周召鋒 綜述 吳春陽 審校

(東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鹽城醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 鹽城224001)

?

急性冠狀動(dòng)脈綜合征的抗血小板治療進(jìn)展

周召鋒 綜述 吳春陽 審校

(東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鹽城醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 鹽城224001)

抗血小板治療尤其是阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療，在急性冠狀動(dòng)脈綜合征的治療中起到非常重要的作用；由于氯吡格雷治療的個(gè)體差異性及更強(qiáng)抗栓治療獲益的需求，新的P2Y12受體拮抗劑如替格瑞洛、普拉格雷等被不斷研發(fā)，且被更多的循證醫(yī)學(xué)證實(shí)更有效并應(yīng)用于臨床實(shí)踐。同時(shí)靜脈制劑的研發(fā)，對(duì)急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)提供了快速有效的抗血小板治療。未來，如何降低心血管患者缺血事件的發(fā)生率及避免增加出血事件發(fā)生率，仍是抗血小板藥物研究的重點(diǎn)及方向。

抗血小板治療；急性冠狀動(dòng)脈綜合征；P2Y12受體拮抗劑；GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑；蛋白酶激活受體1拮抗劑

隨著社會(huì)的發(fā)展，人們生活方式的改變，急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS) 的發(fā)病率逐年上升，其主要病理機(jī)制是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的破裂和血栓形成，因而抗栓治療尤其是抗血小板治療自然成為ACS的重要干預(yù)環(huán)節(jié)，且一直是當(dāng)今國(guó)際研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn)。新的抗血小板藥物的研發(fā)，大量循證醫(yī)學(xué)研究的報(bào)道，使得新的ACS相關(guān)指南不斷更新?，F(xiàn)就目前ACS的抗血小板治療進(jìn)展綜述如下。

1 阿司匹林

阿司匹林是最早開發(fā)的抗血小板藥物，通過不可逆地抑制血小板的環(huán)氧化酶，阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲协h(huán)素和血栓烷A2從而抑制血小板聚集。阿司匹林在ACS的治療中具有重要的地位。ACCF/AHA于2013年發(fā)布的急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)指南[1]指出對(duì)于STEMI患者，只要無禁忌證均應(yīng)立即口服水溶性阿司匹林或嚼服腸溶阿司匹林300 mg，繼以81～325 mg/d長(zhǎng)期維持；ESC 2012年STEMI指南[2]建議直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)前口服阿司匹林負(fù)荷量是150～300 mg，術(shù)后 75～100 mg/d長(zhǎng)期維持；ACC/AHA 2014年發(fā)布的急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTE)-ACS指南[3]對(duì)NSTE-ACS患者無禁忌證者盡快給予阿司匹林162～325 mg，長(zhǎng)期維持劑量為81～16 mg/d。

2 P2Y12受體拮抗劑

二磷酸腺苷(ADP)是血小板活化與聚集過程中的重要激動(dòng)劑。血小板致密體內(nèi)含有大量ADP，當(dāng)血小板活化時(shí)大量釋放，通過與血小板表面受體結(jié)合，促進(jìn)血小板活化、聚集、釋放等過程，從而加速血栓形成。

血小板表面ADP受體屬于G蛋白耦聯(lián)受體，包括 P2Y1和 P2Y12受體。P2Y1受體廣泛存在于多種組織，包括血細(xì)胞、心臟、血管、神經(jīng)組織、睪丸、前列腺及卵巢等。ADP結(jié)合P2Y1受體后，能快速、可逆地抑制血小板聚集，但作用較弱且短暫。P2Y12受體主要存在于血小板膜上，ADP與P2Y12受體結(jié)合后，能觸發(fā)形成穩(wěn)定、持久的血小板聚集效應(yīng)。

