晁 楊，彭清蓮，馬 杰，鄒洪斌

(吉林大學第二醫(yī)院，長春130041)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種可累及全身多系統(tǒng)受損，產生多種自身抗體的自身免疫性疾病。腎臟受累是最常見和最嚴重的并發(fā)癥之一，稱為狼瘡性腎炎(LN)。系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病率一般認為女性遠高于男性［1］，腎臟受累為其首發(fā)表現(xiàn)，研究［2］顯示，起病2年后，腎活檢組織檢查顯示腎臟受累者達90%以上。另外該病的發(fā)生具有地域或種族特點，20%～45%的歐洲裔SLE患者進展為狼瘡性腎炎［3-5］，而在非洲裔、亞裔、某些西班牙裔或混血種人，這個比例會上升至50%～70%，非歐洲裔的患者會更早進展為狼瘡性腎炎［6-8］。因此狼瘡性腎炎的及時診斷及治療對提高SLE患者的生存率、改善SLE患者的預后具有非常重要的意義，現(xiàn)就狼瘡性腎炎診斷及治療進展作一介紹。

1 發(fā)病機制

狼瘡性腎炎的病因及發(fā)病機制目前仍未完全明確，普遍認為狼瘡性腎炎是免疫反應、遺傳、感染、環(huán)境、性激素等綜合因素和作用所導致，其中免疫因素起主要作用［9］。而越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，B細胞亞群功能的改變及失衡與SLE的發(fā)病密切相關［10］。

2 藥物治療

主要依據病理類型選擇治療方案，治療目的是緩解病情進展，這與長期腎臟存活率及預后關系密切。

2.1 環(huán)磷酰胺(CTX)美國NIH的長期隨訪(平均11年)顯示，對嚴重彌漫增殖性狼瘡性腎炎，CTX沖擊治療顯著優(yōu)于單獨應用激素沖擊治療［11］。但有研究發(fā)現(xiàn)，大劑量環(huán)磷酰胺方案可引起嚴重感染、性腺抑制、骨髓抑制等不良反應。目前間斷小劑量CTX沖擊聯(lián)合激素治療為治療狼瘡性腎炎的一線方案。研究證實，該方案與大劑量環(huán)磷酰胺沖擊治療相比，不良反應明顯減少，但疾病緩解及預后差異并不明顯［12］。

2.2 嗎替麥考酚酯(MMF)Contreras等［13］在狼瘡性腎炎維持治療中發(fā)現(xiàn)，CTX組病死率、復發(fā)率和藥物不良反應最高，AZA、MMF組均不良反應較低，且組間比較，差異無統(tǒng)計學意義。可以認為，誘導治療期選擇MMF可減少誘導緩解失敗，而且終末期腎病或死亡的風險也大大降低［14］。

2.3 他克莫司(FK506)有報道［15］顯示，他克莫司聯(lián)合激素能抑制彌漫增殖性狼瘡性腎炎的病情活動，可更快緩解蛋白尿癥狀，復發(fā)率較低，目前未觀察到嚴重不良反應，短期安全性較好。一項關于他克莫司和環(huán)磷酰胺治療狼瘡性腎炎的療效Meta分析表明，在狼瘡性腎炎誘導治療期，他克莫司在完全緩解率、降低尿蛋白、升高血清白蛋白、降低自身抗體、降低狼瘡活動指數(shù)(SLEDAI)均優(yōu)于環(huán)磷酰胺［16］。

2.4 多靶點療法 黎磊石等［17］在國際上首次提出，將具有不同免疫抑制效應的多種藥物聯(lián)合應用治療狼瘡性腎炎，其機理為針對不同組織損傷的多種免疫反應途徑而應用不同免疫抑制劑進行治療，即多靶點療法。該療法應用激素聯(lián)合FK506及MMF，共治療92名難治性狼瘡性腎炎患者，1年半后完全緩解率達75%，研究證實多靶點療法治療Ⅳ+Ⅴ型狼瘡性腎炎優(yōu)于傳統(tǒng)靜脈環(huán)磷酰胺沖擊療法，且患者耐受性良好［18］。許圣淳等［19］對接受多靶點療法誘導并維持治療的40例Ⅳ+Ⅴ型狼瘡性腎炎患者進行2年期隨訪，結果顯示多靶點療法可顯著提高緩解率、安全性好。

