn)曲線(即ENc與GC3s的函數(shù)關(guān)系曲線(Nc-plot))表示在不存在選擇壓力時(shí)，密碼子偏好性完全取決于突變壓，即序列本身核酸組成的偏好性。若1個(gè)基因的密碼子使用模式受到GC堿基組成的影響，那么這個(gè)基因?qū)⒙湓贜c-plot期望曲線的上面或較近的位置，否則該基因?qū)⒙湓诰嚯x期望曲線比較遠(yuǎn)的位置。ENc期望值可以通過以下公式計(jì)算:ENc期望值=2+S+{29÷[S2+(1-S)2]}，其中S代表GC3s[6]。

2 結(jié)果與分析

2.1 3種病毒多聚蛋白酶基因的ENc值分析

3種病毒多聚蛋白酶基因ENc值、GC含量和同義密碼子各位置的GC含量計(jì)算結(jié)果見表2。表2顯示，CSFV、BVDV、BDV 3種病毒多聚蛋白酶基因的ENc值分別為51.205，51.323和52.580，均大于50，表明它們不具有較明顯的密碼子使用偏愛性，即密碼子偏好程度較低。

2.2 3種病毒多聚蛋白酶基因GC含量分析

CSFV、BVDV、BDV 3種病毒多聚蛋白酶基因GC含量偏低(CSFV為46.84%，BVDV為45.99%，BDV為45.71%)，均不超過50%(表2)。從密碼子3個(gè)位置的GC含量來看，在CSFV和BVDV多聚蛋白酶基因中GC含量表現(xiàn)為GC3>GC1>GC2(表2)。通過SPSS15.0軟件對(duì)3種病毒多聚蛋白酶基因堿基組成的分析發(fā)現(xiàn)，GC1與GC3含量差異不顯著，GC1與GC2含量、GC2與GC3含量差異均極顯著。這3種病毒多聚蛋白酶基因中GC含量相對(duì)偏低，而密碼子的使用特性與基因的堿基組成密切相關(guān)，主要受編碼區(qū)GC含量及GC3含量的影響，據(jù)此推測(cè)堿基組成不是決定3種病毒多聚蛋白酶基因密碼子用法的主要因素。

分析GC12(GC1與GC2均值)與GC3含量的相關(guān)性可研究密碼子使用的影響因素，若GC12與GC3含量的相關(guān)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則密碼子使用受突變影響；若GC12與GC3含量相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則第1、2位和第3位堿基組成不同，密碼子使用更多地受到翻譯選擇的影響。分析表2結(jié)果顯示，GC12與GC3含量無顯著相關(guān)性，這說明3種病毒多聚蛋白酶基因密碼子使用特點(diǎn)也受到了翻譯選擇的影響。

2.3 3種病毒多聚蛋白酶基因同義密碼子的使用頻率分析

為了解這3種病毒多聚蛋白酶基因密碼子的具體使用情況，用CodonW軟件計(jì)算相對(duì)同義密碼子使用度(即RSCU值)，用CUSP程序計(jì)算密碼子比例和頻率，其中密碼子比例(Fract) 表示各個(gè)密碼子在編碼該氨基酸的密碼子中所占的比例(各比例相加總和=1)，密碼子頻率(1/1 000)代表該密碼子在編碼基因總密碼子中出現(xiàn)的頻率(即在1 000個(gè)密碼子中出現(xiàn)的次數(shù))，結(jié)果見表3。由表3可知，CSFV多聚蛋白酶基因有25個(gè)RSCU值大于1的密碼子，其中以A、T、G、C結(jié)尾的各有9、1、5、10個(gè)，偏愛密碼子有8個(gè)；BVDV多聚蛋白酶基因有29個(gè)RSCU值大于1的密碼子，其中以A、T、G、C結(jié)尾的各有13、1、6、9個(gè)，偏愛密碼子有8個(gè)；BDV多聚蛋白酶基因有31個(gè)RSCU值大于1的密碼子，其中以A、T、G、C結(jié)尾的各有12、8、5、6個(gè)，偏愛密碼子有9個(gè)。在CSFV和BDV的多聚蛋白酶基因中，分別以G/C和A/T結(jié)尾的密碼子占RSCU值大于1密碼子的絕大部分， 而在BVDV多聚蛋白酶基因中，以A/T、G/C結(jié)尾的密碼子數(shù)量十分接近。從表4可以看出，BVDV和BDV在偏愛密碼子的使用上尤其偏愛使用以A結(jié)尾的密碼子，這一點(diǎn)則與CSFV有所不同(偏愛使用以C結(jié)尾的密碼子)，3種病毒的宿主不同，這可能與病毒對(duì)宿主的適應(yīng)策略有關(guān)。

注：下劃線數(shù)據(jù)為同一氨基酸密碼子的最高頻率；“*”表示終止密碼子。

Note:Underlined are the upmost frequency of codon for same amino acid;“*” denotes termination codon.

