吳佩群 白 嵐,2

晚期氧化蛋白產(chǎn)物與胃腸道癌的相關(guān)性研究進展

吳佩群1白 嵐1,2

晚期氧化蛋白產(chǎn)物（AOPP）是氧化應(yīng)激下中性粒細胞髓過氧化物酶來源的氯氧化劑次氯酸作用于蛋白質(zhì)而形成的蛋白質(zhì)氧化交聯(lián)產(chǎn)物。本文圍繞AOPP與胃腸道癌的相關(guān)性研究進展作一綜述，旨在為胃腸道癌的發(fā)病機制、治療及預測預后尋求新的突破。

晚期氧化蛋白產(chǎn)物；氧化應(yīng)激；胃腸道癌

晚期氧化蛋白產(chǎn)物（advanced oxidation protein products, AOPP）是機體在氧化應(yīng)激（oxidative stress,OS）時產(chǎn)生的一種白蛋白氧化產(chǎn)物。它不僅是OS的新型標志物，更是一種具有促炎屬性的尿毒癥毒素，介導機體一系列病理生理學作用。AOPP及OS的作用在慢性腎功能不全、肝硬化、肝衰竭、炎癥性腸病等疾病的發(fā)生與進展中均已被證實[1-5]。近年來，OS在胃腸道癌發(fā)展過程中的作用受到越來越多的關(guān)注，但機制還不十分清楚，本文就AOPP與胃腸道癌的相關(guān)性研究進展做一綜述。

一、AOPP與OS

AOPP是在1996年首次被W itko-Sarsat等在血液透析的尿毒癥患者中發(fā)現(xiàn)的一種尿毒癥毒素，已被多位學者證實是中性粒細胞來源的氯離子（Cl-）和過氧化氫（H2O2）在其髓過氧化物酶（m yeloperoxidase,MPO）催化下生成氯化氧化劑次氯酸（HClO），HClO氧化修飾血漿蛋白尤其是白蛋白后產(chǎn)生的蛋白交聯(lián)物[6]。研究證實AOPP是OS過程中蛋白質(zhì)的最終氧化產(chǎn)物，是新型的OS標志物[3]。AOPP與OS其他標志物如晚期糖化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products, AGEs）、晚期脂質(zhì)過氧化終末產(chǎn)物（advanced lipoperoxidation end products,ALEs）病理生理學作用很相似，是更靈敏的OS指標，且更適合反映急性O(shè)S過程[7]。另外，AOPP還可以刺激中性粒細胞和單核細胞合成炎性細胞因子如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介數(shù)-1β（IL-1）等，誘發(fā)及加重炎癥反應(yīng)，并反映體內(nèi)OS的水平[8]。

二、OS與胃腸道癌

氧化應(yīng)激是指機體在遭受各種有害刺激時，體內(nèi)高活性分子如活性氧自由基（reactive oxygen species,ROS）和活性氮自由基（reactivenitrogen species,RNS）產(chǎn)生過多，氧化程度超出氧化物的清除，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，從而導致蛋白質(zhì)、脂類、DNA/RNA生物大分子氧化，引發(fā)生物膜的脂質(zhì)過氧化、細胞內(nèi)蛋白和酶變性及DNA損害，最后導致組織器官損傷和疾病發(fā)生[9]。胃腸道癌是嚴重危害人類健康的常見惡性腫瘤，其形成是多種因素綜合作用的結(jié)果，常見的如慢性炎癥、心理應(yīng)激、不良飲食等，這些因素均可以刺激機體產(chǎn)生過高的ROS產(chǎn)物。此外，癌基因的激活、腫瘤細胞的高代謝狀態(tài)、腫瘤患者機體免疫力降低等都會進一步促進腫瘤細胞ROS的產(chǎn)生，從而導致機體處于較高的OS水平。目前研究已證實胃腸道癌患者體內(nèi)AOPP水平及ROS成分增高，抗氧化酶如超氧化物歧化酶（superoxide dismutas,SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase,GPX）、過氧化氫酶（catalase,CTA）降低，氧化損傷產(chǎn)物如丙二醛（malondialdehyde,MDA）、8-羥基脫氧鳥嘧啶（8-hydroxy deoxidization bird pyrim idine,8-OHdG）增加，從而導致機體活性氧成分與抗氧化系統(tǒng)之間的平衡失調(diào)，造成DNA和蛋白質(zhì)的損傷，引起結(jié)構(gòu)的改變和功能的抑制或變化，使原癌基因活化而抑癌基失活，促進細胞癌變，提示過高的OS水平及其標志物AOPP均參與胃腸癌的發(fā)生[10-12]。同時，現(xiàn)有研究結(jié)果表明AOPP可在OS狀態(tài)下誘導細胞產(chǎn)生大量ROS[4,13]，而胃腸道對ROS的氧化攻擊更敏感而發(fā)生癌變[14]。以上均提示胃腸道癌患者抗氧化能力下降，其發(fā)生、發(fā)展與OS及其標志物AOPP有著密切聯(lián)系。

