吳俊龍，朱 耀，葉定偉

(復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032)

·綜 述·

睪酮與前列腺癌關系研究進展

吳俊龍，朱 耀，葉定偉

(復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032)

傳統(tǒng)觀點認為高血清總睪酮水平是導致前列腺癌進展和癌細胞快速增殖的因素，但是越來越多的研究結果對于這一概念提出挑戰(zhàn)。近年來許多研究發(fā)現(xiàn)低睪酮水平反而意味著更高的發(fā)病風險和更差的預后，但目前為止仍并未有充足證據證明睪酮與前列腺癌之間的確切關系。本文就睪酮與前列腺癌發(fā)病風險、Gleason評分、生化復發(fā)、患者生存等之間的關系的近期研究結果做一綜述。

睪酮；前列腺癌；發(fā)病風險；Gleason評分；生化復發(fā)；生存

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是西方國家發(fā)病率最高的男性惡性腫瘤，據估計2014年僅美國便有23.3萬例新增病例[1]。目前我國PCa的發(fā)病率也呈逐年上升趨勢，PCa已經成為嚴重威脅我國老年男性健康的泌尿系統(tǒng)難題之一。

雄激素在PCa的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，睪酮是男性最重要的雄激素之一。長期以來，高血清總睪酮(total testosterone，TT)水平被認為是導致PCa進展和引起快速增殖的因素。這一概念的提出源于HUGGINS教授的研究結果：對轉移性PCa患者進行雄激素剝奪療法可使腫瘤退縮。然而，很多研究結果與這一概念并不相符，目前為止并未有充足證據證明睪酮與PCa之間的確切關系。因此，本文選擇發(fā)病風險、診斷和預后等多個方面，綜述睪酮與PCa關系的研究現(xiàn)狀。

1 睪酮與PCa發(fā)病風險

既往研究表明，PCa發(fā)病的危險因素包括年齡、種族等，但睪酮與PCa發(fā)病風險的關系尚不明確。GANN等人研究顯示：高水平血睪酮可增加PCa發(fā)病風險(四分位OR分別為1.00、1.41、1.98、2.60 [95%CI: 1.34～5.02]，Ptrend=0.004)。日本的一項研究也表明：在接受前列腺穿刺且前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)小于10 ng/mL的420例患者中，最終確診PCa者的治療前血睪酮水平明顯高于診斷為良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)的患者(P=0.007)。但也有研究結果表明較高的TT水平或許是PCa發(fā)病的保護性因素，如MEARINI等的研究發(fā)現(xiàn)：血TT高于2.4 ng/mL者患PCa風險顯著低于低水平TT者(OR: 0.147 [95%CI: 0.03～0.68]，P=0.014)。

然而，也有許多研究發(fā)現(xiàn)低血TT水平能增加PCa發(fā)病風險。一項包括206例BPH或PCa患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)：經多因素分析，低TT水平(<2.4 ng/mL)是PCa發(fā)病的獨立預測因子(88.3%vs. 85.4%，P=0.001)[2]。SHIN等[3]發(fā)現(xiàn)，在568例接受前列腺穿刺的患者中，血TT低于3.85 ng/mL者比高TT者的PCa發(fā)病率更高(38.9%vs. 29.5%，P=0.018)。另外，一項包括345例性功能減退(TT<4 ng/mL)男性患者的研究發(fā)現(xiàn)，血TT低于2.5 ng/mL的患者中有21%診斷出PCa而正常TT者中僅12%確診PCa(P=0.04)。

此外，更多研究并未發(fā)現(xiàn)血TT與PCa發(fā)病風險之間有顯著的相關關系，其中包括許多大樣本的前瞻性前列腺穿刺隊列研究和Meta分析，BOTELHO等[4]的前瞻性研究。

2 睪酮與Gleason評分

Gleason評分是評價PCa預后的重要指標，早期有研究發(fā)現(xiàn)，雄激素部分缺乏的PCa患者(血TT<3.0 ng/mL)的平均Gleason評分顯著高于雄激素水平正常的PCa患者(7.4±1.2vs. 6.2±1.4，P=0.001)，Gleason評分≥8分患者的血TT水平也顯著低于Gleason評分≤5分的患者[(2.8±2.7)ng/mLvs. 4.1±1.7)ng/mL]。后來，越來越多的研究結果也支持這一觀點，如一項包含431例患者的研究發(fā)現(xiàn)低TT水平(<3.0 ng/mL)與Gleason主要評分4分相關(47%vs. 28%，P=0.002)，這提示低TT水平患者的PCa預后較差[5]；XYLINAS等[6]研究了107例因局限性PCa接受PCa根治術的患者，發(fā)現(xiàn)低TT(<3.0 ng/mL)患者中Gleason評分≥7分的比例更高(83%vs. 69%，P=0.01)。而一項基于我國患者的研究也得出了類似的結果：在110例因局限性PCa接受根治術的中國患者中，術前低TT水平(<2.4 ng/mL)患者Gleason評分≥8分的比例更高(44.4%vs. 15.2%，P=0.005)[7]。