注：“-”表示該氨基酸無密碼子偏愛性。

Note:“-” denotes the amino acid without codon preference.

2.4 3種病毒多聚蛋白酶基因的ENc繪圖分析

ENc期望值不僅可以探討密碼子使用的偏好性，而且可以用來檢測(cè)堿基組成對(duì)密碼子偏好性的影響。如果ENc實(shí)測(cè)值接近ENc期望值，則密碼子偏好性由堿基組成決定；如果ENc實(shí)測(cè)值偏離ENc期望值，則密碼子使用模式主要受翻譯選擇的影響。根據(jù)GC3s含量和ENc期望值計(jì)算3種病毒多聚蛋白酶基因的ENc期望值，結(jié)果顯示，CSFV的ENc期望值為60.501，BVDV的ENc期望值為60.291，BDV的ENc期望值為59.967，均高于各自的實(shí)際計(jì)算值(CSFV為 51.205，BVDV為51.323，BDV為52.580)，這說明堿基組成對(duì)密碼子使用模式影響較小。

3 討 論

由黃病毒科瘟病毒屬CSFV、BVDV和BDV 3種病毒引起的疾病在世界范圍內(nèi)廣泛流行，導(dǎo)致大量家畜發(fā)病死亡，造成巨大經(jīng)濟(jì)損失，嚴(yán)重制約著畜牧業(yè)的健康發(fā)展。近年來，關(guān)于CSFV和BVDV研究已經(jīng)成為熱點(diǎn)，開展與其相關(guān)的研究都必須對(duì)病毒的基因組進(jìn)行詳細(xì)分析。然而，本研究選擇的這3種病毒的基因組大小差異較小(全基因組大小約12.3 kb，都只含1個(gè)ORF)，使不同病毒間堿基組成及ENc值的比較等指標(biāo)分析較易準(zhǔn)確進(jìn)行，因此本研究著重分析了3種病毒多聚蛋白酶基因密碼子偏好性使用的差異。在分析每種病毒時(shí)用到多個(gè)參考序列，其中還涉及到一些具有代表性的標(biāo)準(zhǔn)毒株序列，同時(shí)這3種病毒屬于同一個(gè)科同一個(gè)屬，使得本研究所獲得的分析結(jié)果具有一定的可借鑒性。

本研究分析結(jié)果顯示，CSFV、BVDV和BDV 3種病毒多聚蛋白酶基因密碼子的偏好性較低，這符合RNA病毒基因組容易變異的特性，較弱的密碼子偏好性是病毒進(jìn)化中對(duì)宿主的一種適應(yīng)策略[7]；同時(shí)這3種病毒密碼子偏好性受堿基組成影響較小，與病毒密碼子偏好性較低這一特點(diǎn)相一致，且3種病毒間相同偏好性的密碼子也較少。ENc繪圖分析(Nc-plot)結(jié)果進(jìn)一步證明，堿基組成對(duì)密碼子使用模式影響較小，進(jìn)行病毒與宿主密碼子使用模式相關(guān)性分析能夠進(jìn)一步揭示病毒進(jìn)化與宿主的適應(yīng)機(jī)制[8]。有報(bào)道認(rèn)為，密碼子偏好是基因突變和選擇的結(jié)果，受進(jìn)化過程中多種因素的影響[9]。本研究首先從ENc值初步推斷了3種病毒在密碼子的使用上不存在明顯的偏向性。基于CUSP程序和CodonW軟件的分析結(jié)果也表明，3種病毒多聚蛋白的編碼序列在每個(gè)氨基酸不同密碼子的使用上均存在一定的差異性，明顯偏愛的密碼子也不盡相同。由于存在同義密碼子，大多數(shù)氨基酸不只由一種密碼子進(jìn)行編碼，因此不同的生物必然存在編碼同一種氨基酸的不同密碼子(同義密碼子)的選擇作用，組成限制和翻譯選擇是目前認(rèn)為導(dǎo)致密碼子偏愛性的主要原因[9]。此外，在對(duì)人類RNA病毒的研究中發(fā)現(xiàn)，密碼子的偏愛性主要是因?yàn)榉g選擇而導(dǎo)致的[10]。還有一些研究則認(rèn)為，密碼子的偏愛主要是由基因的功能決定的，不同的功能需要就決定了不同密碼子的用法[10]。同時(shí)近幾年的研究表明，影響密碼子使用偏愛性的可能因素包括基因表達(dá)水平[11-12]、翻譯起始效應(yīng)[13-14]、基因堿基組分[15]、某些二核苷酸的出現(xiàn)頻率[16-17]、GC含量[18-19]、基因長(zhǎng)度[20]、tRNA豐度[21-22]、編碼蛋白的結(jié)構(gòu)和功能[23]及密碼子-反密碼子間結(jié)合能的大小[24]等，其中基因組的堿基組分在同義密碼子偏愛性的產(chǎn)生方面占有較大的優(yōu)勢(shì)。但是密碼子用法對(duì)這3種病毒各自宿主的適應(yīng)策略還有待于進(jìn)一步研究。

