朱娜，談勇

(南京中醫(yī)藥大學，南京210029)

未破裂卵泡黃素化綜合征的中西醫(yī)研究

朱娜，談勇*

(南京中醫(yī)藥大學，南京210029)

未破裂卵泡黃素化綜合征臨床主要癥狀為月經(jīng)周期延長，有類似排卵表現(xiàn)但持續(xù)不孕，多以不孕就診。但目前本病機制尚未明確，中醫(yī)認為，沖任失調(diào)，腎虛血瘀乃該病的主要病機，腎氣旺盛是受孕的關(guān)鍵因素;西醫(yī)認為其與中樞內(nèi)分泌紊亂，局部障礙(盆腔手術(shù)史、急慢性盆腔炎、附件炎等)，藥物及心理因素有關(guān)，另外，酶或激酶的缺陷及前列腺素的分泌紊亂等也是該病致病因素。常用的主要治療方法有中醫(yī)辨證論治、針灸治療、人工周期療法、西藥促排卵、中西醫(yī)結(jié)合、手術(shù)治療等。

未破裂卵泡黃素化綜合征;發(fā)病機制;中西醫(yī)結(jié)合療法

未破裂卵泡黃素化綜合征(LUFS)是導致女性不孕的重要原因之一，是指成熟的優(yōu)勢卵泡在促黃體生成激素(LH)峰出現(xiàn)后48 h內(nèi)，不破裂排出而繼續(xù)存在在卵巢中，同時LH刺激顆粒細胞形成黃體，分泌孕激素(P)，產(chǎn)生類似排卵周期的改變。屬中醫(yī)“不孕癥”范疇?，F(xiàn)就對近幾年關(guān)于LUFS的機制及治療的研究進展作一綜述。

1 發(fā)病機制

1.1 中醫(yī)夏桂成教授認為經(jīng)間排卵期的關(guān)鍵是重陰轉(zhuǎn)陽，此期腎中陰精充盛到一定程度，腎中陽氣開始萌發(fā)。排卵期在腎中陽氣的鼓動下，沖任條達，氣血運行正常，促使卵泡破裂排出。反之若腎中陽氣虛弱，或因氣滯、血瘀等病理因素阻礙了陽氣的正常運行，從而導致氣血運行不暢，則卵泡無法正常破裂排出［1］。陳文英等［2］認為能否攝精成孕是由腎氣的盛衰決定的，其中瘀血則是最常見的病理因素，中醫(yī)認為沖任失調(diào)，腎虛血瘀乃該病的主要病機［3］。腎藏精、主生殖，卵子的順利排出依賴腎中精氣旺盛。反之若腎氣虛弱，氣不足則卵泡無法正常破裂排出，加之瘀血、氣滯阻滯氣血的運行，卵泡更加難以破裂排出。

1.2 西醫(yī)雖然未破裂卵泡黃素化綜合征發(fā)生機制尚無明確定論，但據(jù)B超動態(tài)監(jiān)測顯示，該病主要有3種類型，具體為卵泡持續(xù)增大型、小卵泡型、卵泡滯留型。目前認為該病的發(fā)生機制包括:1)中樞內(nèi)分泌紊亂:林麗娜等［4］認為卵泡自身因素或卵泡期激素水平變化異常是本病發(fā)生的主要原因。CHECK J H［5］在研究排卵功能障礙的患者中發(fā)現(xiàn)LUFS的發(fā)生與圍排卵期血清中促黃體生成激素(LH)及孕酮(P)的水平偏低有關(guān)。研究表明，LUFS患者黃體中期孕酮水平明顯低于正常排卵者，多數(shù)患者存在不出現(xiàn)或提前出現(xiàn)LH峰，但黃體功能不足的發(fā)生率卻高于正常排卵者。2)局部障礙:如有盆腔手術(shù)史、急慢性盆腔炎、附件炎、引產(chǎn)史或人流史的患者，LUFS持續(xù)時間一般較長，復(fù)發(fā)率較高。卵子無法正常排出而被“包埋”原因可能是炎癥因子的產(chǎn)生，會造成周圍局部組織黏連，形成包裹卵巢的黏連帶，使卵巢表面的包膜增厚，是卵泡難以排出進而形成黃素化囊腫，因此被稱為機械性LUFS［6］。3)藥物因素:臨床上發(fā)現(xiàn)用克羅米芬(CC)治療排卵功能障礙性不孕的患者，有較高的排卵率，但臨床妊娠率偏低。最近的研究認為，CC促排所導致的LUFS，是與自身的雌激素水平下降有關(guān)，部分大齡患者的雌激素水平在使用CC促排后迅速上升，于月經(jīng)周期第7～8天達到高峰后逐漸下降，從而導致卵子質(zhì)量偏低，甚至無法正常排卵。因此，卵泡期激素水平的變化異常也是導致LUFS發(fā)生的原因之一。4)心理性因素:大腦的健康狀況決定著下丘腦—垂體—卵巢軸的正常運轉(zhuǎn)及正負反饋的釋放。LUFS患者可能由于焦慮或緊張引起血液中兒茶酚胺及PRL水平上升，導致神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂，影響HP-O軸正常運轉(zhuǎn)，從而導致LUFS。此外，酶或激酶的缺陷及前列腺素的分泌紊亂等也是致病因素［7］。