2.1 氯吡格雷

氯吡格雷為目前應(yīng)用最廣泛的P2Y12受體拮抗劑，因氯吡格雷的個(gè)體異質(zhì)性，30%～40%的患者接受氯吡格雷治療后仍保持血小板高反應(yīng)性，使不少患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)性血栓事件[4]。且大型臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，增加該類患者氯吡格雷劑量未使患者獲益更多，尤其在ACS治療中，氯吡格雷的地位逐漸受到新的更有效的P2Y12受體拮抗劑藥物的挑戰(zhàn)[5]。

2.2 替格瑞洛

與氯吡格雷相比，替格瑞洛在抑制血小板聚集方面具有迅速(30 min)、強(qiáng)效和可逆性抑制的特點(diǎn)，且個(gè)體差異性小，特別是為急診行PCI治療提供優(yōu)化性選擇[6]?；颊叩纳娅@益與藥物安全性得到PLATO研究的有力驗(yàn)證。

PLATO 研究[7]是一項(xiàng)大型的評(píng)估替格瑞洛療效的多中心、隨機(jī)、雙盲臨床對(duì)照試驗(yàn)。研究對(duì)象主要為ACS患者，共納入18 624例ST 段抬高型(38%)和非ST 段抬高型ACS 患者(62%)，比較替格瑞洛(180 mg 負(fù)荷劑量，90 mg/次，每日2次維持)和氯吡格雷(300～600 mg 負(fù)荷劑量，75 mg/次，每日1 次維持)在預(yù)防心血管事件發(fā)生方面的有效性和安全性。研究表明，與氯吡格雷相比，替格瑞洛治療 12 個(gè)月后主要終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著降低(9.8% vs 11.7%，P<0.001)。而且，替格瑞洛可同樣顯著降低除腦卒中之外的其他次要終點(diǎn)事件發(fā)生率。對(duì)于安全性，在 PLATO 定義的大出血、心肌梗死溶栓治療臨床試驗(yàn)(TIMI)大出血、需輸紅細(xì)胞的致死性出血方面，替格瑞洛組和氯吡格雷組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

ATLANTIC研究[8]旨在探討替格瑞洛在擬行直接PCI的STEMI患者中應(yīng)用的最佳時(shí)機(jī)。ATLANTIC試驗(yàn)是一項(xiàng)納入了1 862例6 h之內(nèi)發(fā)生STEMI的患者的跨國(guó)性多中心隨機(jī)雙盲研究。該研究比較了到院前(在急救車內(nèi)，n=906)和院內(nèi)(在導(dǎo)管室，n=952)使用替格瑞洛的療效。研究結(jié)果顯示替格瑞洛院前使用相比導(dǎo)管室使用主要終點(diǎn)(TIMI血流恢復(fù)3級(jí)以及ST段回落超過70%)沒有差異，次要終點(diǎn)(30 d的死亡/心肌梗死/腦卒中/緊急血運(yùn)重建/支架血栓等復(fù)合終點(diǎn))沒有差異，但院前用藥組PCI術(shù)后30 d的支架血栓風(fēng)險(xiǎn)降低(0.2% vs 1.2%，OR=0.19，95%CI0.04～0.86，P=0.02)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。主要安全性終點(diǎn)(48 h和30 d的非冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)出血)兩組沒有差異。