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Analysis of synonymous codon preferences of poly protease genes in three viruses of FlaviviridaePestivirusgenus

WANG Guo-chao,QIAO Jun,MENG Qing-ling,LIU Yu-cheng,YANG Hai-bo, HE Zhi-hao,PENG Ye-long,XIE Kun,CHEN Chuang-fu

(KeyLaboratoryofPreventiveVeterinaryMedicine,DepartmentofAnimalScienceandTechnology,ShiheziUniversity,Shihezi,Xinjiang832003,China)

【Objective】 This study analyzed the application characteristics of poly protease gene codons of classical swine fever virus (CSFV),bovine viral diarrhea virus (BVDV) and sheep boundary virus (BDV) and discussed their evolution and adaptive strategies for different hosts.【Method】 Effective number of codons (ENc),GC contents,GC contents of synonymous codons at 1st,2nd,and 3rd positions,relative synonymous codon usage (RSCU) and GC3s of CSFV,BVDV and BDV were analyzed using CHIPS and CUSP programs of EMBOSS (European Molecular Biology Open Software Suite) and CodonW software.Meanwhile,poly protease genes of the three viruses were analyzed by ENc plotting.【Result】 The ENc values of poly protease genes of CSFV,BVDV,and BDV were 51.205,51.323 and 52.580,respectively,indicating that the codon preferences of poly protease genes of the three viruses were all low.GC contents of them were 46.84%,45.99%,and 45.71%,respectively.Synonymous codons contents of BDV poly protease gene were in a decreasing order of GC1>GC3>GC2,while those of CSFV and BVDV were in a decreasing order of GC3>GC1>GC2.All GC contents of GC1,GC2,and GC3 were lower than 50%,except GC3 of CSFV (52.02%).The differences in base compositions of the three viruses and ENc values were small.RSCU analysis showed that CSFV was different from BVDV and BDV,CSFV preferred to use G or C ending codons,while BVDV and BDV preferred to use A ending codons.This may be related to virus host adaptation strategies.ENc plots (Nc-plot) showed that base composition had little effect on the codon usage patterns.【Conclusion】 The condon preferences of poly protease genes of CSFV,BVDV,and BDV were low,which may be related to their host adaptation strategies.

Pestivirusgenus of the family Flaviviridae;poly protease gene;synonymous codon;prefere nce

2013-09-09

新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)國際科技合作計(jì)劃項(xiàng)目(2012BC006)；公益性行業(yè)(農(nóng)業(yè))科研專項(xiàng)子課題項(xiàng)目(201303037-5)

王國超(1985-)，男，陜西韓城人，在讀碩士，主要從事病原分子生物學(xué)研究。E-mail:xjwangguochao@sina.cn

喬 軍(1971-)，男，陜西榆林人，教授，博士，主要從事分子病毒學(xué)研究。E-mail:qj710625@yahoo.com.cn

時(shí)間:2014-12-12 09:30

10.13207/j.cnki.jnwafu.2015.01.022

S852.65+9.6

A

1671-9387(2015)01-0007-07

網(wǎng)絡(luò)出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/61.1390.S.20141212.0930.022.html