2 治療

2.1 中醫(yī)治療

2.1.1 辨證論治趙宏利教授將本病辨為寒凝血瘀、氣滯血瘀、濕熱瘀阻3型，分別采用溫經(jīng)散寒、行氣活血、清利濕熱法予以治療，并以化瘀通絡(luò)法貫穿始終。久病、頑病治以專方通絡(luò)飲破瘀通絡(luò)，散結(jié)消癥，并擅用桂枝茯苓膠囊口服與灌腸靈活運用［8］。何清湖等［9］總結(jié)老中醫(yī)經(jīng)驗，選醋制香附、柴胡、皂角刺、路路通、懷牛膝、當歸、丹參等疏肝理氣，調(diào)和沖任，同時配伍少量活血藥，促使成熟卵泡順利排出卵巢表面。真正做到以整體觀念為指導，辨證施藥，治病求本，提高排卵率及受孕率。錢成勇等［10］認為治療本病主要補腎活血，自選的補腎調(diào)沖方，方中以填精益髓、滋補腎陰藥及溫補腎陽藥為主;適當配伍少量活血補血藥。中醫(yī)學認為，補腎活血，即補虛損，促排卵。縱觀臨床，補腎活血類中藥在治療排卵功能障礙性不孕中，已經(jīng)顯示出其獨特的療效。

2.1.2 針灸治療有報道在卵泡期監(jiān)測卵泡的同時溫針灸刺激中極、足三里(雙)、三陰交(雙)等腧穴。通過針刺相關(guān)腧穴，調(diào)節(jié)H-P-O軸，使得E2、FSH能夠正常分泌，從而誘導出LH峰，使得卵泡順利破裂排出;同時，卵巢中的顆粒細胞在LH峰誘導下生成的血管內(nèi)皮生長因子及前列腺環(huán)素增多，使得卵泡壁上的毛細血管擴張，通透性增高，從而卵子更容易排出。整體調(diào)節(jié)是中醫(yī)針灸的一個優(yōu)勢，可以從整體上調(diào)節(jié)女性的內(nèi)分泌環(huán)境，改善卵巢的局部血流循環(huán)情況，更有利于順利排卵受孕。

2.2 西醫(yī)治療

2.2.1 期待療法相當一部分LUFS患者的黃素化囊腫可隨下次月經(jīng)來潮自然被吸收消失，因此對于偶發(fā)LUFS的患者，并不需要采取治療，可連續(xù)B超下觀察，直至發(fā)現(xiàn)黃素化囊腫消失。

2.2.2 B超下卵泡穿刺如果患者反復(fù)發(fā)生LUFS，可在成熟卵泡出現(xiàn)的時候，在B超引導下行卵泡穿刺破卵術(shù)。卵泡穿刺不僅能明顯提高排卵率及妊娠率，而且穿刺所導致卵巢組織的破壞，能間接地影響H-P-O軸的分泌，使LH水平降低、FSH水平升高，二者比值降低和T水平降低。但是，也有報道［11］顯示，不同程度的腹痛及盆腔少量出血是LUFS患者在穿刺治療過程中的主要并發(fā)癥。