另一方面，最近有幾組研究得出了相反的結論。意大利的PORCARO等[8-10]進行了3組研究，均發(fā)現(xiàn)在接受PCa根治術的患者中，高術前TT水平(>4.37 ng/mL)與更高的Gleason評分(≥8)相關(OR: 5.53,95%CI: 4.81～6.30，P=0.000 4)。另外，日本的一項最新多因素分析研究結果表明：高前列腺癌組織睪酮水平與高Gleason評分(≥8，P=0.041)、進展性臨床分期(≥Ⅳ期，P=0.002)和較多的活檢陽性核心數(shù)目(≥30%，P=0.001)相關，這也提示較高的組織睪酮水平預示著PCa的預后不良狀況[11]。

3 睪酮與生化復發(fā)

生化復發(fā)(biochemical recurrence，BR)是評價PCa根治術后預后的重要指標。生化復發(fā)是指根治性治療后PSA水平連續(xù)兩次超過0.2 ng/mL以上。KIM等[12]的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)：術前低水平TT(≤3.0 ng/mL)意味著BR風險的增加(OR:13.64,95%CI: 1.66～2.4，P=0.015)；RODER等[13]進行的一項前瞻性研究則發(fā)現(xiàn)術前高水平TT(>11 ng/mL)是低BR風險的獨立性預測因子(HR: 0.53 [95%CI: 0.31～0.90]，P=0.02)。日本的YAMAMOTO等[14]研究也證實：術前高水平的TT(>3 ng/mL)的患者的BR風險較低(HR: 0.364 ,95%CI: 0.17～0.85,P=0.021)，這一結果也與先前在日本進行的另一項研究成果相印證。

以上這些研究都發(fā)現(xiàn)術前低水平TT意味著患者術后更容易發(fā)生BR，術前高水平TT意味著低BR風險。但KELLY 等[15]的研究也給出了不同意見：高血TT水平(>5.0 ng/mL)患者的五年生化復發(fā)率顯著高于低血TT水平(≤5.0 ng/mL)患者(73%vs. 57%，P=0.009)。雖然研究結果不盡相同，但這可能是由于PCa病程長而研究者隨訪時間相對較短、人種差異、樣本量較小等因素造成，針對同一人種的多中心、大樣本長期隨訪研究可能會得出更加精確的結果。另外，MASSENGILL等[16]和ISOM-BATZ等[17]的研究發(fā)現(xiàn)低水平TT意味著更差的病理分期，但與BR無關。

4 睪酮與生存時間

目前為止，絕大部分研究結果顯示治療前的TT水平與PCa患者的生存時間并無顯著相關關系。KELLY等[15]的一項回顧性研究結果顯示PCa根治術術前血TT水平與患者的總體生存(overall survival，OS)并無顯著關系。TAIRA等[18]的回顧性研究結果也顯示：治療前低血TT水平患者與高血TT水平患者在6年無生化復發(fā)生存率(97.6%vs. 98.4%，P=0.72)、病因特異性生存率(99.8%vs. 100%，P=0.72)和總體生存率(88.9%vs. 90.8%，P=0.73)上均無顯著差異。ROACH等[19]將2 478例PCa患者按基礎血睪酮水平高低分為四組(≤2.48 ng/mL、2.48 ng/mL～3.14 ng/mL、3.14 ng/mL～4.37 ng/mL、>4.37 ng/mL)進行分析，結果發(fā)現(xiàn)各組患者的總體生存時間并無統(tǒng)計學差異，多因素分析結果也顯示基礎血睪酮水平與總體生存時間并無相關性。另外，在最近的一項雄激素替代治療與PCa關系的研究中，研究者也未發(fā)現(xiàn)血睪酮水平與PCa患者總體生存之間的相關關系[20]。

近年來，很多研究著眼于睪酮與去勢抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)關系，從而發(fā)現(xiàn)了睪酮與CRPC患者生存之間的相關關系。HASHIMOTO等[21]發(fā)現(xiàn)：在單一去勢治療失敗的患者中，去勢治療失敗后的血睪酮水平較高的患者(≥0.05 ng/mL)對于抗雄激素二線治療的反應率更高(77.3%vs.37.5%,P=0.04)，且一年無PSA進展生存率(52.9%vs. 0%，P=0.002)和五年病因特異性生存率(66.0%vs.33.3%，P=0.007)均較低血睪酮水平者高。一項對于轉移性CRPC患者的研究顯示：在101例接受非激素治療的患者中，基礎血睪酮水平高于中位血睪酮濃度者的中位總體生存時間較長(32.7月vs. 22.4月，P=0.0162)[22]。