三、AOPP與胃腸道癌

近年來，OS在胃腸道癌病理生理中的作用已被廣泛和深入研究。大量證據(jù)已表明OS在包括胃癌、結(jié)直腸癌（colorectal cancer,CRC）、食管癌等胃腸道腫瘤在內(nèi)的惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用。作為經(jīng)典和準確的OS新指標，AOPP與胃腸道癌的關(guān)系也日趨成為研究熱點。

1.AOPP與食管癌

食管癌是常見的消化道腫瘤，我國是世界上食管癌高發(fā)地區(qū)之一。研究已證實OS與食管癌變誘導過程密不可分。Skrzydlewska[14]等發(fā)現(xiàn)食管癌患者體內(nèi)存在抗氧化能力失衡，導致生成過多的ROS，產(chǎn)生大量氧自由基。氧自由基可使食管鱗狀上皮基底層內(nèi)的上皮內(nèi)干細胞發(fā)生基因突變，向腺上皮化生，形成Barrett食管，Barrett上皮細胞內(nèi)基因受氧自由基的損傷，發(fā)生突變，形成不典型增生，快速增生的細胞分裂活躍，基因經(jīng)常暴露于氧自由基而受損傷，因突變累積而形成腺癌[15]。近年來的研究更顯示食管癌等胃腸道癌組織中有較高的OS水平，使促凋亡因子BaX、capase-9表達高于癌旁組織，但總體的氧化-還原態(tài)呈還原偏移，凋亡抑制因子Bcl-2的表達上調(diào)、Bcl-2/Bax比值均明顯高于癌旁正常組織，加上促增殖因子NF-κB活化的增殖效應(yīng)，從而使腫瘤細胞顯示出強大的惡性增殖活性[16]。同時，實驗證實AOPP作為OS的新型標志物，可依賴NADPH氧化產(chǎn)生ROS而活化NF-κB信號通路，促進細胞增殖活動[13]。以上提示OS態(tài)下，AOPP很可能依賴NADPH氧化酶，生成ROS及氧自由基，活化NF-κB等信號轉(zhuǎn)導通路，促進食管癌等惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展，但仍需進一步證實。

2.AOPP與胃癌

現(xiàn)有研究已證實胃癌患者體內(nèi)存在氧化與抗氧化失衡，體內(nèi)ROS的增高在癌變過程中發(fā)揮著重要的作用，但其具體病理機制尚不明確[14]。2009年，Noyan等[17]首次闡述了OS的新型標志物AOPP與幽門螺桿菌（Helicobacter pylori,H. pylori）參與OS在胃癌中的作用。研究中納入了30例胃癌患者（抗-H.pylori IgG陽性、陰性各15例）和30例健康志愿者（抗-H.pylori IgG均陽性），比較和分析兩組患者血漿AOPP水平，發(fā)現(xiàn)胃癌患者血漿AOPP水平顯著增高，證實胃癌患者體內(nèi)存在OS。進一步對比胃癌組內(nèi)抗-H.pylori IgG陽性和陰性患者血漿中AOPP與MPO水平，雖均未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學差異，但抗-H.pylori IgG陽性患者血漿AOPP與MPO水平均高于抗-H.pylori IgG陰性者。早有文獻報道H.pylori能活化中性粒細胞，增加其釋放MPO[18]，而AOPP正是通過中性粒細胞MPO-H2O2-Cl-系統(tǒng)氧化修飾蛋白生成，可引起中性粒細胞及單核細胞呼吸爆發(fā)，產(chǎn)生超氧化物陰離子、過氧化氫離子、羰基基團等大量活性氧離子，誘導中性粒細胞MPO生成更多的HClO，產(chǎn)生更多的AOPP，形成惡性循環(huán)，炎癥反應(yīng)逐漸放大[8]。以上提示在胃癌患者體內(nèi)，H.pylori可能充當催化劑的作用，加劇AOPP參與的炎癥反應(yīng)；同時，AOPP也很有可能作為診斷胃癌患者是否合并H.pylori感染的生物學標志，但均仍需進一步研究證實。另外，Tu等[19]在2011年選取AOPP作為蛋白氧化損傷標志物，谷胱甘肽過氧化物酶（GPX）作為抗氧化指標，與健康對照組相比，胃癌患者血漿AOPP的表達水平明顯升高，GPX的表達水平明顯降低，提示胃癌患者持續(xù)高水平的OS狀態(tài)不僅會消耗體內(nèi)的抗氧化酶，而且進一步削弱機體的抗氧化能力，使機體的OS狀態(tài)處于一種惡性循環(huán)狀態(tài)，又一次提出OS的經(jīng)典指標AOPP可作為監(jiān)測胃癌患者OS水平的生物學標志的可能。