2.2.3 宮腔內(nèi)配子移植(GIUT)薛惠英等［12］對23例LUFS所致不孕癥患者進行36個周期的宮腔內(nèi)配子移植，采用自然周期或微刺激方案(小劑量氯米芬)促排卵，連續(xù)B超監(jiān)測卵泡，當有1～2個成熟卵泡平均直徑在18～25 mm時，大劑量肌注人絨毛膜促性腺激素(HCG)5 000～10 000 IU誘發(fā)排卵，并在36 h內(nèi)取卵實施GIUT。結(jié)果:36個周期GIUT中，臨床妊娠7例(妊娠率19.44%)，生化妊娠1例，36個周期中未發(fā)生宮外孕及卵巢過度刺激綜合征(OHSS)。GIUT直接避免了LUFS所導致的無排卵問題，直接將成熟卵子取出，與處理后的精子移植入宮腔，更利于配子受精，從而提高妊娠率。

2.2.4 藥物治療趙宏利認為小卵泡黃素化或卵泡生長障礙的患者，可給予促性腺激素與西藥促排治療，常規(guī)方案:尿促性腺激素(HMG)，即于月經(jīng)周期第8～10天開始連續(xù)HMG肌注(75 U/d)5～7 d，1次/3 d，B超監(jiān)測，根據(jù)卵泡的大小酌情增減HMG用量，直至卵泡成熟。當B超監(jiān)測到成熟卵泡(卵泡平均直徑在18～25 mm)，可加用大劑量肌注人絨毛膜促性腺激素(HCG)5 000～10 000 IU誘發(fā)排卵，從而更加有效提高臨床妊娠率［8］。相關(guān)研究［13］顯示，在氯米芬聯(lián)合人絨毛膜促性腺激素給藥的同時加用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)可以有效預(yù)防LUFS的發(fā)生。同時，微刺激方案對LUFS療效明顯，但存在高排卵率，低妊娠率的弊端。陳美英等［14］認為從月經(jīng)(或撤退性出血)的第1天起口服地塞米松0.75 mg/d，排卵后逐漸減量直至停藥，期間從周期第4天起連服克羅米芬(50～100 mg/ d)5～8 d，第6天起每2 d B超監(jiān)測1次，并根據(jù)B超結(jié)果酌情調(diào)整HMG用量，在卵泡成熟時(卵泡平均直徑＞18 mm)，大劑量肌注人絨毛膜促性腺激素(HCG)誘發(fā)排卵，結(jié)果顯示地塞米松聯(lián)合促排卵治療的排卵率、妊娠率明顯高于單用促排卵治療。

2.3 中西醫(yī)結(jié)合治療陸眉亞等［15］選擇68例經(jīng)促排卵后發(fā)生LUFS的多囊卵巢綜合征患者治療6個月經(jīng)周期，將其分為治療組(34例)和對照組(34例)，治療組采用促排方案(來曲唑+HMG+HCG)，同時加服桂枝茯苓膠囊活血化瘀，補腎促排卵。對照組則不加桂枝茯苓膠囊，余方案相同，結(jié)果:治療組黃體期E2、LH及P水平高于對照組，此外，治療組排卵率、妊娠率也高于對照組，說明桂枝茯苓膠囊具有促排卵、健黃體的作用，輔助治療LUFS有較好效果。朱長玲等［16］則采用益腎活血排卵湯加西藥分型治療LUFS，卵泡滯留型:采用活血化瘀類中藥聯(lián)合大劑量人絨毛膜促性腺激素的沖擊療法;小卵泡型:在予溫腎助陽之品的同時采用CC+HMG/FSH/LHRH+HCG的方案;卵泡持續(xù)增大型:同樣活血化瘀類中藥聯(lián)合GnRH-a+HMG/FSH+HCG周期療法。連續(xù)觀察81個治療周期，結(jié)果排卵65個周期(80.25%)，妊娠36例(55.38%)。尹寧［17］觀察臨床30例LUFS患者運用活血助孕湯聯(lián)合針灸和HCG治療90個月經(jīng)周期，不僅卵泡成熟天數(shù)減少，HCG注射36 h內(nèi)，卵巢動脈血流RI有效降低，而且恢復(fù)了卵巢動脈血流灌注的周期性變化，有效預(yù)防了LUFS的發(fā)生，排卵47個周期(52.22%)，妊娠21例(70.0%)。