最新公布的PEGASUS-TIMI 54試驗(yàn)[9]，共納入21 162例1～3年前發(fā)生心肌梗死且伴有至少一項(xiàng)其他高危因素并除外伴有出血高危因素患者，均接受小劑量阿司匹林(75～150 mg)治療，在此基礎(chǔ)上按1∶1∶1的比例將其隨機(jī)分為3組，分別予以替格瑞洛(90 mg，每日2次)，替格瑞洛(60 mg，每日2次)和安慰劑治療，主要療效終點(diǎn)是心血管死亡、心肌梗死或腦卒中的復(fù)合終點(diǎn)，主要出血終點(diǎn)是TIMI大出血事件。平均隨訪33個(gè)月。結(jié)果顯示，3年的替格瑞洛90 mg組主要療效終點(diǎn)事件發(fā)生率為7.85%，替格瑞洛60 mg組為7.77%，安慰劑組為9.04%。與安慰劑組相比，替格瑞洛90 mg組(HR=0.85，95%CI0.75～0.96)，與替格瑞洛60 mg組(HR=0.84，95%CI0.74～0.95)的主要療效終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低，且加用替格瑞洛治療，終點(diǎn)事件曲線在早期開始分離，隨著時(shí)間推移繼續(xù)分離，進(jìn)一步表明，聯(lián)合阿司匹林與替格瑞洛長(zhǎng)期治療能使心肌梗死患者長(zhǎng)期獲益。該研究還發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛主要安全終點(diǎn)TIMI大出血發(fā)生率較高(90 mg組為2.6%，安慰劑組為1.06%，P<0.001；60 mg組為2.3%，安慰劑組1.06%，P<0.001)，但3組顱內(nèi)出血或致命性出血發(fā)生率統(tǒng)計(jì)學(xué)差異不顯著，分別為替格瑞洛90 mg組 0.63%，替格瑞洛60 mg組 0.71%，安慰劑組 0.6%。

2.3 普拉格雷

普拉格雷屬于第三代噻吩并吡啶類藥物，其口服后同氯吡格雷一樣需經(jīng)包含肝臟細(xì)胞色素P450(CYP450)酶在內(nèi)的氧化過程產(chǎn)生其活性代謝產(chǎn)物才能發(fā)揮作用，但普拉格雷的代謝轉(zhuǎn)化效率更高。相比于氯吡格雷，普拉格雷作用更快、抗血小板作用更強(qiáng)及個(gè)體間反應(yīng)變異性更小。

TRITON-TIMI38[10]試驗(yàn)研究了普拉格雷的有效性，其共納入13 608例行PCI的ACS患者，并隨機(jī)給予阿司匹林加普拉格雷，或阿司匹林加氯吡格雷治療，平均隨訪14.5個(gè)月。結(jié)果顯示，相比于合用氯吡格雷，合用普拉格雷顯著降低患者主要復(fù)合終點(diǎn)事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死或腦卒中)發(fā)生率(9.9% vs 12.1%，HR0.81)。其中非致死性心肌梗死發(fā)生率下降最為顯著。盡管普拉格雷組相應(yīng)出血并發(fā)癥發(fā)生率也顯著增加，但其凈獲益仍優(yōu)于氯吡格雷，特別是那些STEMI、糖尿病及血栓復(fù)發(fā)患者。同時(shí)普拉格雷治療的臨床結(jié)局也未受到CYP多態(tài)性及質(zhì)子泵抑制劑的影響。相比之下，普拉格雷對(duì)于年齡≥75歲及體質(zhì)量<60 kg的患者作用呈中性，且對(duì)于伴有腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者有凈危害作用。

ACCOAST研究[11]入選了4 033例NSTE-ACS伴肌鈣蛋白水平升高的患者，并將患者分為確診時(shí)服用普拉格雷(冠狀動(dòng)脈造影前30 mg、PCI術(shù)前再服30 mg)和冠狀動(dòng)脈造影后PCI前服用(60 mg)兩組。結(jié)果顯示預(yù)處理策略并未降低7 d內(nèi)的心血管死亡/心肌梗死/腦卒中/緊急血運(yùn)重建或糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的搶救治療，反而增加了出血的風(fēng)險(xiǎn)，與冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)無關(guān)的TIMI大出血、致死性出血事件發(fā)生率分別增加2倍和5倍。所有結(jié)果在30 d時(shí)再次得到驗(yàn)證，其結(jié)果與TRITON-TIMI 38研究結(jié)果相一致。因此ACCOAST研究結(jié)果表明，對(duì)于擬行血運(yùn)重建治療的NSTE-ACS患者，提前給予普拉格雷不能減少嚴(yán)重缺血事件的發(fā)生，并且必須在確定冠狀動(dòng)脈解剖情況下方可采用普拉格雷治療。