5 睪酮與PCa其他預后相關指標

PCa的前列腺外侵犯情況是評價PCa預后的重要指標。近年來，許多研究發(fā)現(xiàn)了低血TT水平與PCa的前列腺外侵犯情況之間的關系。在一項包括673例接受PCa根治術患者的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)術前低血TT水平(<1.0 ng/mL)是PCa侵犯精囊的獨立預測因子(OR:3.11，P=0.006)[23]。XYLINAS[6]的研究發(fā)現(xiàn)低水平血TT(<3.0 ng/mL)患者中，高病理分期者比例更高(pT3～pT4：43%vs. 25%，P=0.04)；KIM等[12]的研究也印證“低水平TT是前列腺外侵犯的預測因子”這一觀點(OR: 4.96 ，95%CI:1.41～17.38，P=0.012)。也有研究表明，在進行PCa根治術的患者中，有淋巴結侵襲的患者的術前TT水平顯著較低(P<0.0001)[24]。

另外，有研究結果顯示：在64例接受PCa根治術的患者中，術前血TT水平較低患者(<2.7 ng/mL)的癌組織切緣陽性率更高(39%vs.14.6%，P=0.026)，但切緣陽性率除了與腫瘤組織的生物學特性相關外，也易受術者技術因素的影響。

6 總結與討論

傳統(tǒng)觀念認為，高血睪酮水平意味著更高的PCa發(fā)病風險和更差的預后。然而，近年很多學者提出了許多關于睪酮和PCa關系的新的假說。SALONIA等[25]提出了“時間依賴性理論”：他們認為前列腺組織的內分泌生物學特性依賴于特定濃度雄激素的暴露時間，依賴于個體的生命中血雄激素的濃度波動情況。這一理論的提出基于他們在研究中發(fā)現(xiàn)血TT水平和高危PCa之間并非線性關系，而是“U形”關系。然而并未有其他研究結果印證這一假說。也有學者提出“臨界點理論”：這一理論認為前列腺組織對低水平的TT變化的反應較為敏感，而一旦TT水平高于某一“臨界點”，睪酮對前列腺組織的作用便不再變化[26]。但是，目前為止學界對于是否存在這一“臨界點”，以及在不同人種、不同年齡的人群中這一“臨界點”的具體數(shù)值是多少仍未有定論。

在睪酮與PCa關系的研究中，睪酮的檢測方法也是制約研究的一大瓶頸。目前，根據睪酮的日分泌周期，美國泌尿外科學協(xié)會(American Urological Association，AUA)建議在早7∶00～11∶00之間進行檢測。但即使在同一時間段檢測，個體的血睪酮濃度變化也很大，這造成了睪酮濃度分析的重復性較差。此外，在血液中存在許多與睪酮結構相似的甾體激素，限于技術原因，很多并未被排除而造成了睪酮濃度檢測的準確性不高。這些問題都有待更先進的技術和更方便、科學的檢測方法來解決。

在大多數(shù)研究中，對于PCa患者的睪酮水平檢測主要是血清睪酮濃度和PCa組織睪酮濃度，但目前為止并未有研究報道在PCa患者中發(fā)現(xiàn)血清睪酮濃度和組織睪酮濃度之間的相關性。另外，有眾多研究結果表明雌激素在PCa的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用[27]。而睪酮作為一種重要的雄性激素，在PCa發(fā)生發(fā)展過程中，其與雌激素、雌激素受體之間的關系尚不明確，仍有待進一步研究。

綜上所述，越來越多的證據對睪酮與PCa關系的傳統(tǒng)觀點提出挑戰(zhàn)，睪酮與PCa之間的關系十分復雜，仍然需要各國研究者共同探索。

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(編輯 何宏靈)

2015-02-03

2015-03-05

國家自然基金(No.81472377)；上海市國際科技合作基金項目(No.14430722700)；市級醫(yī)院新興前沿技術聯(lián)合攻關項目(No.SHDC12013122)

葉定偉，教授.E-mail: dwyeli@163.com

吳俊龍(1992-)，男(漢族)，臨床醫(yī)學八年制在讀.主要研究方向為泌尿系統(tǒng)腫瘤.E-mail：wujunlong920601@163.com

R737

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2015.10.020