3.AOPP與結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌（colorectalcancer,CRC）是常見的惡性腫瘤，其死亡率相當高。現(xiàn)有研究結(jié)果顯示OS產(chǎn)生的ROS在CRC的發(fā)生、發(fā)展進程中扮演著重要的角色[14]。如前所述，AOPP是具有促炎作用的OS新型標志物，Regoly-M erei等在2007年首次證實了CRC患者血清比健康者血清存在較高的AOPP水平，揭示AOPP可增強CRC患者體內(nèi)的過氧化反應(yīng)誘發(fā)炎癥，推測AOPP可能參與了炎癥反應(yīng)誘導白細胞呼吸爆發(fā)，生成過多的氧自由基致突變（如抑癌基因p53）而促進癌變的病理過程[20]。隨后，Chang[21]等對36例CRC患者和40例正常人檢測氧化與抗氧化指標，發(fā)現(xiàn)CRC患者血清AOPP水平較正常者高出24%，標記抗氧化活性的物質(zhì)如SOD、GPX和CAT的血清水平低于正常者，維生素C及維生素E血清濃度則分別減少至82%和40%，揭示CRC與OS相關(guān)及抗氧化在CRC患者治療與預防中的重要性，推斷監(jiān)測血清AOPP能評估CRC患者OS水平和判斷預后。Avinash[12]等在又在2009年報道了45例結(jié)直腸腺癌患者，均存在高水平的OS，并伴有抗氧化能力的缺陷，從而亦驗證了CRC患者存在不平衡的氧化與抗氧化系統(tǒng)。此研究同時表明OS使CRC患者血漿AOPP水平增高，與血漿白蛋白水平呈負相關(guān)，即CRC患者血漿AOPP水平較正常對照的血漿AOPP水平顯著增加，而血漿白蛋白水平則較正常人明顯降低，這間接驗證了AOPP是在OS下白蛋白被氧化修飾后的蛋白凝聚產(chǎn)物。此研究還進一步提出CRC患者血漿AOPP與抗氧化劑硫基呈負性相關(guān)，表明AOPP水平可能作為監(jiān)測CRC患者抗氧化能力的指標。

綜上所述，以上資料均闡述了AOPP參與胃腸道癌患者體內(nèi)OS過程，可作為評估OS水平的一重要生物學標志，而尚未進一步直接探索AOPP發(fā)揮炎癥介質(zhì)等生物學作用的信號轉(zhuǎn)導通路。既往研究已證實AOPP是晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（receptor for AGEs,RAGE）的配體，可競爭性抑制AGEs與RAGE結(jié)合，有更強的促細胞炎癥活性[22]，生成ROS后激活ROS敏感的多條炎癥信號通路，從而介導疾病的病理生理過程?；仡櫦韧墨I報道[23-26]發(fā)現(xiàn)RAGE與其多種多樣的配體在腫瘤的發(fā)展與轉(zhuǎn)移過程中有著不可忽視的作用，它們在多種惡性腫瘤組織中的表達增加，并且RAGE的表達程度與結(jié)腸癌的異型性、腺癌大小有關(guān)，與其分期成正相關(guān)。因此，AOPP不僅是反應(yīng)OS敏感而精確的新型標志物，也是一種重要的促炎因子，可能與其受體RAGE結(jié)合，通過ROS的產(chǎn)生參與并加速了胃腸道癌的發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)移過程，還可能成為監(jiān)測疾病進展及評估預后的生物學指標。今后更透徹地研究AOPP與RAGE的相互作用對于進一步闡明胃腸道癌的發(fā)病機理及預后至關(guān)重要，也為臨床治療找到新的預測指標提供了方向，并有可能為今后針對胃腸道癌治療提供新的干預靶點。可見，廣泛深入探索AOPP與胃腸道癌的關(guān)系和其具體的作用機制是未來的重點。

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2014-10-14）

（本文編輯：肖冰）

10.3969/j.issn.1672-2159.2015.01.033

510515南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院（1消化內(nèi)科，廣東省胃腸疾病重點實驗室；2惠僑科）

白嵐，E-mail：bailan9@126.com

國家自然科學基金面上項目（81170354）廣東省自然科學基金（S2012010009343）