基于上述相關(guān)臨床研究結(jié)果，ESC 2012 年STEMI指南[2]推薦STEMI患者優(yōu)先選擇應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛或普拉格雷雙聯(lián)抗血小板，在沒有替格瑞洛或普拉格雷或禁忌應(yīng)用時(shí)，才聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷(Ⅰ/A)。ACCF/AHA 2013年STEMI指南[1]推薦替格瑞洛或普拉格雷為行急診PCI術(shù)STEMI患者的一線治療(Ⅰ/B)；指南不推薦普拉格雷用于既往有腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)病史的患者，根據(jù)TRITON-TIMI 38研究中年齡≥75歲及體質(zhì)量<60 kg者應(yīng)用普拉格雷后獲益不明顯，且考慮到出血風(fēng)險(xiǎn)，因此該指南更傾向于推薦普拉格雷用于相對(duì)年輕的伴糖尿病或大面積心肌損傷高危風(fēng)險(xiǎn)患者。ACC/AHA 2014年NSTE-ACS指南[3]對(duì)確診或疑似NSTE-ACS患者行初始抗血小板治療為阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛(Ⅰ/B)；對(duì)普拉格雷在NSTE-ACS中的推薦需為已知冠狀動(dòng)脈解剖并擬行PCI時(shí)(Ⅰ/B)。鑒于ACCOAST研究結(jié)果顯示，對(duì)于擬行血運(yùn)重建治療的NSTE-ACS患者，冠狀動(dòng)脈解剖不明時(shí)，使用普拉格雷預(yù)處理無獲益，可能有潛在的傷害，因此，新指南不推薦在這種情況下使用普拉格雷進(jìn)行預(yù)處理(Ⅲ/B)。

2.4 坎格瑞洛

坎格瑞洛為靜脈注射物，通過與P2Y12受體直接可逆性地結(jié)合而發(fā)揮作用，無需經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化。其抑制血小板作用較強(qiáng)且靜脈注射幾分鐘后便可達(dá)到血藥穩(wěn)態(tài)濃度。其半衰期短(3～5 min)，停藥后30～60 min血小板聚集便可回到基線狀態(tài)。2009年的CHAMPION-PCI與CHAMPION-PLATFORM兩項(xiàng)研究中，盡管坎格瑞洛表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗血小板作用，卻未能轉(zhuǎn)化為終點(diǎn)事件降低，且增加了輕微出血發(fā)生率，故均以陰性結(jié)果提前終止。而2013年ACC公布的 CHAMPION PHOENIX[12]臨床試驗(yàn)結(jié)果為坎格瑞洛的臨床使用提供了支持。

CHAMPION PHOENIX納入11 145例PCI患者的研究表明，與負(fù)荷劑量氯吡格雷相比，坎格瑞洛顯著減少了圍術(shù)期缺血事件，未升高嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)[主要療效終點(diǎn)(48 h死亡、心肌梗死、缺血驅(qū)動(dòng)血運(yùn)重建或支架內(nèi)血栓)發(fā)生率坎格瑞洛組4.7%vs氯吡格雷組5.9%(校正后OR=0.78，95%CI0.66～0.93，P=0.005)；主要安全性終點(diǎn)(48 h嚴(yán)重出血)發(fā)生率坎格瑞洛組0.16%vs氯吡格雷組0.11%(OR=1.50，95%CI0.53～4.22，P=0.44)。

目前相關(guān)臨床研究提示坎格瑞洛在PCI中具有明顯的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)BRIDGE 研究[13]亦表明對(duì)冠狀動(dòng)脈造影后擬施行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的患者，坎格瑞洛是迄今一個(gè)比較理想的過渡期藥物。

2.5 伊諾格雷

同樣為直接作用，可逆性的P2Y12受體拮抗劑，可口服或靜脈給藥。對(duì)于氯吡格雷低反應(yīng)口服伊諾格雷顯示較好的血小板抑制效果[14]。

在Ⅱ期臨床研究INNOVATE-PCI試驗(yàn)中[15]，評(píng)估了不同劑量伊諾格雷在652例擇期PCI患者中的安全性、有效性及耐受性，并與氯吡格雷比較。結(jié)果顯示，伊諾格雷抗血小板作用顯著優(yōu)于氯吡格雷，且其TIMI大出血和輕微出血發(fā)生率并未顯著增加。但伊諾格雷組患者更易出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸困難以及使肝酶水平升高的風(fēng)險(xiǎn)增加3倍。但目前無進(jìn)行中的伊諾格雷相關(guān)Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