2.5 來氟米特 一項國內多中心對照試驗已經證實，來氟米特聯(lián)合激素治療Ⅳ型狼瘡性腎炎有效［20］，且療效與CTX相當，安全性良好［21］，但仍需大樣本臨床研究及長期隨訪以進一步證實其療效及安全性。

2.6 環(huán)孢素A 一項多中心隨機對照研究比較了環(huán)孢素和AZA在狼瘡性腎炎維持治療中的療效和安全性。研究表明，AZA和環(huán)孢素聯(lián)合激素在防治狼瘡性腎炎復發(fā)方面療效相同［22］。但因環(huán)孢素的腎毒性限制了其在臨床上的應用。

2.7 生物制劑 一項回顧性研究分析了18例狼瘡性腎炎患者接受利妥昔單抗的誘導治療和MMF及糖皮質激素的維持治療，其中14例患者獲得完全緩解或部分緩解，研究顯示，利妥昔單抗可顯著改善蛋白尿、血清白蛋白，并可減少維持階段激素的劑量［23］。但兩項多中心的隨機對照試驗——EXPLORER和LUNAR試驗，并未觀察到利妥昔單抗對治療SLE合并或不合并有腎損害的顯著有效性［24-25］。因此利妥昔單抗用于狼瘡性腎炎治療，目前尚存爭議［26］。生物制劑的出現(xiàn)，給狼瘡性腎炎患者帶來了新的希望，但其療效和安全性尚需大樣本臨床研究證實。

2.8 中藥治療 1)雷公藤多苷:為中藥免疫抑制劑，常用于原發(fā)性及繼發(fā)性腎炎的治療。一般認為雷公藤多苷可抑制T細胞增殖及多種細胞因子活性，有一定抗炎作用［27］。并且雷公藤多苷可抑制雌激素水平，有利于提高對狼瘡性腎炎的療效，減少疾病的復發(fā)［28］。有研究［29］表明，對應用CTX治療無效的狼瘡性腎炎患者，聯(lián)合雷公藤多苷治療后，3個月及6個月完全緩解率顯著提高。2)白芍總苷:是具有抗炎、鎮(zhèn)痛及雙向免疫調節(jié)的中藥提取多苷成分。一項回顧性研究表明，長期應用白芍總苷聯(lián)合激素及CTX治療，可減少激素及CTX用量，減少疾病復發(fā)，降低感染事件發(fā)生［30］。

3 狼瘡性腎炎的非藥物治療

3.1 免疫吸附 是在血漿置換的基礎上發(fā)展起來的一種血漿凈化方法，能夠高選擇性的去除ds-DNA抗體、IgG、抗心磷脂抗體，從而起到免疫調節(jié)作用。姚國乾等［31］應用免疫吸附聯(lián)合CTX靜脈沖擊治療67例重癥狼瘡性腎炎患者，95.15%的患者達到完全緩解或部分緩解，并表明可顯著減少藥物的劑量及不良反應。但免疫吸附不能阻斷自身免疫復合物形成，故不作為狼瘡性腎炎一線治療方法，需聯(lián)合激素及免疫抑制劑等藥物治療。

3.2 干細胞移植 造血干細胞移植可用于治療自身免疫性疾病，其主要機制為干細胞移植后免疫重建。造血干細胞移植治療后，狼瘡性腎炎患者病情明顯緩解，腎功能改善，生活質量好于傳統(tǒng)治療［32］。造血干細胞移植為治療狼瘡性腎炎提供了新方法，但對其安全性和有效性尚不能進行準確的評價。

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