3 結(jié)語

未破裂卵泡黃素化綜合征的發(fā)病機制臨床尚未定論，但多認為與圍排卵期促黃體生成激素(LH)峰推遲出現(xiàn)或不出現(xiàn)、孕激素(P)分泌不足、卵巢局部的血流動力學變化有關(guān)。相關(guān)研究報道［18］，月經(jīng)周期第3天的P、LH水平及周期第10天的FSH水平能有效預(yù)測LUFS的發(fā)生，指導臨床用藥。由此可見LUFS的發(fā)生并不是單一激素作用下的結(jié)果，而是多個激素的聯(lián)合作用以及H-P-O軸的功能失調(diào)所造成。

未破裂卵泡黃素化綜合征屬中醫(yī)“不孕”范疇，中醫(yī)學認為本病以腎虛為主要證型，同時也與沖任失調(diào)、氣滯、血瘀密切相關(guān)。腎藏精，主生殖，調(diào)達沖任，兩“精”相搏，胎孕乃成;若腎氣(精)虧虛，重陰不能轉(zhuǎn)陽，沖任不調(diào)，便不能排卵受孕。此外，肝藏血，主疏泄，若肝疏泄有度，血海藏瀉正常，開合有節(jié)，沖任調(diào)達則能攝精成孕;若肝失疏泄，沖任失調(diào)，經(jīng)水不能如期而至，亦不能攝精成孕［19］。夏桂成教授進一步指出［1］:根據(jù)陰陽相互依存，相互轉(zhuǎn)化的關(guān)系，排卵期腎陽(氣)不足往往與經(jīng)后期腎陰、癸水不足有關(guān)，同樣經(jīng)前期也必然會出現(xiàn)腎陽不足，也就是黃體功能不足。因此對于該病的治療應(yīng)縱觀整個月經(jīng)周期，而不能局限于經(jīng)間排卵期。

相關(guān)研究顯示，中西藥聯(lián)合治療療效更顯著，但是對本病的研究還存在一些問題及不足:首先制造適合本病的實驗動物模型難度較大，所以動物實驗研究還處于空白階段;其次該病機制尚不明確，中醫(yī)辨證分型尚不明確，都是醫(yī)者自身的經(jīng)驗體會，中西醫(yī)聯(lián)合治療的配伍方案也缺乏研究。這些不足將是今后研究該病的主要課題。

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Research of traditional Chinese and Western medicine on unruptured luteinized follicles syndrome

ZHU Na，TAN Yong*
(Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210029，China)

Unruptured follicle luf syndrome＇s clinical performance is mainly for menstrual cycle extension，has similar performance ovulation but infertility，much as the infertility for therapy.Currently，the mechanism of Unruptured follicle luf syndrome is not yet clear，but now the traditional Chinese medicine thinks，Renchong disorders，deficiency of kidney and blood stasis is the main pathogenesis of the disease，the Qi of kidney is critical to fertility.Western medicine thinks，it＇s related with the central endocrine disorder，local disturbance(history of pelvic surgery，acute or chronic pelvic inflammatory disease，adnexitis，etc.)，drug and psychological factors，in addition，the enzyme or the flaw of the kinase and prostaglandin secretion disorder，etc.also cause the disease.Commonly treatment method，main based on syndrome differentiation of traditional Chinese medicine，acupuncture and moxibustion treatment，artificial cycle therapy，stimulate ovulation via drugs，traditional Chinese combined with western medicine，surgical treatment etc.each has its own characteristics.

unruptured follicle luteinization syndrome;mechanism;combination of Chinese and western medicine treatment

R271.9

:A

:2095-6258(2015)01-0096-04

輯:張海洋

2014-08-24)

10.13463/j.cnki.cczyy.2015.01.033

國家中醫(yī)臨床基地業(yè)務(wù)建設(shè)科研專項計劃“中醫(yī)生殖節(jié)律調(diào)節(jié)理論對排卵障礙性不孕癥治療時機與績效研究”(JDZX2012093)。

朱娜(1988-)，女，碩士研究生，主要從事中醫(yī)婦科學不孕癥研究。

*通信作者:談勇，女，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導師，電子信箱-13951942495@163.com。