3 GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑

GPⅡb/Ⅲa是血小板膜表面含量最豐富的糖蛋白，它的激活和變構(gòu)是血小板凝集中的核心環(huán)節(jié)和最后共同通路。GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑拮抗GPⅡb/Ⅲa受體同纖維蛋白原、血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)結(jié)合，從而阻止血小板的黏附和聚集，在ACS抗血小板的治療中起到強(qiáng)有力的作用。目前臨床上常用的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑主要有替羅非班、阿昔單抗和依替巴肽3種，均為靜脈制劑；目前國(guó)內(nèi)獲準(zhǔn)上市的有替羅非班及依替巴肽。

3.1 替羅非班

ON TIME-2試驗(yàn)[16]入選了984例STEMI患者，這些患者在救護(hù)車或轉(zhuǎn)診中心被確診為急性心肌梗死，在使用阿司匹林、肝素和600 mg氯吡格雷三聯(lián)抗栓治療基礎(chǔ)上，隨機(jī)分為接受替羅非班組及安慰劑組(術(shù)中必要時(shí)給予替羅非班)；主要終點(diǎn)是主要不良心血管事件(MACE)，定義為隨訪30 d死亡、再發(fā)心肌梗死或緊急血運(yùn)重建；次要終點(diǎn)是1年隨訪總死亡率。研究證明，替羅非班顯著減少30 d MACE的發(fā)生率(OR=0.65，95%CI0.43～0.99，P=0.043)；在直接行PCI亞組患者群體中，替羅非班組與安慰劑組的1年生存率有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.007)；而出血事件兩組間無顯著性差異。

3.2 阿昔單抗

INFUSE-AMI研究[17]是一項(xiàng)2×2析因、多中心、前瞻性隨機(jī)研究，患者隨機(jī)分為4組：在心肌梗死病變部位的冠狀動(dòng)脈內(nèi)推注阿昔單抗0.25 mg/kg組及不注射阿昔單抗組，手動(dòng)血栓抽吸治療組和無血栓清除術(shù)組。2年期間，來自6個(gè)國(guó)家37個(gè)中心的452例因發(fā)生冠狀動(dòng)脈左前降支近端或中段阻塞所致STEMI 4 h內(nèi)就診的患者被納入該研究。所有患者均進(jìn)行了PCI并且接受常規(guī)比伐盧定抗凝治療。研究主要終點(diǎn)為冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射或不注射阿昔單抗組30 d時(shí)核磁共振測(cè)定的心肌梗死面積(占心室質(zhì)量的百分比)。結(jié)果顯示，與未用阿昔單抗組患者相比，冠狀動(dòng)脈內(nèi)阿昔單抗組患者的主要終點(diǎn)顯著縮小(15.2% vs 17.5%，P=0.03)。兩組所有臨床終點(diǎn)事件(包括死亡、再梗死、腦卒中、支架內(nèi)血栓發(fā)生率、主要出血發(fā)生率)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3.3 依替巴肽

EARLY-ACS研究[18]共納入9 406例NSTE-ACS患者，比較了早期常規(guī)使用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑依替巴肽與延遲必要時(shí)給藥降低缺血并發(fā)癥的療效和安全性。主要終點(diǎn)為96 h內(nèi)的全因死亡、心肌梗死和需緊急再血管化治療的缺血復(fù)發(fā)聯(lián)合終點(diǎn)以及血栓性補(bǔ)救治療措施；次要終點(diǎn)為30 d的全因死亡和心肌梗死。結(jié)果顯示早期應(yīng)用組和延遲必要時(shí)給藥組的主要終點(diǎn)(9.3% vs 10.0%，P=0.23)和次要終點(diǎn)(11.2% vs 12.3%，P=0.08)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但從出血并發(fā)癥看，無論是TIMI大出血風(fēng)險(xiǎn)還是GUSTO出血風(fēng)險(xiǎn)，早期常規(guī)依替巴肽治療組均顯著高于延遲治療組。

基于上述相關(guān)研究，早期應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑并未明顯獲益，但增加出血風(fēng)險(xiǎn)。2013 年ACCF/AHA發(fā)布的STEMI指南[1]，在STEMI患者行急診PCI時(shí)靜脈內(nèi)使用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑為ⅡA類推薦；對(duì)于SIEMI患者在行急診PCI前給藥為ⅡB類推薦。2014年ACC/AHA發(fā)布的NSTE-ACS指南[3]對(duì)接受早期侵入性治療和雙聯(lián)抗血小板聚集治療，且無中高危特征(如肌鈣蛋白陽性)的NSTE-ACS患者應(yīng)用GP Ⅱb/Ⅲa抑制劑，優(yōu)先考慮依替巴肽或替羅非班(ⅡB類推薦)。

4 蛋白酶激活受體1拮抗劑

凝血酶介導(dǎo)的血小板活化聚集對(duì)血栓形成具有重要的作用。血小板對(duì)凝血酶的反應(yīng)由血小板表面G蛋白耦聯(lián)受體，即蛋白酶激活受體(protease activated receptors，PARs)介導(dǎo)。人類血小板只表達(dá)PAR-1及PAR-4受體，其中PAR-1具有高親和力，低濃度凝血酶即誘導(dǎo)其活化，產(chǎn)生快速、強(qiáng)勁的血小板反應(yīng)。PAR-4則親和力較低，作用弱于PAR-1，由高濃度凝血酶活化，可以成為PAR-1途徑的補(bǔ)充。PRA-1拮抗劑通過靶向抑制凝血酶與PAR-1結(jié)合發(fā)揮抗血小板作用。目前已開發(fā)的PAR-1拮抗劑共5種，其中僅2種(口服制劑atopaxar和vorapaxar)進(jìn)入臨床Ⅱ期和Ⅲ期試驗(yàn)。

4.1 Vorapaxar

Vorapaxar是一種合成的喜巴辛的三環(huán)3-苯基吡啶類似物，口服給藥、吸收迅速、生物利用度高，其半衰期約為311 h，且在肝臟經(jīng)CYP3A4代謝。兩項(xiàng)大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)TRA-CER和TRA 2°P-TIMI 50對(duì)該藥物進(jìn)行了研究。

TRA-CER入選了12 944例高危的非ST段抬高型ACS患者，在標(biāo)準(zhǔn)雙聯(lián)抗血小板治療的基礎(chǔ)上服用vorapaxar負(fù)荷劑量40 mg，維持劑量2.5 mg，平均隨訪502 d，結(jié)果顯示，vorapaxar降低患者主要有效性復(fù)合終點(diǎn)事件(心血管死亡、心肌梗死、腦卒中、復(fù)發(fā)性缺血再住院或緊急冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建)的發(fā)生率，但與安慰劑組相比無顯著性差異，同時(shí)其出血事件發(fā)生率顯著增加，故該項(xiàng)研究未能達(dá)到預(yù)期的結(jié)果。

TRA 2°P-TIMI50試驗(yàn)是一個(gè)多國(guó)家合作、隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，共登記了26 449例患者，旨在對(duì)比新型抗凝劑vorapaxar與安慰劑的作用效果。實(shí)驗(yàn)表明vorapaxar可減少血栓事件終點(diǎn)的發(fā)生率(9.3% vs 10.5%)，但同時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)增加，尤其在有腦卒中或TIA病史患者顯示顱內(nèi)出血(ICH)風(fēng)險(xiǎn)增加，故2014年5月8日美國(guó)食品藥物管理局批準(zhǔn)Merck公司上市的Zontivity(vorapaxar)片，其禁忌證主要是腦卒中、TIA或ICH病史及活動(dòng)病理性出血。Bonaca等[19]對(duì)TRA 2°P-TIMI50試驗(yàn)中既往無腦血管疾病的心肌梗死及外周動(dòng)脈血管病亞組進(jìn)行分析表明，vorapaxar可減少首次缺血性卒中的發(fā)作，繼續(xù)使用vorapaxar未明顯增加腦卒中后繼發(fā)性腦出血或死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

4.2 Atopaxar

Atopaxar目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，值得進(jìn)一步關(guān)注。

5 結(jié)語

過去十幾年，以阿司匹林和氯吡格雷為基礎(chǔ)的雙聯(lián)抗血小板治療一直是ACS患者抗血栓治療的基礎(chǔ)。隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，新型的P2Y12受體拮抗劑被證實(shí)較氯吡格雷在抗血小板治療上具有更強(qiáng)效的作用，且個(gè)體差異性?。煌瑫r(shí)針對(duì)其他不同抗血小板聚集途徑進(jìn)行干預(yù)的新藥物開發(fā)，如PAR-1拮抗劑，對(duì)于減少缺血事件的發(fā)生率有明顯的降低作用，但相應(yīng)的出血風(fēng)險(xiǎn)亦增加。所以在ACS抗血小板治療上，如何減少出血等不良事件并取得最大臨床獲益，需進(jìn)一步的臨床觀察與研究，如藥物臨床應(yīng)用的最佳時(shí)機(jī)(如急診PCI前預(yù)給藥或術(shù)中給藥)、最佳劑量及聯(lián)合藥物使用的種類、方式、持續(xù)時(shí)間等[20-22]。

[1] Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B,et al.2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction[J]. J Am Coll Cardiol,2013,61(4):485-510.

[2] Steg PG, James SK, Atar D, et al.ESC guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation[J].Eur Heart J,2012,33(20):2569-2619.

[3] Amsterdam EA, Wenger NK, Brindis RG,et al.2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J].Circulation,2014,130(25):2354-2394.

[4] Tang N, Yin S, Sun Z,et al.The relationship between on-clopidogrel platelet reactivity,genotype,and post-percutaneous coronary intervention outcomes in Chinese patients[J].Scand J Clin Lab Invest,2015,75(3):223-229.

[5] Lee CW.Dual antiplatelet therapy for coronary artery disease[J].Circ J,2015,79(2):255-262.

[6] Ramaraj R, Movahed MR, Hashemzadeh M. Novel antiplatelet agent ticagrelor in the management of acute coronary syndrome[J]. J Interv Cardiol,2011,24:199-207.

[7] Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes[J]. N Engl J Med,2009,361:1045-1057.

[8] Montalescot G, Lassen JF, Hamm CW, et al. Ambulance or in-catheterization laboratory administration of ticagrelor for primary percutaneous coronary intervention for ST-segment elevation myocardial infarction: rationale and design of the randomized, double-blind Administration of Ticagrelor in the cath Lab or in the Ambulance for New ST elevation myocardial Infarction to open the Coronary artery(ATLANTIC) study[J]. Am Heart J,2013,165(4):515-522.

[9] Bonaca MP, Bhatt DL,Cohen M,et al.Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction[J].N Engl J Med,2015,372(19):1791-1800.

[10]de Servi S, Goedicke J, Schirmer A,et al.An analysis of TRITON-TIMI 38, based on the 12 month recommended length of therapy in the European label for prasugrel[J].Curr Med Res Opin,2014,30(11):2193-2205.

[11]Montalescot G, Bolognese L, Dudek D,et al. Pretreatment with prasugrel in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes[J]. N Engl J Med,2013,369(11):999-1010.

[12]Musumeci G, Limbruno U.The CHAMPION PHOENIX study[J].G Ital Cardiol,2013,14(10):641-646.

[13]Voeltz MD, Manoukian SV.Cangrelor in patients undergoing cardiac surgery: the BRIDGE study[J].Expert Rev Cardiovasc Ther,2013,11(7):811-816.

[14]Haberstock-Debic H, Andre P, Mills S, et al.A clopidogrel-insensitive inducible pool of P2Y12 receptors contributes to thrombus formation: inhibition by elinogrel, a direct-acting, reversible P2Y12 antagonist[J].J Pharmacol Exp Ther,2011,339(1):54-61.

[15]Welsh RC, Rao SV, Zeymer U, et al.A randomized, double-blind, active-controlled phase 2 trial to evaluate a novel selective and reversible intravenous and oral P2Y12 inhibitor elinogrel versus clopidogrel in patients undergoing nonurgent percutaneous coronary intervention: the INNOVATE-PCI trial[J]. Circ Cardiovasc Interv,2012,5:336-346.

[16]Van’t Hof AW, Ten Berg J, Heestermans T, et al. Prehospital initiation of tirofiban in patients with ST-elevation myocardial infarction undergoing primary angioplasty(On-TIME 2): a multicentre, double-blind, randomised controlled trial[J]. Lancet,2008,372:537-546.

[17]Stone GW, Maehara A, Witzenbichler B, et al. Intracoronary abciximab and aspiration thrombectomy in patients with large anterior myocardial infarction: the INFUSE-AMI randomized trial[J].JAMA,2012,307:1817-1826.

[18]Giugliano RP, White JA, Bode C,et al.Early versus delayed, provisional eptifibatide in acute coronary syndromes[J].N Engl J Med,2009,360(21):2176-2190.

[19]Bonaca MP, Scirica BM, Braunwald E,et al.New ischemic stroke and outcomes with vorapaxar versus placebo: results from the TRA 2 °P-TIMI 50 trial[J].J Am Coll Cardiol,2014,64(22):2318-2326.

[20]Raffoul J, Klein AJ.Dual antiplatelet therapy duration after the placement of a drug-eluting stent: what are the data?[J].Curr Treat Options Cardiovasc Med,2015,17(3):367.

[21]Shen Y, Shen WF.Optimizing the duration of dual antiplatelet therapy after implantation of drug-eluting coronary stents[J].Chin Med J (Engl),2015,128(6):711-713.

[22]Zhu HC, Li Y, Guan SY, et al.Efficacy and safety of individually tailored antiplatelet therapy in patients with acute coronary syndrome after coronary stenting: a single center, randomized, feasibility study[J].J Geriatr Cardiol,2015,12(1):23-29.

Development of Antiplatelet Therapy for Acute Coronary Syndrome

ZHOU Zhaofeng,WU Chunyang

(Department of Cardiology, Yancheng Hospital Affiliated to Southeast University School of Medicine, Yancheng 224001, Jiangsu, China)

Dual-antiplatelet therapy with aspirin and a P2Y12 receptor antagonist is a cornerstone of treatment to prevent thrombotic complications of acute coronary syndromes and percutaneous coronary intervention. Current therapy with aspirin plus clopidogrel is one of the most important options, however with the important limitation of individual variation affecting clinical success. Increasing evidence shows that the novel oral P2Y12 receptor antagonist such as ticagrelor and prasugrel provides better efficacy than clopidogrel. Meanwhile,venous administration provides faster and greater platelet inhibition for primary percutaneous coronary intervention. It’s still the main focus for antiplatelet drug development and research to balance ischemic events and avoid bleeding.

antiplatelet therapy；acute coronary syndrome；P2Y12 receptor antagonist；GPⅡb/Ⅲa receptor antagonist;protease activated receptor 1 antagonist

鹽城市科技計(jì)劃項(xiàng)目(YK2014063)

周召鋒(1982—)主治醫(yī)師，碩士，主要從事冠心病的基礎(chǔ)與臨床研究。Email：zfzhou@yeah.net

吳春陽(1962—)主任醫(yī)師，主要從事冠心病臨床及介入治療研究。Email：wcy@medmail.com.cn

R

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.05.032

2015-04-09